病理學（PATHOLOGY）
HPV 感染所誘發的組織病理變化多樣，反映其眾多的臨床表現與不同的解剖部位。在具生產性的 HPV 感染中，上皮細胞的一個共同特徵是出現細胞質空泡，將細胞核與細胞質膜隔開。具有此種特殊空泡化的細胞被稱為挖空細胞（koilocytotic，意為中空的細胞），而挖空細胞增多（koilocytosis）的存在是一項有用的特徵，可將疣與其他類型的乳突瘤區分開來。
尋常疣與深部掌蹠疣（Common and Deep Palmoplantar Warts）
尋常疣與周圍皮膚界線分明，特徵性地具有陡峭傾斜的「教堂尖塔」（church spire）乳突瘤病，其上堆疊著正角化（orthokeratosis）與角化不全（parakeratosis）（圖 79.21）。角化不全最常見於直接覆蓋乳突瘤頂端處，並常伴隨角質層內小出血。同時有明顯的棘皮症（acanthosis），且表皮突延長。在掌蹠疣中，疣的側緣向內彎曲，在乳突瘤下方形成杯狀的內陷。高倍檢查可見顆粒層增厚（hypergranulosis），以及顆粒層內大小形狀不一、濃縮粗大的細胞質類角質透明顆粒（keratohyalin-like granules），並伴隨乳突頂端上方（有時是乳突之間）細胞的空泡化。挖空細胞增多典型見於顆粒層內或其正下方。延長的表皮突下方之乳突真皮病理變化極少；可觀察到血管增生。
扁平疣（Flat Warts）
扁平疣的特徵性表現包括正角化與角化不全交替出現、棘皮症、無或極少的乳突瘤病、均勻增厚的顆粒層，以及顆粒層與上棘層細胞的空泡化（稱為「鳥眼」bird’s eyes）。
部分扁平疣病人在這些疣的周圍會出現臨床上明顯的發炎，此可能先於其自發性消退。消退中扁平疣的特徵性組織學表現包括角化不全、海綿樣水腫（spongiosis）、單核細胞外滲（exocytosis）進入下層表皮，以及（偶爾）衛星細胞壞死（satellite cell necrosis）。以免疫組織化學檢查，T 輔助細胞為主，且在浸潤淋巴球表面與部分角質形成細胞上可偵測到免疫活化的標記 HLA-DR 抗原。這些變化中的許多項也可在消退中的濕疣中觀察到，顯示疣的消退至少部分是由針對表現疣抗原之角質形成細胞的延遲型過敏樣細胞免疫反應所介導。
疣狀表皮發育不良（Epidermodysplasia Verruciformis）
在 EV 病人中，扁平疣與類似汗斑的病灶呈現具籃網狀（basket-weave）外觀的正角化、角化不全與棘皮症。在高倍下，增生的棘層中部分細胞具有特徵性的細胞病變變化。這些細胞體積大，具核周暈（perinuclear halos），細胞質呈藍灰色蒼白，並含有大小與形狀不一的角質透明顆粒（圖 79.22）。角質形成細胞的發育異常（dysplasia）與日光性角化症可能明顯可見，尤其在來自日光曝曬部位病灶的切片中。由於組織學表現不具特異性，單憑組織學可能難以區分典型扁平疣與 EV 相關病灶。
肛門生殖器疣（Anogenital Warts）
濕疣中最一致的組織學表現包括表皮增生、角化不全、挖空細胞增多與乳突瘤病。其乳突瘤病較尋常疣所見更為平緩圓潤。黏膜表面上皮的上部本來就有某種程度的細胞質空泡化，因此唯有在棘層較深部位出現時，偵測到空泡化才對尖形濕疣具特異性。有絲分裂相可能明顯可見，而先前以 podophyllotoxin（其干擾進行有絲分裂細胞中的微管形成）治療，可誘發非典型有絲分裂相的出現，可能導致誤診為 SCC。
Buschke–Löwenstein 巨大濕疣（Giant Condylomata of Buschke–Löwenstein）
