治療（THERAPY）
一般考量（General Considerations）
目前並無特異性抗病毒療法可治癒 HPV 感染。現有的治療方式主要著重於破壞或移除可見病灶，或誘發針對受感染細胞的細胞毒性（表 79.2）。由於疣具有良性且自限性的本質，應避免會造成疤痕的治療。並無證據顯示積極治療會帶來較佳的長期結果，暫時中斷治療是一個選項。尋常疣在兒童常自行消退，因此可能不需要治療。皮膚疣治療方法的簡化流程圖見圖 79.26。
生殖器疣可能造成外觀損毀並帶來顯著的心理負擔。HPV 感染在整個肛門生殖道典型是廣泛且多發部位的，且常存在次臨床病灶。因此，不論採用何種治療方式，報告的復發率都很高（25%–65%），且治療是否降低對新性伴侶的傳播率尚未獲得證實。限制伴侶數目仍是減少傳播的主要方法。使用保險套亦可能有幫助，其曾促進扁平陰莖病灶與 CIN 的消退，以及在感染相同 HPV 型別的伴侶中促成 HPV 的清除。治療耗時、不舒服，且僅限於可見的疣以及具高進展風險的上皮內腫瘤。簡化的治療流程圖見圖 79.27。目前生殖器疣的療法摘要於表 79.2，包括破壞性、抗增生性與免疫調節性的治療方式。
局部破壞性治療（Local Destructive Therapy）
生殖器疣建議的破壞性或消融性療法包括冷凍治療、三氯醋酸（trichloroacetic acid, TCA）或二氯醋酸（bichloroacetic acid, BCA）、電燒手術、剪除或削除切除、刮除、雷射汽化，或切除手術。當需要麻醉時，局部藥劑的外用或注射通常已足夠（見第 143 章），不過對於大型病灶的手術減積，以及偶爾對兒童，可能需要全身麻醉。消融性雷射治療對陰道、外陰或肛門上皮內腫瘤亦有用。進行雷射或電燒手術時，應採取預防措施以避免吸入氣霧煙羽中的病毒顆粒。塗抹 TCA 80%–90% 溶液是常用的診間施行療法，可造成局部組織破壞。雖然真皮受傷後可能形成疤痕，TCA 的優點是完全沒有全身性毒性，且可在懷孕期間使用。
以液態氮進行冷凍治療便宜、有效、懷孕期間使用安全，且通常不需麻醉；因此常作為生殖器疣的第一線診間療法，之後接續由病人自行塗抹 podophyllotoxin 或 imiquimod（見表 79.2）。液態氮以棉棒、噴槍或封閉式冷凍探頭施行（見第 138 章）。兩個冷凍—解凍循環（其範圍以目視控制）可導致疣壞死，有時起水泡。多次治療療程可達到 75% 至 85% 的緩解率，20%–40% 的病人會復發。
皮膚疣可以每日塗抹水楊酸／乳酸／火棉膠（salicylic acid/lactic acid/collodion，1 : 1 : 4）治療，若可能則加以封閉並先移除增厚的角質層，或使用其他水楊酸製劑，持續 3–4 個月；此可使三分之二的病人病灶消退。在周圍正常皮膚塗抹凡士林可防止高濃度酸的腐蝕作用。體重壓迫造成蹠疣（myrmecia）向內深部生長，其造成的疼痛可藉由反覆削除過度角化的表面至微血管出血的深度來減輕。持續或復發的疣（包括甲周病灶）可使用液態氮冷凍治療（見上文），在隨機對照研究中其治癒率與水楊酸製劑相當或更佳。其他診間或居家使用的冷凍產品（例如含 dimethyl ether 與 propane 者）效果較差。若冷凍治療未涵蓋周圍一圈皮膚，或外用起泡劑 cantharidin（0.7% 或 1%），可能因病灶中央清除但周邊未清除而產生「甜甜圈疣」（doughnut wart）。其他破壞性治療方式包括刮除或剪除切除（尤其適用於絲狀疣與其他外生性病灶）、電燒手術（見第 140 章），以及雷射治療（例如 CO、Nd:YAG 或脈衝染料雷射）。破壞治療後接續使用外用藥劑的合併療法可能降低復發率。
外用與病灶內細胞毒性治療（Topical and Intralesional Cytotoxic Therapy）
