臨床特徵 (Clinical Features)
總論
- 皮膚型與黏膜型 HPV 形成兩個不同群，分別感染皮膚或黏膜。
- 但病毒組織趨向性並非絕對：皮膚型的 DNA 可在生殖器或口腔疣中發現，罕見情況下黏膜型可與皮膚病灶相關。
- 臨床表現取決於涉及的 HPV 型、解剖位置與宿主免疫狀態。
表 79-1：臨床表現與相關的人類乳突病毒 (HPV) 型。β 屬 HPV 型以粗體標示。
一、皮膚感染 (Cutaneous Infections)
- 皮膚型 HPV 為一小群病毒，感染皮膚並誘發：尋常疣 (verrucae vulgares)、掌足疣 (verrucae palmares et plantares)、鑲嵌疣 (mosaic warts)、平面疣 (verrucae planae)、屠夫疣 (butcher’s warts)。
- 疣的分類一般基於型態、組織學與解剖位置。
尋常疣 (Common warts)
- 角質增厚、外生性、圓頂狀的丘疹或斑塊，典型與 HPV-1、-2、-4、-27、-57 相關。
- 最常位於手指與手背，或其他易受創傷部位如膝、肘，但可發生於任何皮膚表面。
- 侵犯近端甲褶與／或該處的破壞性治療可能破壞甲母質，造成甲變形 (onychodystrophy)。
- 特徵：點狀黑點，代表出血進入角質層。
- 抓搔造成的自體接種可使疣呈線狀排列。
- 亦可發生細長外生性的絲狀疣 (filiform warts)，尤其在顏面的孔口周圍。
- 免疫低下病人可見大量疣；罕見情況下當免疫抑制為藥物誘發時，疣可呈爆發性 (eruptive)。
掌足疣 (Palmar and plantar warts)
- 表現為手掌、足底與手足側面的厚、內生性 (endophytic) 丘疹，側緣緩坡狀且中央凹陷，形似蟻丘——故稱 myrmecia（意為蟻丘）。
- 在足底常因深向內生長而在行走時受壓疼痛。
- 足底疣融合成大斑塊者稱鑲嵌疣 (mosaic warts)。
- 廣泛的慢性疣狀病 (chronic verrucosis) 出名地抗治療，可見於免疫低下者，有時也見於無明顯免疫功能失調的病人。
- 足底包涵疣 (inclusion warts)：足底囊腫，已分離出 HPV 型 4、60、63、65。
- 歐洲研究中，HPV-1 與親緣接近的 HPV-2、-27、-57 造成多數掌足疣，最常見於 6–10 歲病人。
- 雖有報告異位性體質兒童 HPV-2 相關疣發生率較高，但其他研究者未能找到此關聯。
平面疣 (Flat warts)
- 膚色或粉紅至棕色、表面相對光滑、略隆起的平頂丘疹。
- 最常位於手背、手臂或顏面，常呈線狀排列。
- 通常由 HPV-3 或 -10 造成，較少由 HPV-28、-29 造成。
屠夫疣 (Butcher’s warts)
- 名稱源於發生於肉類（或魚類）處理業者。
- 表現為手與手指背側、掌側或甲周的廣泛疣狀丘疹或花椰菜狀病灶。
- 與 HPV-7 相關，而非動物乳突病毒。
疣狀表皮發育異常 (Epidermodysplasia verruciformis, EV)
- 1922 年由 Lewandowski 與 Lutz 首次描述，為罕見遺傳性疾病。
- 特徵為對 β 屬 HPV 型皮膚感染的特殊易感性（這些型在免疫正常者不產生臨床病灶）。
- 疾病通常在兒童期表現為高度多型性、廣泛的病灶。
- 已在 EV 病人描述約兩打特定 HPV 型，其中一部分（主要為 5 與 8 型）也在 EV 相關皮膚癌中被偵測到。
- 遺傳與分子機轉：
- 典型自體隱性遺傳，由兩個基因 TMC6 (EVER1) 與 TMC8 (EVER2) 的截斷突變造成，這兩基因編碼定位於內質網的跨膜蛋白。
- 這些蛋白形成複合體，與鋅轉運蛋白 1 (zinc transporter 1, ZnT1) 交互作用並影響細胞內鋅分布，下調鋅相關轉錄因子。
