鑑別診斷（DIFFERENTIAL DIAGNOSIS）
若具備典型的臨床特徵，皮膚疣與生殖器疣的診斷相當直接。偶爾必須考慮其他各種診斷，並可能需要切片來確認診斷以及辨識發育異常的病灶。使用針對乳突病毒殼體蛋白交叉反應性抗原表位的抗體進行免疫組織化學，可在掌蹠疣（屬高度生產性感染）中偵測到病毒顆粒，但在生殖器疣與發育異常病灶中靈敏度有限。目前並無常規的感染力檢驗可用來偵測臨床檢體中的病毒顆粒，因此診斷性檢查是基於乳突病毒 DNA 的分子偵測。市售的核酸雜合檢驗（例如 digene Hybrid Capture® 2 [HC2] HPV DNA Test；Amplicor® HPV 與 Linear Array® HPV Genotyping Test，Roche〔美國未上市〕）可在臨床檢體中以高靈敏度與特異度辨識低危險型與高危險型黏膜 HPV 型別。在常規處理的組織切片中，亦可使用彙集的高危險型與低危險型 HPV 亞型進行 RNA 原位雜合（RNA in situ hybridization）。此外，以 PCR 為基礎的技術可偵測範圍廣泛的生殖器與皮膚 HPV 型別。感染生殖器 HPV 型別後，針對 L1 主要殼體蛋白產生循環抗體很常見，而以 L1 VLPs 作為抗原的 ELISA 在流行病學研究中很有用。然而，由於抗體效價低，且感染與血清轉換之間的間隔不定，此檢驗並不用於個別病人的診斷。
尋常疣、扁平疣與掌蹠疣（Common, Flat, and Palmoplantar Warts）
脂漏性角化症（seborrheic keratoses, SKs）、日光性角化症（actinic keratoses, AKs）、皮角（cutaneous horns，可源自疣，亦可源自 AKs、SCCs、SKs 與其他腫瘤；見第 109 章）、角化棘皮瘤（keratoacanthomas）、其他 SCCs、毛根鞘瘤（tricholemmomas）、Spitz nevi 與無色素性黑色素瘤，皆可能類似尋常疣；甚至疣狀皮膚結核（tuberculosis verrucosa cutis），或乾癬斑塊、肥厚性扁平苔癬、肥厚性紅斑性狼瘡，或假上皮瘤樣刺青反應，都可能具有疣狀的臨床外觀。在手指遠端或側面或甲周，疣樣或紅斑性、界線分明的斑塊偶爾可能代表 Bowen disease，並帶有高危險型 HPV 型別，例如 16 或 18。同樣地，無色素性黑色素瘤可偽裝成持續存在的甲周或足底疣，若出現糜爛或細微色素沉著，臨床上應予懷疑。扁平疣的鑑別診斷可能包括疣狀肢端角化症（acrokeratosis verruciformis）、皮肌炎的 Gottron 丘疹（以其位於指節上方的分布來區分）、閃光苔癬（lichen nitidus）、扁平苔癬與苔癬樣角化症。雖然扁平苔癬與扁平疣的病灶都可能呈線狀排列，但 Wickham 紋（Wickham striae）的出現指向前者的診斷。足底雞眼（clavi, corns）常被誤診為疣，然而疣可藉由出現點狀黑點而非玻璃樣外觀來區分；此外，削除疣的角化表面會導致位於表淺處的真皮乳突微血管出血。點狀掌蹠角皮症（punctate palmoplantar keratoderma）、點狀汗孔角化症（punctate porokeratosis）、砷性角化症、汗孔瘤（poromas）與小汗腺汗孔瘤病（eccrine poromatosis）可能模擬蹠疣。
