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治療 (Therapy)

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tags皮膚科, human_papillomavirus, treatment, warts, imiquimod, cryotherapy, immunotherapy
aliases人類乳突病毒治療, HPV, Human Papillomaviruses

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治療 (Therapy)

一般原則

  • 目前沒有專一的抗病毒治療可治癒 HPV 感染。
  • 現有方式主要著重於破壞或移除可見病灶，或誘發對受感染細胞的細胞毒性。
  • 因疣為良性且自限，應避免會造成疤痕的治療。
  • 沒有證據顯示積極治療會帶來較好的長期結果，暫時中斷治療是一個選項。
  • 兒童的尋常疣常自發消退，因此可能不需治療。
  • 生殖器疣：可造成外觀破壞並帶來顯著心理負擔。HPV 感染典型在整個肛門生殖道廣泛且多發灶存在，且常有亞臨床病灶。因此不論採用何種治療方式，報告的復發率都很高（25%–65%），且治療是否降低對新性伴侶的傳播率未經證實。
  • 限制性伴侶數目仍是減少傳播的主要方式。
  • 使用保險套亦可能有幫助，且已促成扁平陰莖病灶與 CIN 的消退，以及感染同一 HPV 型的伴侶清除 HPV。
  • 治療耗時、不舒適，且僅限於可見的疣以及進展風險高的上皮內新生物。

局部破壞性治療 (Local Destructive Therapy)

  • 生殖器疣建議的破壞性或燒灼性療法：冷凍治療、三氯乙酸 (trichloroacetic acid, TCA) 或雙氯乙酸 (BCA)、電燒手術、剪刀或削除切除、刮除、雷射汽化、切除手術。
  • 需麻醉時，通常局部塗抹或注射局部麻醉劑即足夠；但大型病灶的手術減積 (debulking) 以及偶爾在兒童可能需全身麻醉。
  • 燒灼性雷射治療對陰道、陰唇或肛門上皮內新生物亦有用。
  • 執行雷射或電燒手術時應採預防措施避免吸入氣霧羽流中的病毒顆粒。
  • TCA 80%–90% 溶液塗抹為常用的診間療法，造成局部組織破壞；雖然真皮損傷後可能留疤，但 TCA 有完全無全身毒性的優勢，且可在懷孕期間使用。
  • 液態氮冷凍治療：便宜、有效、懷孕期間安全，通常不需麻醉；因此常作為生殖器疣的第一線診間療法，之後接病人自行塗抹 podophyllotoxin 或 imiquimod。
    • 以棉棒、噴槍或閉合式 cryoprobe 施用。
    • 兩個凍融循環（範圍以肉眼控制）導致疣壞死，有時起水泡。
    • 多次治療的緩解率為 75% 至 85%，20%–40% 病人復發。
  • 皮膚疣：
    • 每日塗抹 salicylic acid / lactic acid / collodion（1 : 1 : 4），若可能加上密封並先移除增厚的角質層；或其他 salicylic acid 製劑，持續 3–4 個月；可使三分之二病人消退。
    • 對周圍正常皮膚塗抹軟白蠟 (petrolatum) 可防護濃酸的腐蝕效應。
    • 體重壓力造成足底疣 (myrmecia) 向內深生長，可藉反覆削去角質增厚表面至微血管出血的層次來減輕疼痛。
    • 液態氮冷凍治療可用於持續或復發的疣（含甲周病灶），隨機對照研究中治癒率與 salicylic acid 製劑相當或更好。
    • 其他診間或居家冷凍產品（如含 dimethyl ether 與 propane 者）效果較差。
    • 不含周圍一圈皮膚的冷凍治療，或塗抹起泡劑 cantharidin (0.7% 或 1%)，可能產生「甜甜圈疣 (doughnut wart)」——中央清除但周邊未清除。
    • 其他破壞性方式：刮除或剪刀切除（尤其絲狀疣與其他外生性病灶）、電燒手術、雷射治療（如 CO₂、Nd:YAG 或脈衝染料雷射）。
    • 破壞後接續塗抹外用藥的合併治療可能降低復發率。

局部與病灶內細胞毒性治療

Podophyllin 與 Podophyllotoxin

  • Podophyllin 為自 May apple（Podophyllum peltatum，北美）或 Podophyllum emodi（遠東）根部萃取的粗樹脂，自 1940 年代早期用於治療生殖器疣。
    • 大量塗抹可發生全身毒性；已有死亡、子宮內胎兒死亡與致畸性的報告。
    • 因效力低且有潛在毒性，podophyllin 已不再建議使用。
  • Podophyllotoxin 被鑑定為 podophyllin 中最具活性的成分。
    • 病人自行塗抹 podophyllotoxin 0.5% 溶液或凝膠，每天兩次連續 3 天，每週循環重複，已證實有效且無全身吸收與毒性的證據。
    • 最常見副作用：紅斑與糜爛。
    • 近期網路統合分析中，podophyllotoxin 0.5% 溶液在清除非免疫低下病人的生殖器疣上顯著優於 imiquimod 5% cream，但前者副作用較多。
    • Podophyllin 與 podophyllotoxin 在懷孕期間皆為禁忌。

