全身性黴菌病 (Systemic Mycoses)
- 本節涵蓋由機會性 (opportunistic) 與真正病原 (true pathogens) 造成的全身性感染。
- 真正病原一般為雙型性 (dimorphic)，可在免疫正常宿主造成感染；機會性病原毒力一般較低，趁免疫低下狀態致病。
一、真正病原 (True Pathogens)
總論
- 包含 histoplasmosis、blastomycosis、coccidioidomycosis、paracoccidioidomycosis。
- 病原為雙型性真菌：在自然界為黴菌（有隔菌絲與孢子），在活體組織中（且除 Coccidioides spp. 外於 37°C）為其他型態（通常為酵母）。
- 各病原有特定地理偏好。
- 取得疾病典型經吸入病原真菌，造成肺部症狀與肺炎；絕大多數感染自發痊癒，病人留下強而專一的免疫力。
- HIV 感染者可發生散播性 histoplasmosis 與 coccidioidomycosis，亦可發生 S. schenckii（雙型性）與 Talaromyces (Penicillium) marneffei（talaromycosis；雙型性且機會性）的散播性感染。
- Emergomyces spp. 為雙型性真菌病原，最初描述於南非（E. africanus，舊稱 Emmonsia pasteuriana），隨後於歐洲、亞洲、美洲報告（E. canadensis、E. europaeus、R. orientalis、E. pasteurianus）。免疫低下病人（如 HIV 感染者）的散播性感染可表現為多個結痂丘疹／結節或潰瘍，組織學可見類似 histoplasmosis 與 penicilliosis 的寄生性巨噬細胞 (parasitized macrophages)。
圖 77-28：雙型性真菌的主要地理分布。Histoplasmosis 為全球分布，這些區域之外亦有病例報告；blastomycosis 在印度與中東也有報告。此外由多種雙型性真菌（Emergomyces africanus、E. canadensis、E. europaeus、R. orientalis、E. pasteurianus）造成的 emergomycosis 已在非洲、歐洲、亞洲與美洲報告。
組織漿菌病 (Histoplasmosis)
- 同義詞：Darling’s disease、cave disease、Ohio valley disease、reticuloendotheliosis。
病原與流行病學
- 病原：雙型性真菌 Histoplasma capsulatum var. capsulatum。
- 存在於溫暖潮濕氣候的土壤中，特別是美國與加拿大的 Mississippi、Ohio、St Lawrence 河谷。
- 流行區居民 80%–90% 可能 histoplasmin 皮膚試驗陽性。
- 鳥類、家禽與蝙蝠是重要儲存宿主，因其糞便含病原；洞穴、學校運動場、建築工地、無人建築、雞舍屬高風險區域。
- 亦在非洲、印度、東南亞、澳洲部分地區的河流盆地地方性流行。
致病機轉
- 經吸入 H. capsulatum 造成，罕見經皮膚直接接種。
- 免疫正常者可得病，但免疫低下者散播風險較高。
- 臨床型：急性與慢性肺部 histoplasmosis、散播性 histoplasmosis、原發性皮膚 histoplasmosis。
- 散播性 histoplasmosis 中（肺之後）最常受累部位為脾、淋巴結、骨髓、肝；淋巴結、肺、脾內鈣化可作為過去感染的證據。
- 皮膚表現最常源自散播性疾病。
- 嚴重散播性 histoplasmosis 已在因 IFNGR1 或 STAT1 突變導致 interferon-γ 反應受損的個體中報告。
臨床特徵
- 皮膚病灶非特異性，光靠理學檢查幾乎不可能診斷。
- 免疫正常者發生慢性散播性 histoplasmosis 時，最常見的黏膜皮膚表現為口腔潰瘍，偶亦見結節與植物狀斑塊。
- 免疫低下者（含 HIV 感染者）的散播性疾病可表現為黏膜皮膚糜爛或潰瘍，以及多個帶鱗屑或結痂的紅色丘疹或結節。
- 非洲型 histoplasmosis（由 H. capsulatum var. duboisii 造成）：多數病人表現黏膜皮膚、皮下與骨骼病灶。
病理