Podophyllin 是自 May apple（Podophyllum peltatum，北美）或 Podophyllum emodi（遠東）根部萃取的粗製樹脂，自 1940 年代初期即用於治療生殖器疣。大量塗抹時可能發生全身性毒性，並曾有死亡、子宮內胎兒死亡與致畸性的報告。由於療效低且具潛在毒性，已不再建議使用 podophyllin。Podophyllotoxin 被鑑定為 podophyllin 中最具活性的成分。由病人自行塗抹 podophyllotoxin 0.5% 溶液或凝膠，每日兩次連續 3 天，並以每週為週期重複，此療程已證實有效且無全身吸收與毒性的證據（見表 79.2）。紅斑與糜爛是最常見的副作用。在最近一項網絡統合分析中，podophyllotoxin 0.5% 溶液在清除非免疫功能低下病人的生殖器疣上，效力顯著優於 imiquimod 5% 乳膏，但前者的不良副作用較多。podophyllin 與 podophyllotoxin 在懷孕期間皆為禁忌。
尿道口與尿道的疣難以處置，且治療所致的狹窄（stenosis）與狹小（stricture）是可能的嚴重併發症。5-Fluorouracil（5-FU）5% 乳膏可每週塗抹兩次以治療尿道內濕疣，或作為破壞性治療的替代方案用於外生殖器的上皮內腫瘤。然而，其在生殖器區的使用受限於發炎性副作用。以 5-FU 5% 乳膏每日封閉塗抹或併用水楊酸成功治療皮膚疣的情形，亦曾在兒童與成人中被描述，且曾有病灶內注射 5-FU 有效治療的報告。
病灶內注射 bleomycin 偶爾用於治療頑固的皮膚疣，但注射疼痛且可能導致過度的皮膚壞死。
外用免疫調節劑（Topical Immunomodifiers）
Imiquimod 是一種具免疫調節活性的 imidazoquinoline 化合物，已獲美國食品藥物管理局（FDA）核准用於尖形濕疣的外用治療。Imiquimod 已被證實與 Toll 樣受體 7 及（程度較低的）8 交互作用，導致單核球／巨噬細胞細胞激素分泌的活化（包括 interferon-α、interleukin-12 與腫瘤壞死因子），以及抗原呈現樹突細胞的刺激（見第 128 章）。
在一項初步的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗中，以 imiquimod 5% 乳膏治療的病人有 50% 生殖器疣完全清除，相較之下以賦形劑對照治療者為 11%；兩組的復發率皆低（<15%）。黏膜部位的疣（即女性與未行包皮環切的男性病人）反應率高於陰莖體或恥骨上區的病灶，顯示穿越角質層屏障對有效治療的重要性。後續研究確認了 imiquimod 對肛門生殖器疣的治療效果，並記錄此治療導致病毒量的降低，推測是由於細胞免疫反應的活化。一項直接比較 imiquimod 與冷凍治療用於生殖器疣的研究發現，imiquimod 反應較早，冷凍治療效力略高，兩者復發率相似。在臨床實務上，由醫師破壞生殖器疣後，接續由病人自行塗抹 imiquimod（常需數個療程），優於單獨使用任一種方式。Imiquimod 亦曾被製成栓劑並經由肛門棉塞投予，以預防手術消融後肛門濕疣的復發，或作為肛門濕疣與 AIN 的主要治療，以避免手術所伴隨的疤痕與肛管狹窄風險。
Imiquimod 5% 乳膏對持續性皮膚疣的治療效力亦曾被描述。在一項對照研究（左右對照）中，納入 14 位手部及／或足部有頑固疣的免疫抑制病人，以 imiquimod 治療的疣觀察到 36% 的反應率（每週三次持續 8 週，接著每日一次持續 8 週，再每日封閉使用 8 週），相較之下未治療的疣為 7%。在免疫功能正常病人的非對照研究中，亦曾報告以 imiquimod 治療（每日塗抹；尋常疣 ± 封閉）改善尋常疣與扁平疣。封閉及／或同時使用水楊酸或冷凍治療，可能增加 imiquimod 穿透角質層的能力，此在肢端部位尤其重要。
