臨床特徵（CLINICAL FEATURES）
皮膚型與黏膜型 HPV 型別形成兩個不同的群組，分別感染皮膚或黏膜。然而，病毒的組織趨性（tropism）並非絕對，因為皮膚型的 DNA 可在生殖器或口腔疣中被發現，而在少數情況下，黏膜型可能與皮膚病灶相關。臨床表現取決於所涉及的 HPV 型別、解剖部位，以及宿主的免疫狀態（表 79.1）。
皮膚感染（Cutaneous Infections）
皮膚型 HPV 型別包含一小群感染皮膚的病毒，可誘發尋常疣（拉丁文 verrucae vulgares；單數 verruca vulgaris）、掌蹠疣（verrucae palmares et plantares）、鑲嵌疣（mosaic warts）、扁平疣（verrucae planae）以及屠夫疣（butcher’s warts）（見表 79.1）。一般而言，疣的分類是根據形態、組織學與解剖部位。
尋常疣是過度角化、外生性、圓頂狀的丘疹或斑塊，典型與 HPV-1、-2、-4、-27 或 -57 相關。這些疣最常位於手指與手背（圖 79.4 與 79.5），或其他易受外傷的部位如膝部或肘部，但也可能發生於皮膚表面的任何位置。侵犯近端甲褶及／或在該處施行破壞性治療，可能破壞甲母質，導致甲失養（onychodystrophy）（見圖 79.5）。尋常疣的特徵性表現為點狀黑點，代表出血進入角質層（圖 79.6）。搔抓造成的自體接種可能使疣呈線狀排列。也可能發展出細長、外生性的絲狀疣（filiform warts），尤其在臉部的孔口周圍部位（圖 79.7）。在免疫功能低下的病人中可觀察到大量疣，而當免疫抑制為藥物所誘發時，少見地可呈爆發性（eruptive）出現。
掌蹠疣（palmar and plantar warts）在手掌、足底與手足外側面呈現為厚實、內生性（endophytic）的丘疹，側邊緩緩傾斜且中央凹陷，類似蟻丘（因此有 myrmecia 一詞，意為蟻丘）。在足底，由於其向內深入生長，走路時常因壓迫而疼痛（圖 79.8）。融合成大斑塊的蹠疣稱為鑲嵌疣（見圖 79.8）。廣泛的慢性疣病（verrucosis）對治療出了名地頑固，曾見於免疫功能低下的個體，有時也見於無明顯免疫功能異常的病人（圖 79.9）。足底的包涵性疣（inclusion warts）是足底囊腫，曾自其中分離出 HPV 型別 4、60、63 與 65。在來自歐洲的研究中，HPV-1 與關係密切的 HPV-2、-27 與 -57 型造成多數的掌蹠疣，且最常發生於 6–10 歲的病人。雖然曾有報告指出異位性體質兒童中 HPV-2 相關疣的發生率較高，其他研究者則未能發現此種關聯。
扁平疣是膚色或粉紅至棕色、表面相對平滑、略為隆起的平頂丘疹，最常位於手背、手臂或臉部，常呈線狀排列（圖 79.10）。它們通常由 HPV-3 或 -10 引起，較少由 HPV-28 與 -29 引起。
屠夫疣（butcher’s warts）因其發生於肉品（或魚類）加工從業人員而得名，表現為手與手指背側、掌側或甲周廣泛的疣狀丘疹或花椰菜樣病灶。這些疣與 HPV-7 相關，而非與動物乳突病毒相關。
疣狀表皮發育不良（epidermodysplasia verruciformis, EV）於 1922 年由 Lewandowski 與 Lutz 首次描述，是一種罕見的遺傳性疾病。其特徵為對 β 屬 HPV 型別的皮膚感染具有特殊的易感性（見上文），而這些型別在免疫功能正常的個體中並不產生臨床病灶。此病通常在兒童期以高度多形性、廣泛分布的病灶表現。已在 EV 病人中描述約二十餘種特定的 HPV 型別，其中一部分（主要為 5 型與 8 型）亦可在 EV 相關的皮膚癌中被偵測到。EV 典型為體染色體隱性遺傳模式，由兩個基因 TMC6（EVER1）與 TMC8（EVER2）的截斷型突變所致，此二基因編碼定位於內質網的跨膜蛋白。這些蛋白形成一個複合體，與鋅轉運蛋白 1（zinc transporter 1, ZnT1）交互作用並影響細胞內鋅的分布，下調鋅相關的轉錄因子。HPV E5 蛋白對 ZnT1-TMC6/8 功能的抑制被認為可促進病毒感染；β HPV 型別缺乏 E5，但在具 TMC6/8 缺陷的 EV 病人中會變得具致病性。