Buschke–Löwenstein tumor 的組織學與尖形濕疣有許多共同特徵，但不規則的上皮增生更為明顯，具特徵性球狀表皮突顯著地向下延伸，且表皮細胞的空泡化較少（見圖 79.19）。有絲分裂相很少被偵測到，若存在則為正常型。雖然通常伴隨向局部組織延伸並造成破壞，仍曾有報告指出這些腫瘤中發生的 SCC 病灶轉移至局部淋巴結。
鱗狀上皮內腫瘤（Squamous Intraepithelial Neoplasias）
高危險型 HPV 型別的持續感染可導致上皮內腫瘤，並可能進展為侵襲性癌症。癌前病灶代表一系列連續的形態變化，邊界並不明確。在 CIN 第 I 級中，可在較下層的上皮觀察到核增大與深染（hyperchromasia）；這些變化可能伴隨細胞質暈（挖空細胞異型性 koilocytotic atypia）。下一階段（CIN II）顯示上皮所有層次漸進的異型性，並伴隨角化細胞層的異常分化。非典型細胞具有增高的核質比、核大小的變異，以及增加的有絲分裂相數目，包括異常有絲分裂與深染。在 CIN III 中，上皮被不成熟的非典型細胞完全取代，且缺乏表面分化。
正角化與角化不全交替出現，並有棘皮症。注意表皮中至上部具有藍灰色顆粒狀細胞質的細胞（插圖）。承蒙 Lorenzo Cerroni, MD 提供。
注意角質形成細胞成熟異常、核多形性與角化不良（dyskeratosis）等特徵性表現。挖空細胞增多是因細胞質空泡將細胞核與細胞質膜隔開所致，可在顆粒層內或其正下方觀察到。部分病理學家將這些上皮內腫瘤稱為原位 SCC。承蒙 R. Tyler, MD 提供。
外陰、陰道、陰莖與肛門的相對應病灶分別稱為 VIN（外陰上皮內腫瘤 vulvar intraepithelial neoplasia；圖 79.23）、VaIN（陰道上皮內腫瘤 vaginal intraepithelial neoplasia）、PIN 或 PeIN（陰莖上皮內腫瘤 penile intraepithelial neoplasia）與 AIN（肛門上皮內腫瘤 anal intraepithelial neoplasia）。臨床上，這些可能表現為紅斑性或偏白色的斑塊（紅斑增生症 erythroplasia、白斑 leukoplakia）或紅棕色丘疹（Bowen 樣丘疹病）（見圖 79.15–79.17）。這些病灶的命名仍有爭議，許多病理學家將這些「上皮內腫瘤」稱為「原位 SCC」。
圖 79-15：外陰的 Bowen 樣丘疹病，具外陰上皮內腫瘤的組織病理特徵。
圖 79.15 外陰的 Bowen 樣丘疹病（Bowenoid papulosis），具外陰上皮內腫瘤（vulvar intraepithelial neoplasia）的組織病理特徵
圖 79-19：Buschke–Löwenstein tumor －組織病理特徵。
圖 79.19 Buschke–Löwenstein tumor －組織病理特徵。外生性病灶具乳突瘤樣表面，以及明顯、不規則的上皮增生但無細胞異型性，並具特徵性的球狀表皮突向下延伸。注意空泡化的角質形成細胞（插圖）。承蒙 Luis Requena, MD 提供。
圖 79-21：尋常疣（Verruca vulgaris）－組織病理特徵。
圖 79.21 Verruca vulgaris －組織病理特徵。注意「教堂尖塔」乳突瘤病上堆疊正角化與角化不全、棘皮症、顆粒層增厚與挖空細胞增多等特徵性表現。承蒙 R. Tyler, MD 提供。
圖 79-22：疣狀表皮發育不良－組織病理特徵。
圖 79.22 疣狀表皮發育不良（Epidermodysplasia verruciformis）－組織病理特徵。
圖 79-23：外陰上皮內腫瘤（VIN）－組織病理特徵。
圖 79.23 外陰上皮內腫瘤（vulvar intraepithelial neoplasia, VIN）－組織病理特徵。