- 顯微下可見特徵性細胞內酵母型，周圍有一圈清晰帶 (rim of clearing)。
- 宿主細胞為組織細胞 (histiocytes) 與巨細胞；屬「寄生性巨噬細胞」的鑑別診斷之一。
- 為易辨識真菌，組織可用 PAS 或 methenamine silver 染色。
診斷與鑑別診斷
- 因臨床表現譜廣，診斷通常靠受累皮膚組織的組織學檢查與培養。
- 評估散播性疾病：骨髓（敏感度 70%–90%）與血液應於 25°C 與 37°C 培養，培養盤保留達一個月；25°C 時可長出特徵性的結節狀大孢子 (tuberculate macroconidia)。
- 其他檢查：痰液與體液培養、血液與尿液的多醣抗原檢測（對偵測散播性疾病有用）、histoplasmin 皮膚試驗（僅適用於非流行區）、血清學抗體檢測（complement fixation、immunodiffusion）。
- 高敏感度與專一性的 PCR 檢測可用於血液與組織中鑑定。
- 鑑別診斷：其他雙型性真菌感染（如 paracoccidioidomycosis）、黏膜皮膚結核、大型阿弗他潰瘍 (major aphthae)、口腔鱗狀細胞癌。
治療
- 原發、自限、無症狀的 histoplasmosis 可能不需治療。
- 有症狀或散播性疾病需全身抗黴菌治療。
- Amphotericin B 靜脈給予、逐步調升至
1 mg/kg/day，是目前最有效的治療，嚴重疾病應先使用，隨後接 itraconazole。 - 免疫正常、輕至中度穩定疾病：itraconazole
200–400 mg/day為首選。 - HIV 感染併散播性 histoplasmosis 者，在初始 amphotericin B 治療（若嚴重疾病需要）後，需以 itraconazole 終生維持治療。
- Voriconazole、posaconazole、isavuconazole 亦有成功治療報告；ketoconazole 已不再常規使用。
芽生菌病 (Blastomycosis)
- 同義詞：North American blastomycosis、Gilchrist’s disease。
病原與流行病學
- Blastomyces dermatitidis 為雙型性真菌，是最常見病原；近期亦與 blastomycosis 相關的菌種：B. gilchristii、B. helicus（舊稱 Emmonsia helica）、B. emzantsi、B. percursus。
- B. dermatitidis 所致者地方性流行於北美，特別是 Mississippi 與 Ohio 河谷、五大湖區、東南各州；此區域內（尤其美國北部與加拿大）偶由 B. gilchristii 造成。
- 各年齡與性別皆可，但成年男性最可能發生全身性感染；兒童較可能發生急性肺部 blastomycosis 而非慢性或皮膚疾病。
- 土壤為重要感染來源，故經常戶外暴露的職業風險較高。
- 免疫低下宿主由 B. helicus 造成的散播性疾病已在美國西部與加拿大報告。
- 世界其他地區（非洲、印度、中東）罕見發生；近期研究顯示這些地區多數疾病由 B. emzantsi 與 B. percusus 造成。
致病機轉
- 肺部典型為第一個感染部位，經吸入病原。
- 與其他雙型性真菌感染不同，次發性皮膚散播很常見，甚可為疾病的第一個徵象；皮膚表現有時在無明顯肺部疾病時出現。
- 原發性皮膚 blastomycosis 不常見，源自創傷造成的皮膚直接接種（如實驗室內）。
臨床特徵
- 最常見皮膚表現：丘疹膿疱與邊界清楚的疣狀斑塊，邊緣內有鱗屑結痂與膿疱。
- 可發生中央潰瘍；更進展的疾病外觀可類似壞疽性膿皮症 (pyoderma gangrenosum)。
- 病灶數目由一到數個，傾向發生於暴露皮膚。
- 癒合從中央開始，隨後留下篩狀 (cribriform) 疤痕；偶見黏膜受累。
- 吸入型 blastomycosis 病人中，肺部感染在達 50% 為亞臨床。
- 可發生骨骼受累，表現為骨髓炎，罕見延伸至肌肉；泌尿生殖道疾病不常見。
病理
- 假上皮瘤樣增生、化膿性與肉芽腫性發炎，以及具特徵性寬基底出芽 (broad-based budding) 與厚的雙輪廓細胞壁的圓形酵母型。
- 此出芽型態有助與其他真菌感染區分。
- Methenamine silver 與 PAS 染色可更清楚看到巨細胞與中性球膿瘍內的真菌；痰液樣本亦可見類似出芽酵母型。