- HPV E5 蛋白抑制 ZnT1-TMC6/8 功能被認為可促進病毒感染；β HPV 型缺乏 E5，但在有 TMC6/8 缺陷的 EV 病人中變得具致病性。
- 臨床表現：
- 廣泛、散在或融合的丘疹，類似平面疣。
- 另一特徵性發現：帶鱗屑、粉紅色或色素減少的滴狀斑與薄斑塊，類似汗斑 (pityriasis versicolor)。
- 同一 EV 病人身上，臨床上看起來不同的疣常含不同 HPV 型，且每個皮膚病灶通常含數種 HPV 型。
- 癌症風險：
- 日光性角化症通常在 30 歲之後出現，並在約一半的 EV 病人緩慢轉變為侵襲性 SCC。
- 這些腫瘤轉移潛能低，主要發生於曝曬部位如前額、耳、手，顯示紫外線輻射為重要的共致癌因子。
- 應教育 EV 病人減少日曬的重要性，且家族成員應篩檢是否有類似病灶。
- 診斷：單靠組織學可能難以區分平面疣與 EV 相關病灶，但在其他方面健康的個體中，病灶內存在 β HPV DNA（如 HPV-5、-8 等）可確立診斷。
- β HPV 型亦可在免疫抑制病人（含移植受贈者、AIDS 或淋巴瘤病人）誘發偶發性 EV 樣疹。
- 注意：已觀察到 HIV 相關後天性 EV 在四價 HPV 疫苗第二劑後大量湧現 (efflorescence)。
- 以高敏感度 DNA 偵測法已從健康個體的正常皮膚分離出 β HPV 序列，顯示一般人群作為這些 HPV 型的儲存庫。
- 流行病學與生物學證據日增顯示，β HPV 型可能在免疫抑制病人 SCC 的**起始（而非維持）**上扮演輔助角色。
WHIM 症候群與其他原發性免疫缺乏
- WHIM 症候群：罕見的自體顯性原發性免疫缺乏，特徵為：
- Warts：HPV 誘發的疣（皮膚與生殖器）；
- Hypogammaglobulinemia：低免疫球蛋白症；
- Infections：反覆細菌感染；
- Myelokathexis：因骨髓中成熟中性球滯留造成的嗜中性球低下。
- 由編碼趨化因子 CXC receptor 4 (CXCR4) 的基因突變造成，導致白血球移行與歸巢受損。
- 其他與嚴重 HPV 感染相關的原發性免疫缺乏：DOCK8 deficiency、GATA2 deficiency (MonoMAC)、hyper IgM syndrome、原發性 CD4+ 淋巴球低下 (idiopathic CD4+ lymphopenia)。
圖 79-11：疣狀表皮發育異常 (EV)。A 融合的帶鱗屑丘疹與斑塊，類似平面疣。B HIV 相關後天性 EV 中眾多色素減少與淺粉紅色的平頂丘疹，部分呈線狀排列。
二、黏膜感染 (Mucosal Infections)
- 超過 40 種 HPV 型優先感染肛門生殖道與上呼吸消化道的黏膜。
- 亞臨床感染遠比可見的疣常見。
- 塗抹 5% 醋酸（醋白試驗 aceto-whitening） 可協助將亞臨床病灶辨識為白色區域。
尖狀濕疣 (Condylomata acuminata) — 肛門生殖器疣
- 見於外生殖器、會陰、肛周，或鄰近區域如腹股溝褶與陰阜 (mons pubis)。
- 病灶可延伸至陰道、尿道或肛管（但罕見超過齒狀線 dentate line）。
- 典型為散在、基底寬的 (sessile)、表面光滑的外生性乳突瘤或尖端狀疣；可為膚色、棕色或白色（特別在潮濕部位潮爛時）。
- 缺乏皮膚疣所具的厚角質層甲冑 (cuirass)，常為直徑一至數毫米。
- 亦可表現為直徑達數公分的有柄或寬基底乳突瘤，或大片融合斑塊。
- Condylomata plana（扁平子宮頸疣）：不做醋白試驗與使用（放大）陰道鏡可能難以辨識。
- 高級別上皮內新生物通常由高風險型造成（主要 HPV-16、-18、-31），而低級別病灶可含低風險與高風險型。
Bowen 樣丘疹症 (Bowenoid papulosis)
- 表現為外生殖器、會陰或肛周的多發性紅棕色丘疹或融合斑塊。
- 主要影響年輕成人，臨床可類似生殖器疣，但組織學上代表高級別鱗狀上皮內病灶 (HSIL) 或原位 SCC。