在具細胞性免疫缺乏的病人中，包括器官移植接受者以及罹患 AIDS 或血液惡性腫瘤者，皮膚疣與生殖器疣的數量與發生率均增加。出現在較不常見部位（如臉部與頸部）的疣，需與傳染性軟疣（mollusca contagiosa）區分。在免疫抑制的病人中，斑狀與扁平的疣可能類似 EV，但臨床情境與缺乏家族史有助於建立正確診斷。其他使個體易於發生疣的遺傳性免疫缺乏包括 WHIM 症候群（見上文）、特發性 CD4+ 淋巴球低下、DOCK8 缺乏、高 IgM 症候群、PI3Kδ 症候群與 GATA2 缺乏（MonoMAC）（見第 60 章與表 60.1）。
肛門生殖器病灶（Anogenital Lesions）
尖形濕疣很少與第二期梅毒的扁平濕疣（condylomata lata）混淆，但對於有生殖器疣的病人建議進行梅毒的血清學檢查（並依指示檢查其他 STIs），亦可考慮以暗視野檢查尋找螺旋體。傳染性軟疣優先侵犯陰阜，可藉其臍窩狀凹陷（umbilication）來區分，皮膚鏡下可見多小葉、黃白色的中央結構，周圍圍繞著血管形成的「冠」。在男性，珍珠狀陰莖丘疹（pearly penile papules）是正常的解剖構造，由數排散在、單一形態、圓頂狀、1 至 2 mm 的丘疹組成，環繞於龜頭冠及／或冠狀溝周圍（見第 116 章）。女性有相對應的表現，稱為前庭乳突瘤病（vestibular papillomatosis），在陰道口與小陰唇上有細小、形狀一致的指狀突起。包皮與大陰唇的皮脂腺呈現為白灰至黃色的小丘疹，排列規則。陰囊的表皮樣囊腫、脂囊瘤（steatocystomas）或血管角化瘤（angiokeratomas）很少造成診斷問題。偶爾，疣狀的疱疹病毒感染可能模擬生殖器疣。
以 5% 醋酸浸潤 3 至 5 分鐘可促進次臨床生殖器 HPV 感染的偵測；此會導致病灶變白（「醋白現象」acetowhitening），而使用陰道鏡進行放大可進一步提高診斷準確度。然而，醋白現象對 HPV 誘發的病灶並不具特異性，在感染性或發炎性情況（如 Candida 外陰炎或龜頭包皮炎、乾癬、扁平苔癬與濕疹性皮膚炎）中亦可觀察到。
Bowen 樣丘疹病由紅棕色丘疹或融合的、有時類似白斑的斑塊組成，可能難以與濕疣區分（見圖 79.15 與 79.16 及第 73 章）。Queyrat 紅斑增生症是龜頭或外陰界線分明、天鵝絨樣的紅斑性斑塊，必須與糜爛性扁平苔癬與 Zoon 龜頭炎（Zoon balanitis）區分。Bowen disease 可表現為外陰或陰莖上單一的斑（patch）或斑塊，有時具鱗屑，最常見於年長個體。乳房外 Paget 病（Extramammary Paget disease）表現為腹股溝或恥骨區，或外陰、陰莖根部或肛周皮膚界線分明的紅色斑塊，具特殊的組織病理特徵（見第 73 章）。
外陰癌在病因上並不均一。具基底細胞樣（basaloid）或疣狀組織學的癌症與 HPV 感染相關，而角化型鱗狀細胞癌則否。基底細胞樣與疣狀外陰癌典型發生於較年輕的女性，見於外陰上皮內腫瘤（VIN；亦稱為高度鱗狀上皮內病變 HSIL）鄰近處，並與性行為相關的危險因子有關。將近 90% 的高度 VIN/HSIL 與基底細胞樣及疣狀外陰癌含有高危險型 HPV DNA（最常為 HPV-16，但亦有 HPV-31 與 -33），顯示具有共同的病因。相對地，較年長女性中較常見的角化型外陰癌，典型發生於硬化性苔癬（lichen sclerosus）與分化型 VIN 的鄰近處，鮮少含有 HPV DNA，因此被視為一個獨立的實體。
此病灶歷經十餘年由包皮的一個丘疹性病灶發展而來。以 RT-PCR 偵測到 HPV-16 與 -51 DNA。