診斷與鑑別診斷
- 須與其他皮膚感染（病毒疣、毛囊炎、nocardiosis、結核、chromoblastomycosis、其他雙型性真菌）、發炎性皮膚病（壞疽性膿皮症、halogenoderma、sarcoidosis）與腫瘤（鱗狀細胞癌）區分。
- Blastomycosis 樣膿皮症 (blastomycosis-like pyoderma)——對長期原發或次發細菌感染的過度植物狀反應——亦可類似皮膚 blastomycosis。
- 目前或過去居住於流行區為有用線索。
- 以 KOH 或 calcofluor 在膿液中辨識特徵性寬基底出芽酵母型即可診斷。
- 皮膚組織或膿液應同時於 37°C 與 25°C 培養：前者可辨識出芽酵母型；後者可見特徵性帶白色尖刺 (coremia) 的菌落型態。
- Blastomycin 皮膚試驗與 complement fixation 檢測通常無幫助；PCR 檢測可用。
治療
- 嚴重或進展性疾病需 amphotericin B 全身治療（劑量同 histoplasmosis）。
- 輕至中度非中樞神經系統疾病：itraconazole
200–400 mg/day為首選。 - 替代藥物：fluconazole
400–800 mg/day、voriconazole（尤其中樞神經疾病在 amphotericin B 之後）、posaconazole、isavuconazole；ketoconazole 已不再常規使用。 - 偶需手術治療。
球黴菌病 (Coccidioidomycosis)
- 同義詞：valley fever、desert rheumatism、San Joaquin valley fever、California disease。
病原與流行病學
- 由兩種親緣接近、雙型性且高毒力的病原造成：Coccidioides immitis 與 C. posadasii。
- 主要發生於美國西南部、墨西哥北部、中南美洲的夏秋季；C. immitis 主要見於加州，C. posadasii 見於這些地區的其他部分。
- Coccidioides spp. 的節孢子經塵粒被吸入。
- 呼吸道原發感染無性別或年齡偏好，但散播性疾病在墨西哥人（5 倍）、非裔美國人（25 倍）、菲律賓人（175 倍）較常見。
- 免疫抑制狀態（如 HIV 感染）與懷孕亦易致散播；白人女性最可能為較侷限的疾病。
致病機轉
- C. immitis 與 C. posadasii 被認為是所有真菌中毒力最強者。
- 吸入感染性節孢子後，在流行區絕大多數居民造成肺部感染。
- 約 60% 感染者無症狀，其餘在暴露後數週出現類流感症狀。
- 散播至皮膚與其他器官可發生，取決於宿主因子。
- 與 histoplasmosis 類似，嚴重散播性疾病與 IFNGR1 或 STAT1 突變造成的 interferon-γ 反應受損有關。
- 罕見情況下，原發性皮膚 coccidioidomycosis 源自病原直接接種入皮膚。
臨床特徵
- 有症狀的原發吸入型典型表現為類流感症候群：疲倦、食慾不振、發燒、咳嗽、胸膜性胸痛。
- 皮膚表現可單獨或與上述症狀併存，分為四型：
- 丘疹、膿疱、斑塊、膿瘍與竇道，偏好顏面；
- 潰瘍；
- 毒性紅斑 (toxic erythema)：病程早期的瀰漫斑狀疹，有時類似接觸性皮膚炎；
- 過敏反應如多形性紅斑與結節性紅斑。
- HIV 感染者的丘疹可類似傳染性軟疣 (molluscum contagiosum)。
- 亦可發生骨骼與腦膜受累，分別表現為骨髓炎與腦膜炎。
病理
- 特異性病灶（上述第 1、2 型）切片可見特徵性含內孢子的球體 (endospore-containing spherules)，成熟時直徑 30–60 微米。
- PAS 與 methenamine silver 染色有助辨識未成熟球體。
- 球體與釋出的內孢子周圍典型有含組織細胞、淋巴球、巨細胞的化膿性肉芽腫反應。
診斷
- 可經直接檢查（KOH 或 calcofluor）與感染組織、膿液或體液的培養診斷。
- 組織學上，Rhinosporidium seeberi 造成的黏膜息肉中亦可見較大的孢子囊（直徑達 300 微米）含眾多內孢子。