EV 病人表現為廣泛分布、散在或融合、類似扁平疣的丘疹（圖 79.11A）；具鱗屑、粉紅色或色素減退的點滴狀斑與薄斑塊，類似汗斑（pityriasis versicolor），是另一項特徵性發現（圖 79.11B 與 79.12）。在同一位 EV 病人身上，臨床上外觀不同的疣常含有不同的 HPV 型別，而每一個皮膚病灶通常含有數種 HPV 型別。日光性角化症通常在 30 歲之後出現，並在約半數的 EV 病人中緩慢轉變為侵襲性 SCCs。這些腫瘤的轉移潛能低，主要發生於日光曝曬部位如前額、耳部與手部，顯示 UV 照射為重要的共同致癌因子。EV 病人應被教育減少日光曝曬的重要性，且家庭成員應接受篩檢以評估是否有類似病灶。
單憑組織學可能難以區分扁平疣與 EV 相關病灶（見下文），但病灶中存在 β HPV DNA（例如 HPV-5、-8 等）可在其他方面健康的個體中確立診斷。β HPV 型別亦可在免疫抑制的病人中誘發偶發性的類 EV 疹（EV-like eruption），包括移植接受者以及罹患 AIDS 或淋巴瘤者。值得注意的是，曾觀察到 HIV 相關的後天性 EV 在施打第二劑四價 HPV 疫苗後大量爆發（efflorescence）。
此外，以高度靈敏的 DNA 偵測方法，已自健康個體的正常皮膚分離出 β HPV 序列，顯示一般族群是這些 HPV 型別的儲存宿主。愈來愈多的流行病學與生物學證據顯示，β HPV 型別可能在免疫抑制病人 SCCs 的起始（initiation）中扮演輔助角色，但不參與其維持（maintenance）。
WHIM 症候群是一種罕見的體染色體顯性原發性免疫缺乏疾病，其特徵為 HPV 誘發的疣（皮膚與生殖器）、低丙種球蛋白血症（hypogammaglobulinemia）、反覆細菌感染，以及因骨髓滯留症（myelokathexis，成熟嗜中性球滯留於骨髓中）所致的嗜中性球低下（見第 60 章）。此病由編碼趨化因子 CXC 受體 4（CXCR4）之基因的突變所致，導致白血球的移行（trafficking）與歸巢（homing）受損。
其他數種原發性免疫缺乏亦與嚴重的 HPV 感染相關，包括 DOCK8 缺乏、GATA2 缺乏（MonoMAC）、高 IgM 症候群，以及特發性 CD4+ 淋巴球低下（見表 60.1）。
黏膜感染（Mucosal Infections）
超過 40 種 HPV 型別優先感染肛門生殖道與上呼吸消化道的黏膜。次臨床感染（subclinical infections）遠比可見的疣更常見。塗抹 5% 醋酸（醋白試驗 aceto-whitening）可能有助於將次臨床病灶辨識為白色區域。
尖形濕疣（condylomata acuminata；單數：condyloma acuminatum），或稱肛門生殖器疣，見於外生殖器與會陰、肛門周圍，或鄰近區域如腹股溝褶與陰阜。病灶可能延伸至陰道、尿道或肛管（但很少超過齒狀線 dentate line）。濕疣典型為散在、無柄（sessile）、表面平滑的外生性乳突瘤或尖形疣，可能為膚色、棕色或偏白色（尤其在潮濕部位浸潤軟化時）（圖 79.13）。它們缺乏皮膚疣上那層厚實的角質鱗屑鎧甲，直徑常為一至數毫米。濕疣也可能表現為有蒂或寬基底的乳突瘤，直徑可達數公分，或表現為大片融合的斑塊（圖 79.14）。扁平濕疣（condylomata plana），或稱扁平子宮頸疣，若不進行醋白試驗並使用（放大）陰道鏡（colposcope），可能難以辨識。高度上皮內腫瘤通常由高危險型別引起，主要為 HPV-16、-18 與 -31，而低度病灶則可能含有低危險型與高危險型 HPV 型別。
Bowen 樣丘疹病（Bowenoid papulosis）表現為外生殖器、會陰或肛門周圍多發的紅棕色丘疹或融合斑塊（圖 79.15 與 79.16；見圖 73.13）。這些病灶主要侵犯年輕成人，臨床上可能類似生殖器疣，但組織學上代表高度鱗狀上皮內病變（high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL）或原位 SCC。Queyrat 紅斑增生症（Erythroplasia of Queyrat）是一個獨立的臨床實體，表現為陰莖、外陰或肛周無毛皮膚上界線分明、天鵝絨樣的紅斑性斑塊，組織學上為 HSIL（圖 79.17）。對於色素性、糜爛性、出血及／或對治療抗拒的生殖器病灶，應施行切片以排除惡性。Bowen 樣丘疹病與 Queyrat 紅斑增生症含有高危險型 HPV 型別，主要為 HPV-16，因此可能代表外陰癌、陰莖癌或肛周癌的前驅病灶。如上所述，這些實體可代表原位 SCC 的變異型。