雖然肛門 SCC 具異質性，但在兩性中，絕大多數肛門癌可歸因於 HPV 感染。高危險型 HPV 陽性（多為 HPV-16，但亦有 HPV-18、-31、-33）的肛管癌傾向發生於較年輕的男性（尤其是 MSM）與具高風險性行為的女性，具基底細胞樣組織學，並發生於 AIN 鄰近處。相對地，HPV 陰性的肛門癌通常侵犯較年長的男性，角化良好，且發生於無 AIN 的肛周皮膚。陰莖癌亦曾被描述具有異質性病因（圖 79.24），類似於外陰與肛門 SCCs 所觀察到的情形。免疫抑制與 HPV 相關惡性腫瘤病史，是發生（第二個）可歸因於 HPV 之肛門生殖器癌的顯著危險因子。
兒童的肛門生殖器疣可能引起對性虐待的懷疑（見第 90 章）。使非虐待性 HPV 傳播較為可能的發現包括：年齡 <3 歲、疣的位置距肛門或外陰稍遠、母親有生殖器濕疣，以及缺乏身體虐待或其他性傳染感染的徵象。
巨大尖形濕疣，或稱 Buschke–Löwenstein tumor，臨床上可由其大小以及瘻管或膿瘍的出現來懷疑（見圖 79.18）。組織學表現可能平淡，因此在早期階段要與大型良性生殖器疣區分可能很困難（見圖 79.19）。然而，高解析度影像可顯示浸潤的範圍，而大範圍切片並進行連續切片可能偵測到局部破壞性生長，以及少見的 SCC 轉化病灶。
口腔疣（Oral Warts）
口腔疣或濕疣可能類似局灶性上皮增生（Heck disease）的丘疹；後者在白種人中極為罕見。有一種獨特的口腔病況，其描述性名稱為「增生性疣狀白斑」（proliferative verrucous leukoplakia），臨床上與口腔盛發性乳突瘤病相似，但不含 HPV DNA，且進展為口腔 SCC 的風險很高（圖 79.25）。其他診斷上的考量可能包括白色水腫（leukoedema，灰白色半透明斑塊，有時具「蟲蛀」外觀，好發於頰黏膜，在拉伸時可能變得較不明顯）、白色海綿狀母斑（white sponge nevus）與遺傳性良性上皮角化不良（hereditary benign epithelial dyskeratosis）。
圖 79-15：外陰的 Bowen 樣丘疹病，具外陰上皮內腫瘤的組織病理特徵。
圖 79.15 外陰的 Bowen 樣丘疹病（Bowenoid papulosis），具外陰上皮內腫瘤（vulvar intraepithelial neoplasia）的組織病理特徵
圖 79-18：巨大尖形濕疣（Buschke–Löwenstein tumor）。
圖 79.18 巨大尖形濕疣（Buschke–Löwenstein tumor）。一位年長女性身上花椰菜樣、深部浸潤的巨大尖形濕疣。
圖 79-19：Buschke–Löwenstein tumor －組織病理特徵。
圖 79.19 Buschke–Löwenstein tumor －組織病理特徵。外生性病灶具乳突瘤樣表面，以及明顯、不規則的上皮增生但無細胞異型性，並具特徵性的球狀表皮突向下延伸。注意空泡化的角質形成細胞（插圖）。承蒙 Luis Requena, MD 提供。
圖 79-24：陰莖的侵襲性鱗狀細胞癌。
圖 79.24 陰莖的侵襲性鱗狀細胞癌。
圖 79-25：口腔的增生性疣狀白斑。
圖 79.25 口腔的增生性疣狀白斑（Proliferative verrucous leukoplakia）。病灶已局部進展為侵襲性鱗狀細胞癌；以 PCR 無法偵測到 HPV DNA。
表 79-2：肛門生殖器疣的處置與建議分級。
表 79.2 肛門生殖器疣的處置與建議分級。根據病例系列，其他療法包括 5-fluorouracil 5% 乳膏、外用（1%–3%）或病灶內注射（15 mg/ml）cidofovir，以及光動力治療。實證支持等級對照：(1) 前瞻性對照試驗；(2) 回溯性研究或大型病例系列；(3) 小型病例系列或個別病例報告。PDL，脈衝染料雷射（pulsed dye laser）。BID，每日兩次；TID，每日三次。