- 25°C 或 37°C 培養時，Coccidioides spp. 快速（數天內）增生，形成白至棕褐色、型態不一的菌落；顯微下兩溫度均見有隔菌絲形成厚壁、桶狀節孢子，這些節孢子與薄壁空細胞交替排列，成熟時破裂釋出感染性節孢子。
- 培養中產生的感染性菌絲型須極度小心檢查，檢查者有感染風險。
- 血清學檢測與外抗原 (exoantigen) 檢測有助診斷；PCR 檢測亦可用，原位雜交 (in situ hybridization) 亦有描述。
治療
- 嚴重或散播性疾病需全身抗黴菌治療。
- Amphotericin B 為最有效藥物，嚴重疾病靜脈劑量為
1.0–1.5 mg/kg per day（AIDS 病人用較高劑量）。 - 散播性疾病的慢性本質需長期治療：itraconazole
400 mg/day；若為腦膜炎則用 fluconazole。 - Voriconazole、posaconazole、isavuconazole 對 coccidioidomycosis 的體外活性等於或優於 itraconazole，已成功用於治療散播性疾病（單用或與脂質體 amphotericin B 併用）。
- Ketoconazole 已不再常規使用。
- 已有報告：一名難治性散播性 coccidioidomycosis 併 interleukin-4 升高與 interferon-γ 降低的兒童，在抗黴菌治療外加用 dupilumab 與 interferon-γ 的標的性免疫調節而成功治療。
副球黴菌病 (Paracoccidioidomycosis)
- 同義詞：South American blastomycosis、Brazilian blastomycosis。
病原與流行病學
- 由雙型性真菌 Paracoccidioides brasiliensis 造成。
- 地方性流行於中南美洲：巴西、阿根廷、委內瑞拉、厄瓜多、哥倫比亞。
- 為土壤中的雙型性腐生菌；多數病例經吸入環境中的孢子感染。
- 發生肺部疾病，隨後可散播至皮膚、黏膜、腸胃道、脾、腎上腺、淋巴結。
臨床特徵
- 有數種不同臨床表現，預後各異。
- 許多病人原發肺部疾病為亞臨床至輕微。
- 進展性散播疾病時常見黏膜皮膚受累：病灶常疼痛，呈潰瘍性或疣狀，典型見於顏面與鼻、口黏膜。
- 潰瘍被稱為「桑葚狀口腔炎 (moriform stomatitis)」。
- 可發生淋巴擴散，導致頸部淋巴結腫大。
- 原發黏膜皮膚型：常呈口內與口周分布，因咀嚼污染的樹枝與葉子造成的創傷；典型見肉芽腫性病灶。
- 原發皮膚型亦可經皮膚直接接種發生，形成疣狀丘疹或斑塊或皮膚潰瘍。
病理
- 組織學類似 blastomycosis：假上皮瘤樣增生伴化膿性與肉芽腫性發炎。
- 酵母型見於巨細胞內外。
- 可見大型厚壁病原帶多個窄基底出芽 (multiple narrow-based buds)，輪廓形似「水手之輪 (mariner’s wheel)」。
診斷與鑑別診斷
- 鑑別診斷：黏膜皮膚利什曼病、肉芽腫性多血管炎 (granulomatosis with polyangiitis)、NK 細胞淋巴瘤、梅毒（地方性與流行性）。
- 顯微檢查與病原培養為診斷必需。
- 適當檢體（痰、真皮刮取物、膿液）的 KOH 或 calcofluor 檢查可見圓至卵形細胞帶窄基底出芽，37°C 培養時亦見此型態。
治療
- 有數種有效選項：amphotericin B、全身性 azoles、sulfonamides；一般需長期治療。
- 散播性疾病需 amphotericin B 或 azole 抗黴菌藥全身治療。
- Itraconazole 為偏好治療，因療效與副作用型態合理，且復發疾病的可能性低。
- Voriconazole 或 isavuconazole 治療亦可有效。
- 已有以 P. brasiliensis 43 kDa 醣蛋白衍生肽調節免疫系統的嘗試報告。
二、機會性病原 (Opportunistic Pathogens)
總論
- 機會性真菌感染可發生於原發或次發性免疫缺乏者。
- 全球而言，散播性念珠菌病與 aspergillosis 是嗜中性球低下病人最常見的兩種全身性黴菌病。
- 較少見者：mucormycosis、phaeohyphomycosis（由帶色素真菌造成）、hyalohyphomycosis（由非色素[透明]真菌造成，最常為 fusariosis）。