Imiquimod 的副作用包括塗抹部位反應（發炎、糜爛），可能需要停藥期間。Imiquimod 治療的費用常高於其他治療選項。
Sinecatechins 15% 軟膏含有源自綠茶葉的兒茶素（catechins），一般認為具免疫刺激與抗增生特性，已獲核准作為肛門生殖器疣的外用治療。在隨機雙盲臨床研究中，此產品每日塗抹三次、最長達 16 週，使約 55% 的病人肛門生殖器疣完全清除（常有局部刺激），相較之下以賦形劑對照治療者為 35%。
全身性免疫調節劑（Systemic Immunomodifiers）
干擾素（Interferons）曾在對照試驗中以外用、病灶內與全身性方式用於生殖器疣，但未能顯示一致的效力。全身性治療昂貴且造成劑量相關的毒性副作用，因此不建議用於例行臨床使用。然而，干擾素在特定病人中可能作為輔助或救援治療而有幫助。較近期則有報告指出低劑量 pomalidomide 可清除或改善 HPV 相關的肛門 HSIL。
免疫療法（Immunotherapy）
愈來愈多證據顯示細胞免疫反應在疣的清除中扮演關鍵角色，這啟發了針對多發及／或頑固疣病人的外用與病灶內免疫療法療程的發展。在一項大型非對照研究中，154 位患有頑固掌蹠疣的兒童與成人接受了以 2% diphenylcyclopropenone（DPCP）成功的外用致敏，隨後以 0.5%–4% DPCP 每 3 週間隔塗抹於其疣上至少六次。平均 6 個月後觀察到 88% 的完全清除率，且僅有局部副作用（搔癢、起水泡、濕疹樣反應）。其他接觸致敏劑如 squaric acid dibutyl ester（SADBE）亦曾報告相似的清除率，塗抹頻率從每日至每月不等（常為每週兩次），且亦曾描述遠處未治療疣的消退。
病灶內注射 Candida、Trichophyton 及／或腮腺炎（mumps）皮膚試驗抗原，是免疫功能正常成人與兒童疣的另一種免疫療法途徑。在一項隨機對照臨床試驗中，接受病灶內抗原注射（每 3 週間隔、總共最多五次治療）的病人，其接受治療以及遠處未治療的尋常疣皆觀察到顯著較高的清除率（分別為 60% 對 22%，以及 41% 對 19%）。以外用與病灶內免疫療法有效治療扁平疣與肛門生殖器疣亦曾被描述。
抗病毒藥物（Antiviral Agents）
Cidofovir 是一種無環核苷膦酸鹽（acyclic nucleoside phosphonate），對 DNA 病毒（包括 HSV 與傳染性軟疣）具廣效活性，並已獲核准用於 AIDS 病人巨細胞病毒視網膜炎的全身性治療。雖然受限於潛在的腎毒性，以 cidofovir 進行全身性治療已在 HPV 相關病灶（包括廣泛的皮膚疣與伴隨肺部侵犯的嚴重 RRP）病人中顯示效力。病灶內注射 cidofovir（15 mg/ml 生理食鹽水）以及外用 1%–3% cidofovir 加入軟膏、乳膏或凝膠基質中，已在多個病例系列中成功用於免疫功能正常或免疫抑制（例如 HIV 感染）並患有皮膚疣、尖形濕疣、上皮內腫瘤或 RRP 的病人。
類視色素（Retinoids）
類視色素對角質形成細胞分化與增生的影響，可能導致 HPV 複製與組裝的抑制。以口服類視色素治療（例如 acitretin、isotretinoin）減少廣泛皮膚疣或生殖器疣體積的情形，曾在免疫功能正常與免疫抑制的病人中被報告。以外用 tretinoin 或 tazarotene 成功治療扁平疣亦曾被描述。
抗 PD-1/PD-L1 抗體（Anti-PD-1/PD-L1 Antibodies）