5-Fluorouracil (5-FU)

  • 尿道口與尿道的疣難以處理，治療造成的狹窄與縮窄是潛在的嚴重併發症。
  • 5-FU 5% cream 每週兩次可用於治療尿道內濕疣，或作為外生殖器上皮內新生物破壞性治療的替代。
  • 但其在生殖器區的使用受發炎副作用限制。
  • 已描述兒童與成人以 5-FU 5% cream 每日密封下塗抹，或與 salicylic acid 併用成功治療皮膚疣；亦有病灶內 5-FU 有效治療的報告。

Bleomycin

  • 病灶內 bleomycin 偶用於治療難治的皮膚疣，但注射疼痛且可能造成過度的皮膚壞死。

局部免疫調節劑 (Topical Immunomodifiers)

Imiquimod

  • 具免疫調節活性的 imidazoquinoline 化合物，已獲 FDA 核准用於尖狀濕疣的外用治療。
  • 機轉：與 Toll-like receptors 7（及較低程度的 8）交互作用，導致單核／巨噬細胞的細胞激素分泌活化（含 interferon-α、interleukin-12、腫瘤壞死因子），以及刺激抗原呈現樹突細胞。
  • 臨床試驗結果：
    • 初期隨機雙盲安慰劑對照試驗中，imiquimod 5% cream 治療組 50% 病人生殖器疣完全清除，賦形劑對照組為 11%；兩組復發率皆低（<15%）。
    • 黏膜部位病灶（即女性與未行割禮男性）反應率高於陰莖體或陰部上方病灶，顯示穿越角質層屏障對有效治療的重要性。
    • 後續研究確認 imiquimod 對肛門生殖器疣的療效，並記錄此治療導致病毒量下降（推測因細胞性免疫反應活化）。
    • imiquimod 與冷凍治療的直接比較：imiquimod 反應較早，冷凍治療效力略高，復發率相似。
    • 臨床實務上，醫師破壞生殖器疣後接病人自行塗抹 imiquimod（常需數個循環），優於單獨使用任一種方式。
    • imiquimod 亦被製成塞劑並經肛門棉條施用，用以預防肛門濕疣手術燒灼後復發，或作為肛門濕疣與 AIN 的主要治療，以避免手術相關的肛管疤痕與狹窄風險。
  • 對持續性皮膚疣：
    • 對照研究（左右對照）納入 14 名手與／或足有難治疣的免疫抑制病人，imiquimod 治療（每週三次 8 週，接著每日 8 週，再每日加密封 8 週）的反應率為 36%，未治療疣為 7%。
    • 免疫正常病人非對照研究中亦報告以 imiquimod（每日塗抹；尋常疣 ± 密封）改善尋常疣與平面疣。
    • 密封與／或同時使用 salicylic acid 或冷凍治療可增加 imiquimod 穿透角質層的能力，在肢端部位特別重要。
  • 副作用：塗抹部位反應（發炎、糜爛），可能需要無治療期間。治療常比其他選項昂貴。

Sinecatechins

  • Sinecatechins 15% ointment 含綠茶葉衍生的兒茶素 (catechins)，一般認為具免疫刺激與抗增生特性，已核准作為肛門生殖器疣的外用治療。
  • 隨機雙盲臨床研究中，每日三次塗抹達 16 週使約 55% 病人肛門生殖器疣完全清除（常有局部刺激），賦形劑對照組為 35%。

全身性免疫調節劑

  • Interferons 已在對照試驗中以外用、病灶內與全身方式用於生殖器疣，未能證實一致的療效。
  • 全身治療昂貴且造成劑量相關的毒性副作用，故不建議常規臨床使用；但 interferons 在選定病人可作為輔助或救援治療。
  • 近期有報告低劑量 pomalidomide 可清除或改善 HPV 相關肛門 HSIL。

免疫療法 (Immunotherapy)

  • 細胞性免疫反應在疣的清除上扮演關鍵角色的證據日增，激發了針對多發性與／或難治疣病人的外用與病灶內免疫療法。
  • 接觸過敏原 (contact sensitizers)：
    • 大型非對照研究中，154 名有難治掌足疣的兒童與成人成功以 2% diphenylcyclopropenone (DPCP) 外用致敏，隨後每 3 週間隔對其疣塗抹 0.5%–4% DPCP 至少六次。
    • 平均 6 個月後觀察到 88% 完全清除率，僅有局部副作用（搔癢、起水泡、濕疹反應）。
    • 其他接觸過敏原如 squaric acid dibutyl ester (SADBE) 亦報告相似清除率，塗抹頻率從每日到每月（常為每週兩次）；亦有遠處未治療疣消退的描述。
  • 病灶內抗原注射：
    • 注射 Candida、Trichophyton 與／或 mumps 皮膚試驗抗原，是免疫正常成人與兒童疣的另一免疫療法途徑。
    • 隨機對照臨床試驗中，接受病灶內抗原者（每 3 週間隔，共達五次治療）相較安慰劑，治療的以及遠處未治療的尋常疣清除率均顯著較高（分別為 60% vs 22%，以及 41% vs 19%）。
    • 亦有描述以外用與病灶內免疫療法有效治療平面疣與肛門生殖器疣。