- HIV 感染情境下最常見的全身性黴菌病：散播性 histoplasmosis、coccidioidomycosis、cryptococcosis、talaromycosis。
- 機會性病原毒力低於真正病原，且不賦予感染者專一的保護性免疫。
歷史
- Aspergillosis 是最早被認識的黴菌病之一，1847 年 Sluyter 首次報告人類病例。
- 1855 年 Kurchenmeister 自肺分離出 Mucor 並描述 zygomycosis。
- 1930 年代 Benham 將 cryptococcosis 與 blastomycosis 區分開。
- 1990 年代 Fusarium 在嗜中性球低下的腫瘤病人中崛起為機會性病原。
流行病學
- 除數種雙型性真菌外，機會性真菌感染全球發生，無地理偏好；病原常見於環境中。
- Aspergillus spp.、Fusarium spp.、Mucormycetes 為土壤腐生菌，見於腐敗植物。
- Cryptococcus neoformans 可自鳥類（尤其鴿子）糞便分離。
- T. marneffei 地方性流行於東南亞與中國，儲存宿主推測為竹鼠 (bamboo rats)，但美國已有境外移入感染報告。
- Candida spp. 常定殖於皮膚與腸胃道。
- 機會性黴菌病的發生率隨免疫抑制治療使用增加與 HIV 大流行而上升；部分機會性黴菌病被視為 AIDS 定義性疾病。
- 高風險腫瘤病人（如血液惡性腫瘤併嗜中性球低下、造血幹細胞移植受贈者）使用預防性 voriconazole 後，散播性念珠菌病與 aspergillosis 的發生率已下降。
- 然而 voriconazole 對 Mucormycetes 無活性，須由較新的抗黴菌藥（posaconazole、isavuconazole）涵蓋。
致病機轉
Aspergillosis
- 由 Aspergillus 屬真菌造成，最常為 A. fumigatus 與 A. flavus。
- 原發性皮膚 aspergillosis 的入口典型為：燒傷、創傷處、手術傷口、靜脈導管、密封敷料下的潮爛皮膚；免疫低下者散播風險顯著。
- 次發性皮膚 aspergillosis（較常見型）：吸入孢子造成原發肺部感染，隨後散播至皮膚。
- 主要風險因子：免疫抑制——特別是嗜中性球低下加上長期使用類固醇，有時為晚期 AIDS。
Mucormycosis
- 由 Mucoromycotina 亞門、Mucormycetes 綱（舊稱 Zygomycetes）、Mucorales 目的真菌造成，舊稱 zygomycosis。
- 最常見屬：Rhizopus、Mucor、Rhizomucor、Lichtheimia（舊稱 Absidia）。
- 風險因子：控制不良的糖尿病，以及其他形式的免疫抑制，尤其伴嗜中性球低下時。
- 原發感染可為鼻—眼窩—腦 (rhino-orbitocerebral)、肺、腸胃道，或經皮膚直接接種（情境類似原發性皮膚 aspergillosis）；免疫低下宿主可血行散播。
- 由鄰近擴散（如自鼻竇）或血行散播而生的皮膚病灶稱次發性皮膚 mucormycosis。
- Aspergillosis 與 mucormycosis 皆以壞死性皮膚病灶為特徵，因這些病原具血管侵襲性 (angioinvasive)。
- 已描述與 SARS-CoV-2 感染相關的快速進展性 mucormycosis，死亡率達約 30%，最常為近期接受全身性類固醇的糖尿病病人之鼻—眼窩(—腦)疾病。
Cryptococcosis
- Cryptococcus neoformans 為主要病原，以在免疫低下病人造成腦膜炎聞名。
- 相對地，C. gattii complex 的有症狀感染較常發生於原本健康者，並在美國太平洋西北部造成致命肺炎的群聚。
- 兩者均存在於土壤與鳥糞（C. neoformans 為鴿糞），經吸入造成原發肺部感染。
- 隨後可散播至中樞神經系統、骨骼、皮膚，尤其 HIV 感染者與其他免疫低下宿主的 C. neoformans 感染。所致皮膚疾病稱次發性皮膚 cryptococcosis。
- 原發性皮膚 cryptococcosis 亦可發生，但診斷須在完成全身評估後才成立。
- HIV 感染者使用抗病毒治療 (ART) 後，cryptococcosis 發生率大幅下降。
Candidiasis（散播性）