HPV 相關癌症的侵襲性本質，部分是由於它們能藉由表現免疫檢查點分子（如程序性細胞死亡配體 1，programmed cell death-ligand 1, PD-L1）來逃避免疫監視，PD-L1 與腫瘤特異性 T 細胞上的受體（PD-1）交互作用，限制後者的抗腫瘤活性（圖 128.9）。在 HPV 相關的子宮頸與頭頸部 SCCs 中已發現 PD-L1 濃度升高，可能在這些腫瘤的生長、進展與轉移中扮演關鍵角色。舉例而言，曾有報告指出 35%–95% 的子宮頸癌表現 PD-L1。在數項以抗 PD-1/PD-L1 抗體治療子宮頸或頭頸部 SCCs 的臨床試驗中，當病人依 HPV 狀態與 PD-L1 表現進行分層時，觀察到客觀反應率與無惡化存活期的增加。因此，FDA 核准 pembrolizumab 併用化學治療，用於腫瘤表現 PD-L1 的持續性、復發性或轉移性子宮頸癌。Pembrolizumab 亦獲核准作為單一藥劑，用於表現 PD-L1 的轉移性或無法切除的復發性頭頸部 SCCs。
特殊考量，包括上皮內腫瘤與懷孕（Special Considerations, Including Intraepithelial Neoplasias and Pregnancy）
早期診斷 Buschke–Löwenstein tumor 與其他疣狀癌很重要，以便進行切緣乾淨的廣泛切除。手術是唯一可能治癒此病的既定治療，儘管復發率高，且腫瘤最終可能導致死亡。細胞毒性化學治療與 interferon-α 注射曾使個別病人達到緩解或治癒。抗 PD-1/PD-L1 抗體是否可能扮演治療角色仍待確定。
在移植接受者與 HIV 感染病人中，皮膚疣與生殖器疣傾向對標準治療方式產生抗性。採取手術途徑後，再以非侵入性治療處理復發的疣，可能是適當的作法。在安慰劑對照研究中，局部塗抹 imiquimod 使 38% 的 HIV 感染病人生殖器疣面積減少超過 50%。Imiquimod 乳膏亦曾用於 VIN，而製成栓劑或經肛門棉塞投予的 imiquimod 則曾用於 AIN，支持增強細胞免疫在治療 HPV 誘發腫瘤上的角色。
懷孕期間生殖器疣可能增大，破壞性處置包括手術、冷凍治療、TCA 塗抹與雷射治療都適合用於移除病灶，理論上可能降低新生兒罹患 RRP 的風險。然而，此假設並未獲得證實，且濕疣的存在並非剖腹產的適應症。Podophyllin 與 podophyllotoxin 具致畸性，因此絕不可用於孕婦。
上皮內腫瘤（Bowen 樣丘疹病、Queyrat 紅斑增生症、Bowen disease）的治療一般較良性濕疣更為積極。治療前必須始終進行定位切片（例如經陰道鏡導引），以在組織學上排除（微）侵襲。對於年齡小於 45 歲、患有 Bowen 樣丘疹病與紅斑增生症的病人，表淺破壞病灶（例如冷凍治療或雷射汽化）可能是適當的作法，以避免造成殘缺。在年齡小於 35 歲的免疫功能正常病人中，Bowen 樣丘疹病被視為良性且自限性的疾病。儘管如此，長期觀察似乎是必須的，以偵測復發。
圖 79-26：尋常疣的治療。
圖 79.26 尋常疣的治療。在對照試驗中被發現有效的療法以粗體標示。雖然仍有部分臨床醫師採用，三項雙盲、安慰劑對照試驗未能確認 cimetidine 治療對頑固尋常疣的效力。外用時，cidofovir 以 1%–3% 加入軟膏、乳膏或凝膠基質中，而病灶內 cidofovir 則稀釋為 15 mg/ml 生理食鹽水。DPCP，diphenylcyclopropenone；SADBE，squaric acid dibutyl ester。
圖 79-27：肛門生殖器疣的治療。
圖 79.27 肛門生殖器疣的治療。病人自行施行療法的細節見表 79.2。TCA，三氯醋酸（trichloroacetic acid）。
表 79-2：肛門生殖器疣的處置與建議分級。
表 79.2 肛門生殖器疣的處置與建議分級。根據病例系列，其他療法包括 5-fluorouracil 5% 乳膏、外用（1%–3%）或病灶內注射（15 mg/ml）cidofovir，以及光動力治療。實證支持等級對照：(1) 前瞻性對照試驗；(2) 回溯性研究或大型病例系列；(3) 小型病例系列或個別病例報告。PDL，脈衝染料雷射（pulsed dye laser）。BID，每日兩次；TID，每日三次。