抗病毒藥物

  • Cidofovir：無環核苷膦酸鹽 (acyclic nucleoside phosphonate)，對 DNA 病毒（含 HSV 與傳染性軟疣）具廣譜活性，已核准用於 AIDS 病人巨細胞病毒視網膜炎的全身治療。
  • 雖受潛在腎毒性限制，全身 cidofovir 治療對 HPV 相關病灶（含廣泛皮膚疣與嚴重 RRP 併肺部侵犯）已顯示療效。
  • 病灶內注射 cidofovir（15 mg/ml 生理食鹽水），以及外用 1%–3% cidofovir（混入藥膏、乳霜或凝膠基劑），已成功用於多個病例系列的免疫正常或免疫抑制（如 HIV 感染）病人，治療皮膚疣、尖狀濕疣、上皮內新生物或 RRP。

類retinoid 藥物 (Retinoids)

  • Retinoids 對角質細胞分化與增生的效應可能導致 HPV 複製與組裝的抑制。
  • 已有報告口服 retinoid 治療（如 acitretin、isotretinoin）可減少免疫正常與免疫抑制病人廣泛皮膚或生殖器疣的體積。
  • 亦有描述以外用 tretinoin 或 tazarotene 成功治療平面疣。

Anti-PD-1/PD-L1 抗體

  • HPV 相關癌症的侵襲本質部分源自其藉表達免疫檢查點分子（如 PD-L1）逃避免疫監視的能力；PD-L1 與腫瘤專一 T 細胞上的受體 (PD-1) 交互作用，限制後者的抗腫瘤活性。
  • HPV 相關子宮頸與頭頸 SCC 中 PD-L1 濃度升高，可能在這些腫瘤的生長、進展與轉移上扮演關鍵角色。
  • 例如已報告 35%–95% 的子宮頸癌表達 PD-L1。
  • 在數個以 anti-PD-1/PD-L1 抗體治療子宮頸或頭頸 SCC 的臨床試驗中，當病人依 HPV 狀態與 PD-L1 表達分層時，觀察到客觀反應率與無進展存活期上升。
  • 結果：
    • FDA 核准 pembrolizumab 併用化療用於腫瘤表達 PD-L1 的持續性、復發性或轉移性子宮頸癌。
    • Pembrolizumab 亦核准作為單一藥物用於表達 PD-L1 的轉移性或無法切除的復發性頭頸 SCC。

特殊考量

Buschke–Löwenstein 腫瘤與其他疣狀癌

  • 早期診斷很重要，以便進行邊界乾淨的廣泛切除。
  • 手術是唯一已確立可能治癒的治療，但復發率高，腫瘤最終可致死。
  • 細胞毒性化療與 interferon-α 注射已在個別病人達到緩解或治癒。
  • Anti-PD-1/PD-L1 抗體是否有治療角色仍待確定。

移植受贈者與 HIV 感染病人

  • 皮膚與生殖器疣傾向抗拒標準治療方式。
  • 手術途徑後接復發疣的非侵入性治療可能適當。
  • 安慰劑對照研究中，局部塗抹 imiquimod 使 38% 的 HIV 感染病人生殖器疣面積減少超過 50%。
  • Imiquimod cream 亦用於 VIN；imiquimod 製成塞劑或經肛門棉條施用則用於 AIN，支持增強細胞性免疫在治療 HPV 誘發新生物上的角色。

懷孕

  • 懷孕期間生殖器疣可增大；破壞性處置（含手術、冷凍治療、TCA 塗抹、雷射治療）適合用於移除病灶，理論上可能降低新生兒取得 RRP 的風險。
  • 但此假設未經證實，且濕疣的存在並非剖腹產的適應症。
  • Podophyllin 與 podophyllotoxin 具致畸性，因此絕不可用於孕婦。

上皮內新生物

  • 上皮內新生物（Bowen 樣丘疹症、Queyrat 紅斑症、Bowen 病）的治療一般比良性濕疣更積極。
  • 治療前必須先做定位切片（如陰道鏡導引），以組織學排除（微）侵襲。
  • 對於 <45 歲的 Bowen 樣丘疹症與紅斑症病人，病灶的表淺破壞（如冷凍治療或雷射汽化）可能適當，以避免殘缺。
  • 在 <35 歲的免疫正常病人，Bowen 樣丘疹症被視為良性且自限的疾病；儘管如此，仍必須長期觀察以偵測復發。


表 79-2：肛門生殖器疣的處置與建議分級。依病例系列，其他療法包括 5-fluorouracil 5% cream、外用 (1%–3%) 或病灶內 (15 mg/ml) cidofovir，以及光動力治療。證據等級：(1) 前瞻性對照試驗；(2) 回溯性研究或大型病例系列；(3) 小型病例系列或個案報告。PDL，脈衝染料雷射；BID，每日兩次；TID，每日三次。