- Candida 屬酵母可表現為黏膜皮膚疾病，或在免疫低下宿主造成常源自腸胃道的散播性感染。
- Candida 能在組織中以假菌絲、在血流中以芽生孢子存在，使其適應並逃避宿主防禦。
- 嗜中性球低下（尤其長期使用類固醇者）為散播性念珠菌病鋪路；病人通常同時接受廣效抗生素。
- C. albicans 為最常見菌種，但白血病病人真菌血症常牽涉 C. tropicalis。
- C. auris 已在約 50 國偵測到，自 SARS-CoV-2 大流行後頻率增加，傾向定殖於皮膚、醫療設備與其他表面；因多重抗藥性、高傳播性與實驗室鑑定困難而構成全球健康威脅，侵襲性感染死亡率約 20%–60%。
Hyalohyphomycosis
- 包含 Fusarium、Talaromyces、Paecilomyces spp. 的感染。
- 這些黴菌見於土壤與環境各處，可在免疫低下宿主造成散播性感染。
- Fusarium（血管侵襲性）的散播性感染最常影響嗜中性球低下的腫瘤病人，可能源自甲周病灶（如甲床旁炎、甲真菌病）。
- Talaromyces marneffei 為雙型性真菌，HIV 感染者風險特別高。
臨床特徵
- 所有機會性黴菌病都可以數種不同皮膚病灶表現。
- 皮膚表現範圍：堅硬丘疹、紫斑性或壞死性丘疹結節、出血性大水泡、潰瘍；亦可見皮下結節與蜂窩性組織炎，常有壞死區。
- 散播性 aspergillosis：嚴重廣泛疾病常涉及中樞神經系統、腎、心（除肺外）；預後不佳，但當病人不再嗜中性球低下或停用類固醇時改善。
- 次發性皮膚 mucormycosis（源自鼻竇感染）：初期可為細微的單側顏面腫脹與輕微紅斑；進展期特徵為大範圍壞死覆蓋厚出血性結痂。
- 次發性皮膚 cryptococcosis：整體預後差，未治療死亡率可達 80%。表現從丘疹結節到蜂窩性組織炎與脂肪炎，到壞死性潰瘍與膿瘍；亦可類似傳染性軟疣、herpes 病毒感染或基底細胞癌的病灶。約 15% 全身性 cryptococcosis 病人有皮膚病灶，未發現可預測的身體分布。
- 散播性念珠菌病：常表現為軀幹與四肢的堅硬粉紅丘疹或結節，病灶常有蒼白中心，血小板低下者可為紫斑性。其他表現：ecthyma gangrenosum 樣病灶（出血性水泡後接壞死性焦痂）、膿疱、膿瘍、紫斑（血小板低下者）。C. albicans 為最常相關菌種，但 C. tropicalis 更可能產生皮膚病灶。全身受累部位：肝、脾、肌肉、腎、視網膜、心臟瓣膜。可發生類敗血症症候群：心搏過速、低血壓、呼吸困難、高燒。
- T. marneffei：如 histoplasmosis，典型感染肝、脾、淋巴結。皮膚可有類似傳染性軟疣的中央凹陷丘疹、壞死性結節、痤瘡樣病灶；最常見部位為顏面（特別是前額）、手臂、軀幹。黏膜受累時見潰瘍與丘疹；常有明顯淋巴結腫大。
- 散播性 fusariosis：約 75% 病人出現皮膚病灶，典型為標的樣紅色、ecthyma gangrenosum 樣或紫斑性結節病灶，廣泛散布分布；病人常有高燒與嚴重肌痛。
圖 77-34：常見機會性黴菌病的皮膚特徵。雖然機會性真菌感染的病灶看似非特異，某些表現可能與特定菌種較相關。
病理
- Aspergillosis：透明有隔菌絲呈 45° 二分叉分枝，以 methenamine silver 或 PAS 染色最清楚；可見化膿性與肉芽腫性發炎與／或壞死。
- Mucormycosis：高度特徵性的寬、無隔菌絲呈 90° 分枝，形似絲帶 (ribbons)；PAS 染色可能有幫助；常見化膿與壞死，以及真菌侵犯血管。
- Cryptococcosis：組織學可為膠質狀（大量病原、少發炎）或肉芽腫性（病原較少、發炎較多、壞死少）。PAS 染色凸顯中央酵母型，而 mucicarmine 或 Alcian blue 用於顯示特徵性囊膜 (capsule)；India ink 製片（如 CSF 或真皮刮取物）亦可顯示囊膜。囊膜越寬、免疫低下狀態越嚴重，發炎越少。
- 註：cryptococcoid Sweet syndrome 在臨床與組織學上均可模擬 cryptococcosis——發炎細胞的細胞質空泡化類似 Cryptococcus 的囊膜，無細胞的嗜鹼性體則模擬酵母本身。
- 散播性念珠菌病：出芽酵母與假菌絲見於真皮，而非黏膜皮膚念珠菌病中的角質層。
- T. marneffei：顯微特徵類似 histoplasmosis，小型病原數量眾多且位於巨噬細胞與巨細胞內。
