鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
診斷方法
- 若有典型臨床特徵，皮膚與生殖器疣的診斷直截了當。偶需考慮其他診斷，並可能需切片確認與辨識分化不良病灶。
- 免疫組織化學（針對乳突病毒殼體蛋白交叉反應抗原決定位的抗體）可偵測掌足疣（高生產力感染）中的病毒粒，但在生殖器疣與分化不良病灶敏感度有限。
- 無常規的感染力檢測可偵測臨床樣本中的病毒粒，故診斷檢查基於乳突病毒 DNA 的分子偵測。
- 商業化的核酸雜交檢測（如 digene Hybrid Capture® 2 [HC2] HPV DNA Test；Amplicor® HPV 與 Linear Array® HPV Genotyping Test）可以高敏感度與專一性鑑定臨床樣本中低風險與高風險黏膜 HPV 型。
- 常規處理的組織切片中亦可進行 RNA 原位雜交，使用高風險與低風險 HPV 亞型的混合探針。
- PCR 技術可偵測廣泛的生殖器與皮膚 HPV 型。
- 生殖器 HPV 型感染後常產生針對 L1 主要殼體蛋白的循環抗體；以 L1 VLPs 為抗原的 ELISA 在流行病學研究中有用。但因抗體效價低且感染至血清轉換的間隔不定，此檢測不用於個別病人的診斷。
尋常疣、平面疣與掌足疣的鑑別
- 類似尋常疣者：皮脂性角化症 (seborrheic keratoses, SKs)、日光性角化症 (AKs)、皮角 (cutaneous horns)、keratoacanthomas、其他 SCC、tricholemmomas、Spitz 痣、無色素黑色素瘤 (amelanotic melanomas)。
- 甚至皮膚疣狀結核 (tuberculosis verrucosa cutis)、乾癬斑塊、增生型扁平苔癬、增生型紅斑性狼瘡、假上皮瘤樣紋身反應皆可有疣狀臨床外觀。
- 手指遠端或側面或甲周的疣樣或紅色、邊界清楚的斑塊，偶可代表 Bowen 病並帶高風險 HPV 型（如 16 或 18）。
- 同樣地，無色素黑色素瘤可偽裝成持續性的甲周或足底疣；若有糜爛或細微色素應臨床懷疑。
- 平面疣的鑑別：acrokeratosis verruciformis、皮肌炎的 Gottron 丘疹（以其位於指關節上方區分）、lichen nitidus、扁平苔癬、苔癬樣角化症。
- 扁平苔癬與平面疣的病灶都可呈線狀排列，但Wickham 條紋 (Wickham striae) 的存在指向扁平苔癬。
- 足底硬繭 (clavi, corns) 常被誤診為疣；疣可由點狀黑點（而非玻璃樣外觀）區分；此外削去疣的角化表面會因表淺的真皮乳突而造成微血管出血。
- 可模擬足底疣者：點狀掌足角質增厚症、punctate porokeratosis、砷性角化症、poromas、eccrine poromatosis。
免疫低下病人
- 細胞性免疫缺乏病人（含器官移植受贈者、AIDS 或血液惡性腫瘤者），皮膚與生殖器疣的數量與發生率均增加。
- 出現在較不常見部位（如顏面與頸部）的疣需與傳染性軟疣區分。
- 免疫抑制病人的斑狀與平面疣可能類似 EV，但臨床情境與缺乏家族史可協助建立正確診斷。
- 其他使個體易發生疣的遺傳性免疫缺乏：WHIM 症候群、原發性 CD4+ 淋巴球低下、DOCK8 deficiency、hyper IgM syndrome、PI3Kδ syndrome、GATA2 deficiency (MonoMAC)。
肛門生殖器病灶的鑑別
- 尖狀濕疣很少與二期梅毒的扁平濕疣 (condylomata lata) 混淆，但生殖器疣病人建議做梅毒血清學檢測（及其他適當的性傳染病檢查），並可考慮暗視野檢查螺旋體。
- 傳染性軟疣優先侵犯陰阜，可由其中央凹陷區分；皮膚鏡可見多葉的黃白色中央結構，周圍有血管「冠 (crown)」。
- 男性珍珠狀陰莖丘疹 (pearly penile papules) 為正常解剖結構：陰莖頭冠與／或冠狀溝周圍數排散在、單一型態、圓頂狀的 1 至 2 mm 丘疹。