多發的膚色或粉紅色（A、B）至棕色（C）、表面平滑的平頂丘疹。（D）薄的粉紅色丘疹與斑塊，界線分明且較 A-C 的病人有更多鱗屑。這些病灶典型由 HPV-3 或 -10 所引起。B，承蒙 Kalman Watsky, MD 提供；C，承蒙 Julie V. Schaffer, MD 提供。
在與圖 79.11A 所示同一位病人身上可見泛發性的紅斑性斑與斑塊。病灶檢測 HPV-8 與 -36 呈陽性。
Buschke–Löwenstein tumor（巨大尖形濕疣）、Ackerman 的口腔盛發性乳突瘤病（oral florid papillomatosis，口咽部）、epithelioma cuniculatum（足底）與 Gottron 的類癌樣皮膚乳突瘤病（papillomatosis cutis carcinoides，皮膚）都是與 HPV 感染相關的「低度惡性」疣狀癌（verrucous carcinomas）類型。疣狀癌具局部侵襲性與破壞性，但很少轉移（見第 108 章）。Buschke–Löwenstein tumor 是肛門直腸區與外生殖器的罕見腫瘤，與通常引起尖形濕疣的低危險型 HPV 6 或 11 型相關。這兩個實體在生物學行為上差異的基礎尚未確立。
（VIN）。一位 HIV 陽性病人身上廣泛的紅棕色或偏白色丘疹與斑塊，含有高危險型黏膜 HPV。類似的高度鱗狀上皮內病變（HSIL）亦出現於肛周（AIN）與子宮頸（CIN）。
組織學顯示為高度肛門上皮內腫瘤（AIN），而非侵襲性 SCC。然而，仍應持續監測。
在少數情況下，既存的肛門生殖器濕疣可能進展為巨大的外生性花椰菜樣腫瘤團塊，深入浸潤到下方組織並形成瘻管與膿瘍（圖 79.18）。Buschke–Löwenstein tumor 的組織學可能看起來相當良性，並類似尖形濕疣（圖 79.19），但其結構較不規則、上皮增生更明顯，且生長型態至少在局部呈浸潤性。局部明顯的惡性轉化可自發發生，或在 X 光照射後發生。高解析度影像檢查與大範圍切片對於辨識浸潤範圍與 SCC 病灶至為必要。根除性手術可能治癒此病，但復發頻繁，導致高罹病率。
口腔疣表現為頰黏膜、牙齦黏膜或唇黏膜（圖 79.20）、舌部或硬顎上小而柔軟、粉紅或白色、略為隆起的丘疹與斑塊。口腔濕疣與 HPV 型別 6 與 11 相關，可能源自手指或口—生殖器的性接觸傳播。在 HIV 陽性病人中，口腔乳突瘤常被偵測到，並可能含有不尋常的 HPV 型別如 7、71、72 與 73。在局灶性上皮增生（focal epithelial hyperplasia）或稱 Heck disease 中，牙齦、頰或唇黏膜上可見多發、界線清楚、類似扁平疣或濕疣的丘疹。此疾患在白種人中罕見，但在南美原住民、格陵蘭原住民或來自南非社群的兒童中相對常見。它專一地與 HPV-13 或 -32 相關。
HPV（尤其是 16 型）是約 25% 頭頸癌的病因，包括多數源自舌根與腭扁桃體的口咽癌。HPV 陽性口咽癌可不論是否曝露於菸草而發生。雖然組織病理上分化不良，它們的預後似乎優於 HPV 陰性口咽癌，後者的主要危險因子為使用菸草 ± 酒精。
在口腔盛發性乳突瘤病中，口腔或鼻竇中可見多發、融合的疣狀病灶。約半數病例與 HPV-6、-11、-16 及／或 -18 相關。一般認為這些病灶的發生會被吸菸、X 光照射與慢性發炎所促進。有口腔乳突瘤的病人需要頻繁檢查與重複切片，以早期診斷是否進展為疣狀癌。
在反覆性呼吸道乳突瘤病（recurrent respiratory papillomatosis, RRP）中，可見由 HPV-6 與 -11 引起的良性外生性喉部乳突瘤。病人典型表現為聲音沙啞、喘鳴（stridor）與呼吸窘迫三聯徵。乳突瘤最常發生於喉部與聲門下鱗狀上皮與具纖毛上皮之間的移行區，但少見地可延伸至遠端氣管、支氣管，甚至支氣管肺泡。曾有報告指出長期患病者的喉部乳突瘤惡性轉化為 SCCs，而外源性因子如 X 光照射、吸菸、化學毒物或化學治療被認為是共同致癌因子。
圖 79-4：尋常疣（Verrucae vulgares）。