- Fusariosis：組織學類似 aspergillosis，有銳角分枝的有隔菌絲、血管侵襲、壞死與程度不一的肉芽腫浸潤。
診斷與鑑別診斷
- 診斷靠真皮刮取物顯微檢查（KOH 或 calcofluor）、組織學分析、皮膚組織培養；前述檢查很重要，因許多此類病原也可能只是培養污染菌。
- 臨床鑑別診斷範圍從毛囊炎與傳染性軟疣，到散播性細菌感染造成的蜂窩性組織炎與 ecthyma gangrenosum；有壞死性焦痂時須考慮帶狀疹 (herpes zoster) 或血管炎。
- 培養型態：
- Aspergillus flavus 與 A. fumigatus 菌落被形容為「南海島嶼 (south sea islands)」，因中央為卡其綠 (flavus) 或藍綠 (fumigatus)，外圍一圈白至黃色；顯微下見球形「頭」，孢子在外側形成。
- Zygomycoses：培養多呈快速生長的「羊毛狀 (woolly)」菌落；顯微下見假根 (rhizoids)、圓形孢子囊 (sporangia) 與孢子囊孢子 (sporangiospores)。
- Cryptococcus neoformans：培養呈乳白色菌落，外觀類似 Candida 菌落；在 birdseed agar 上菌落轉為棕色。
- T. marneffei 為雙型性真菌：25°C 見黴菌型並有可擴散的紅色色素，37°C 菌落呈酵母樣。
- Cryptococcosis 可偵測抗囊膜抗體，高效價預示預後不佳。
- 真菌細胞壁成分的血清檢測用於篩檢高風險病人的侵襲性真菌感染早期證據：
- 1,3 β-D-glucan：偵測多種真菌，含 Aspergillus 與 Fusarium。
- galactomannan：對 Aspergillus 相對專一但敏感度略低。
- 許多機會性真菌（尤其 Aspergillus）已有 PCR 檢測可用。
治療
- 預防：減少暴露於建築工地等環境、使用通風系統。
- 接受骨髓抑制性化療的病人與造血幹細胞移植受贈者，在嗜中性球低下期前與期間常給予全身抗黴菌藥預防（如 fluconazole、posaconazole、voriconazole、isavuconazole）。
- 即使無嗜中性球低下，長期使用高劑量全身性類固醇者（如慢性 GVHD）機會性真菌感染風險顯著，也是現在接受預防的族群。
- 過去對廣效抗生素無反應的發燒嗜中性球低下病人會經驗性開始 amphotericin B；現在則可能給 voriconazole、posaconazole、isavuconazole 或 echinocandin 類之一（如 caspofungin）。
- Voriconazole：triazole，對 Aspergillus、Fusarium 與 Candida 有活性（但不含 Mucormycetes）；會造成光敏感並增加鱗狀細胞癌與黑色素瘤風險，且如 itraconazole 因抑制 cytochrome P450 而有藥物交互作用。
- Posaconazole 與 isavuconazole：活性範圍類似（isavuconazole 對 Fusarium 涵蓋較差），且涵蓋 Mucormycetes，用於機會性真菌感染的治療與預防。
- 一旦診斷機會性黴菌病，立即治療至關重要。
- 機會性黴菌的原發皮膚感染若侷限，可手術切除後給口服抗黴菌藥。
- 散播性感染預後差且常致命，尤其治療延誤或無效時。
- Amphotericin B（含脂質配方）數十年來為標準治療；但 voriconazole 對 Aspergillus 造成的侵襲性真菌感染已證實更優；散播性念珠菌病亦可給 caspofungin。
- 其他機會性真菌的全身感染有時仍用 amphotericin B，但 voriconazole 對 Fusarium 有活性，posaconazole 對 Fusarium 與 Mucormycetes 均有活性，而 isavuconazole 已核准用於治療侵襲性 mucormycosis。
- 除 amphotericin B 與數種 triazoles 外，terbinafine 可能對 T. marneffei 有活性；該菌治療不足時死亡率高，且除非無限期持續治療否則很可能復發。
表 77-19：機會性黴菌病的治療。鑑於快速廣泛散播的可能性與高死亡率，適當選擇治療至關重要。iv，靜脈；po，口服。