- 女性的對應狀況稱前庭乳突瘤病 (vestibular papillomatosis)：陰道口與小陰唇上微小、大小一致的指狀突起。
- 陰莖包皮與大陰唇的皮脂腺表現為白灰至黃色的小丘疹，排列規則。
- 表皮囊腫、steatocystomas、陰囊的血管角質瘤 (angiokeratomas) 很少造成診斷問題。
- 偶爾疣狀疹病毒 (herpetic) 感染可模擬生殖器疣。
醋白試驗 (Aceto-whitening)
- 以 5% 醋酸浸潤 3 至 5 分鐘可協助偵測亞臨床生殖器 HPV 感染，使病灶白化；使用陰道鏡放大可進一步提高診斷準確度。
- 但醋白現象對 HPV 誘發病灶並不專一，也可見於感染性或發炎性狀況如 Candida 陰唇炎或龜頭包皮炎、乾癬、扁平苔癬、濕疹性皮膚炎。
上皮內新生物與其他生殖器腫瘤
- Bowen 樣丘疹症：紅棕色丘疹或融合、有時類白斑的斑塊，可能難以與濕疣區分。
- Queyrat 紅斑症：陰莖頭或陰唇界限清楚的絨毛狀紅色斑塊，須與糜爛性扁平苔癬與 Zoon 龜頭炎區分。
- Bowen 病：可表現為陰唇或陰莖的單一斑片或斑塊（有時帶鱗屑），最常見於年長者。
- 乳房外 Paget 病 (extramammary Paget disease)：腹股溝或陰部區、陰唇、陰莖根部或肛周皮膚界限清楚的紅色斑塊，有特殊組織病理特徵。
陰唇癌的病因異質性
- 與 HPV 感染相關者：基底細胞樣 (basaloid) 或疣狀 (warty) 組織學的癌。
- 與 HPV 無關者：角化型鱗狀癌 (keratinizing squamous carcinomas)。
- 基底細胞樣與疣狀陰唇癌典型發生於較年輕女性，位於 VIN（亦稱 HSIL）鄰近處，且與性行為相關的風險因子有關。
- 近 90% 的高級別 VIN/HSIL 與基底細胞樣及疣狀陰唇癌含高風險 HPV DNA（最常 HPV-16，亦有 HPV-31、-33），暗示共同病因。
- 相對地，較常見於年長女性的角化型陰唇癌典型發生於硬化性苔癬 (lichen sclerosus) 與分化型 VIN 鄰近處，很少含 HPV DNA，故被視為獨立實體。
肛門與陰莖癌
- 肛門 SCC 雖有異質性，但兩性的絕大多數肛門癌可歸因於 HPV 感染。
- 高風險 HPV 陽性的肛管癌（多為 HPV-16，亦有 -18、-31、-33）：傾向發生於較年輕男性（尤其 MSM）與有高風險性行為的女性，具基底細胞樣組織學，且發生於 AIN 鄰近處。
- HPV 陰性肛門癌：通常影響年長男性，角化良好，發生於無 AIN 的肛周皮膚。
- 陰莖癌亦有類似陰唇與肛門 SCC 的異質性病因。
- 免疫抑制與 HPV 相關惡性腫瘤病史是發生（第二個）HPV 歸因肛門生殖器癌的顯著風險因子。
兒童的肛門生殖器疣
- 可能引起性侵害的懷疑。
- 使非侵害性 HPV 傳播較可能的發現：
- 年齡 <3 歲；
- 疣位置離肛門或陰唇稍遠；
- 母親有生殖器濕疣；
- 缺乏身體虐待或其他性傳染病的徵象。
Buschke–Löwenstein 腫瘤
- 依其大小以及瘻管或膿瘍的存在臨床懷疑。
- 組織學表現可能平淡，因此早期階段與大型良性生殖器疣的區分可能困難。
- 高解析影像可顯示浸潤範圍，而大範圍切片併連續切片可能偵測到局部破壞性生長，罕見可測到轉變的 SCC 病灶。
口腔疣的鑑別
- 口腔疣或濕疣可能類似局部上皮增生 (Heck 病) 的丘疹；後者在白人極為罕見。
- 增生性疣狀白斑 (proliferative verrucous leukoplakia)：獨特的口腔狀況，臨床類似口腔旺盛乳突瘤病，但不含 HPV DNA，且進展為口腔 SCC 的風險高。
- 其他診斷考量：
- Leukoedema：灰白色半透明斑塊，有時呈「蟲蛀 (moth-eaten)」外觀，偏好頰黏膜，撐開時可能變得較不明顯。
- White sponge nevus。
- 遺傳性良性上皮分化異常 (hereditary benign epithelial dyskeratosis)。
圖 79-25：口腔的增生性疣狀白斑。病灶已局部進展為侵襲性鱗狀細胞癌；PCR 無法偵測到 HPV DNA。