Queyrat 紅斑症 (Erythroplasia of Queyrat)
- 獨立的臨床實體，表現為陰莖、陰唇或肛周無毛皮膚上邊界清楚的絨毛狀紅色斑塊，組織學為 HSIL。
生殖器病灶的切片指示
- 色素性、糜爛性、出血性與／或抗治療的生殖器病灶應切片以排除惡性。
- Bowen 樣丘疹症與 Queyrat 紅斑症含高風險 HPV 型（主要 HPV-16），因此可能代表陰唇、陰莖或肛周癌的前驅病灶；這兩者也可視為原位 SCC 的變異型。
疣狀癌譜系 (Verrucous carcinomas)
- 以下皆為與 HPV 感染相關的「低度惡性」疣狀癌類型：
- Buschke–Löwenstein 腫瘤（巨大尖狀濕疣）
- Ackerman 口腔旺盛乳突瘤病 (oral florid papillomatosis)（口咽）
- Epithelioma cuniculatum（足底）
- Gottron papillomatosis cutis carcinoides（皮膚）
- 疣狀癌局部侵襲與破壞性，但罕見轉移。
- Buschke–Löwenstein 腫瘤：
- 肛門直腸區與外生殖器的罕見新生物，與通常造成尖狀濕疣的低風險型 HPV-6 或 -11 相關；此兩實體生物行為差異的基礎尚未確立。
- 罕見情況下既存的肛門生殖器濕疣可進展為大型外生性花椰菜狀腫瘤團塊，深層浸潤下方組織並形成瘻管與膿瘍。
- 組織學可看似相當良性、類似尖狀濕疣，但其結構較不規則、上皮增生較顯著，且生長型態至少局部呈浸潤性。
- 局部明確的惡性轉變可自發發生，或在 X 光照射後發生。
- 高解析影像與大範圍切片對於辨識浸潤範圍與 SCC 病灶至關重要。
- 根除性手術可能治癒，但復發頻繁，造成高病態率。
口腔疣 (Oral warts)
- 表現為頰、牙齦或唇黏膜、舌或硬顎上的小型、柔軟、粉紅或白色、略隆起的丘疹與斑塊。
- 口腔濕疣與 HPV 6、11 型相關，可源自手指或口—生殖器的性傳播。
- HIV 陽性病人常偵測到口腔乳突瘤，可含不尋常 HPV 型如 7、71、72、73。
- 局部上皮增生 (focal epithelial hyperplasia)／Heck 病：
- 牙齦、頰或唇黏膜上多個界限清楚的丘疹，類似平面疣或濕疣。
- 在白人罕見，但在南美洲原住民、格陵蘭原住民或南非社群兒童相對常見。
- 專門與 HPV-13 或 -32 相關。
HPV 與頭頸癌
- HPV（特別是 16 型）是約 25% 頭頸癌的病因，包括多數源自舌根與顎扁桃體的口咽癌。
- HPV 陽性口咽癌可不論菸草暴露而發生。
- 雖然組織病理上分化不良，但其預後似優於 HPV 陰性口咽癌（後者主要風險因子為菸草 ± 酒精使用）。
口腔旺盛乳突瘤病 (Oral florid papillomatosis)
- 口腔或鼻竇內多發、融合的疣狀病灶。
- 約一半病例與 HPV-6、-11、-16 與／或 -18 相關。
- 病灶發生一般認為由抽菸、X 光照射與慢性發炎促成。
- 口腔乳突瘤病人需頻繁檢查與重複切片，以早期診斷是否進展為疣狀癌。
反覆性呼吸道乳突瘤病 (Recurrent respiratory papillomatosis, RRP)
- 由 HPV-6 與 -11 造成的良性外生性喉部乳突瘤。
- 病人經典表現為三合症：聲音沙啞 (hoarseness)、吸氣哮鳴 (stridor)、呼吸困難 (respiratory distress)。
- 乳突瘤最常發生於喉部與聲門下鱗狀上皮與帶纖毛上皮之間的轉換區 (transition zones)，但罕見可延伸至遠端氣管、支氣管，甚至支氣管肺泡。
- 已有長期疾病病人喉部乳突瘤惡性轉變為 SCC 的報告；外在因子如 X 光照射、抽菸、化學毒素或化療被認為是共致癌因子。
圖 79-13：尖狀濕疣。陰莖頭與冠狀溝的疣狀病灶，陰莖體與遠端陰莖頭有數個小丘疹。注意其尖端狀地形，即向一點收尖。