圖 79.4 Verrucae vulgares（尋常疣）。承蒙 A. Geusau, MD 提供。
圖 79-5：甲周尋常疣。
圖 79.5 甲周尋常疣。甲母質與甲床的破壞可導致甲板部分（A）或完全（B）缺失。鑑別診斷可考慮 Bowen disease，尤其對於單一、頑固的指部疣。
圖 79-6：蹠疣（Verrucae plantares）。
圖 79.6 Verrucae plantares（蹠疣）。此照片是在削除過度角化的表面後拍攝；黑點代表出血進入角質層。
圖 79-7：下臉部多發的絲狀疣。
圖 79.7 下臉部多發的絲狀疣。
圖 79-8：蟻丘樣疣（Myrmecial wart）。
圖 79.8 蟻丘樣疣（Myrmecial wart）。
拇趾遠端指骨基部的疣因深部內生性生長而疼痛；此外，尚有融合的表淺疣斑塊（鑲嵌疣）。
圖 79-9：一位因酒精性肝硬化病人足底廣泛且慢性的疣病。
圖 79.9 一位因酒精所致肝硬化病人足底廣泛且慢性的疣病。自病灶分離出 HPV-27 DNA。
圖 79-10：扁平疣（Verrucae planae）。
圖 79.10 Verrucae planae（扁平疣）。
圖 79-11：疣狀表皮發育不良（EV）。
圖 79.11 疣狀表皮發育不良（epidermodysplasia verruciformis, EV）。A 融合的鱗屑性丘疹與斑塊，類似扁平疣。B 後天性 HIV 相關 EV 中大量色素減退與淡粉紅色的平頂丘疹，其中部分呈線狀排列。B，承蒙 Ncoza Dlova, MD 提供。
圖 79-12：疣狀表皮發育不良。
圖 79.12 疣狀表皮發育不良（Epidermodysplasia verruciformis）。
圖 79-13：尖形濕疣（Condylomata acuminata）。
圖 79.13 尖形濕疣（Condylomata acuminata）。龜頭與冠狀溝上的疣狀病灶，陰莖體與遠端龜頭上有少數小丘疹。注意其尖形的地貌，亦即逐漸收窄成尖端。承蒙 Lorenzo Cerroni, MD 提供。
圖 79-14：尖形濕疣。
圖 79.14 尖形濕疣（Condylomata acuminata）。A 融合的病灶在會陰區與沿腹股溝褶形成色素沉著的斑塊。在先前以液態氮治療處可見一個脫色的疤痕。B 一位健康的 15 歲男孩身上巨大、外生性、寬基底或有蒂的乳突瘤。鑑別診斷包括 Buschke–Löwenstein tumor。
圖 79-15：外陰的 Bowen 樣丘疹病，具外陰上皮內腫瘤的組織病理特徵。
圖 79.15 外陰的 Bowen 樣丘疹病（Bowenoid papulosis），具外陰上皮內腫瘤（vulvar intraepithelial neoplasia）的組織病理特徵
圖 79-16：一位男男性行為者肛門的 Bowen 樣丘疹病，高危險型黏膜 HPV 陽性。
圖 79.16 一位男男性行為者肛門的 Bowen 樣丘疹病，高危險型黏膜 HPV 陽性。
圖 79-17：Queyrat 紅斑增生症。
圖 79.17 Queyrat 紅斑增生症（Erythroplasia of Queyrat）。包皮上界線分明的天鵝絨樣斑塊，高危險型 HPV 陽性；組織學顯示為高度陰莖上皮內腫瘤（penile intraepithelial neoplasia, PIN）。
圖 79-18：巨大尖形濕疣（Buschke–Löwenstein tumor）。
圖 79.18 巨大尖形濕疣（Buschke–Löwenstein tumor）。一位年長女性身上花椰菜樣、深部浸潤的巨大尖形濕疣。
圖 79-19：Buschke–Löwenstein tumor －組織病理特徵。
圖 79.19 Buschke–Löwenstein tumor －組織病理特徵。外生性病灶具乳突瘤樣表面，以及明顯、不規則的上皮增生但無細胞異型性，並具特徵性的球狀表皮突（rete ridges）向下延伸。注意空泡化的角質形成細胞（插圖）。承蒙 Luis Requena, MD 提供。
圖 79-20：口腔疣。
圖 79.20 口腔疣。一位 6 歲兒童唇黏膜的乳突瘤。
表 79-1：臨床表現與相關的人類乳突病毒型別。
表 79.1 臨床表現與相關的人類乳突病毒（HPV）型別。β 屬的 HPV 型別以粗體標示。