三、暗色絲狀菌病 (Phaeohyphomycosis)
定義
- 指一群暗色真菌 (dematiaceous fungi，因細胞壁含黑色素而帶色素) 的感染，在組織中產生明顯的棕至黑色菌絲，而非 Medlar bodies 或顆粒（後兩者分別見於 chromoblastomycosis 與真菌性足菌腫）。
- 雖可發生全身性疾病（特別是自肺部原發灶擴散至中樞神經系統），本節聚焦於另三型：淺層、皮膚、皮下。
- Ajello 等人於 1974 年創「phaeohyphomycosis」一詞；病原名單起初有限，現已龐大且持續增加。
流行病學
- 因涵蓋許多真菌造成的感染，流行病學複雜。
- 所有年齡與兩性皆可受影響；男性發生率可能略高，因環境與職業暴露較多。
- 病原見於植物與土壤，故某些職業、活動與文化習慣（如不穿保護性鞋履）者感染風險較高。
分型與臨床特徵
- 淺層 phaeohyphomycosis：包含 tinea nigra 與 black piedra。
- 皮膚 phaeohyphomycosis：手、足、指甲的感染，模擬同部位的 tinea 感染（如 N. hyalinum、N. dimidiatum）；臨床表現類似手、足、甲的皮癬菌感染。
- 皮下 phaeohyphomycosis：典型由創傷造成；免疫正常與免疫低下宿主皆可得。最常表現為易受創傷部位的結節或斑塊；病程通常慢性、緩慢進展。
- 病人免疫狀態顯著影響嚴重度與散播可能性；Cladophialophora bantiana 最常與中樞神經系統疾病相關。
- 次發性皮膚 phaeohyphomycosis：暗色真菌自其他部位擴散至皮膚。
- 散播性疾病的臨床表現：非特異性皮膚病灶（丘疹、斑塊、結節）與腦部受累徵象。
病理
- 皮膚型於角質層、皮下型於真皮／皮下見帶色素菌絲。
- 皮下型有囊狀膿瘍，可有纖維性囊壁，故稱「暗色真菌囊 (phaeomycotic cysts)」；偶可見植入物（如木刺）。
診斷與鑑別診斷
- 皮下與全身型的鑑別診斷可含異物肉芽腫、皮膚利什曼病、chromoblastomycosis、雙型性真菌感染。
- 診斷方式：KOH 檢查（淺層與皮膚型）、培養（所有型）、組織病理（通常只用於皮下與全身型）。
- 屬與種的鑑定需真菌培養，但組織病理有助判定侵入範圍並區分致病病原與培養檢體的污染菌。
- Exophiala jeanselmei 與 E. dermatitidis 是皮下 phaeohyphomycosis 最常分離出的病原。
治療
- 皮下疾病若可行則手術切除；完整手術切除通常可治癒。
- 暗色真菌造成的全身性疾病仍是治療困境，單靠口服抗黴菌藥難以清除。
- 儘管如此，itraconazole
200 mg twice daily長期給予（>12 個月） 對 phaeohyphomycosis 的非手術治療有一定療效。 - 需密切追蹤，包含重複培養與受累部位的組織學分析。
- 全身性疾病的其他治療：voriconazole、posaconazole、amphotericin B、flucytosine。
四、肺囊蟲病 (Pneumocystosis)
- Pneumocystis jirovecii（舊稱 Pneumocystis carinii）過去被歸為原生動物；依基因與生化分析，目前視為真菌。
- 此機會性感染發生於免疫低下者，含 AIDS 病人。
- 肺為最常見感染部位（肺炎），偶爾（<3% 病人）散播至其他部位如肝、脾、淋巴結。
- 皮膚受累罕見，特徵為紅色或膚色、無壓痛的丘疹或結節，可伴潰瘍；外耳（含外耳道）為最常報告的部位。
- 組織學：真皮內瀰漫的泡沫細胞 (foamy cells) 浸潤。特殊染色（methenamine silver、Giemsa、Steiner）與單株抗體可凸顯病原；亦可經 PCR 偵測。
- 治療：最常用 trimethoprim–sulfamethoxazole (TMP-SMX)；其他療法含注射型 pentamidine 與口服 atovaquone。
- 預防：免疫抑制情境下通常用口服 TMP-SMX，較少用吸入型 pentamidine、口服 dapsone 或口服 atovaquone。
- 對於接受全身性類固醇併用 azathioprine、cyclophosphamide 等免疫抑制劑的皮膚科病人，預防很重要。