HPV 疫苗（HPV VACCINES）
三十年前，重組 DNA 技術被用來製造一種預防性次單元疫苗，其成分為 L1 主要殼體蛋白，可自我組裝成稱為類病毒顆粒（virus-like particles, VLPs）的空殼體（見圖 79.1）。VLPs 在形態上與免疫學上均類似天然病毒顆粒，並在其表面帶有中和性抗原表位。然而，作為安全上的優勢，VLPs 不含具潛在致癌性的病毒 DNA，且無法複製。以 VLPs 進行全身性免疫接種可誘發高效價、長效且型別限制性的中和抗體。
在數種乳突病毒感染的動物模式中，預防性疫苗接種在預防皮膚與黏膜的自然或實驗性感染上獲得驚人的成功。在第 I/II 期人體試驗中，以 VLP 為基礎的疫苗進行全身性免疫接種並無毒性且免疫原性高，可誘發強健的中和抗體反應。基於這些有希望的結果，大規模的預防性疫苗接種試驗被執行，以評估兩種製劑在預防年輕女性生殖器 HPV 感染與相關病灶上的安全性與效力：(1) HPV-6、-11、-16、-18 VLPs 的四價疫苗（Gardasil®；Merck）；以及 (2) HPV-16、-18 VLPs 的二價疫苗（Cervarix®；GlaxoSmithKline）。研究終點為 HPV DNA 的偵測與發育異常（鱗狀上皮內病變）的發生，或（就四價疫苗而言）肛門生殖器疣的發生。這些研究顯示近乎完全的保護（疫苗效力 >90%），且此保護對疫苗涵蓋型別的 HPV 感染具型別限制性。此外，在預防生殖器疣以及與疫苗 HPV 型別相關的低度與高度 CIN、VaIN 與 VIN 上有 100% 的保護（至少持續 10 年）。四價疫苗亦被發現在預防年輕男性由 HPV 型別 6 與 11 所引起的生殖器疣以及 AIN 上具有將近 90% 的效力。雖然疫苗效力持續時間的上市後評估仍在進行中，試驗結果已證明接種後至少 10 年抗體效價維持穩定，顯示誘發了強力的 B 細胞記憶反應。此外，在為 10 至 15 歲女孩與男孩接種疫苗的研究中，超過 99% 已發生血清轉換，且其產生的抗體效價甚至高於 16 至 23 歲女性。
由於最初這兩種商業化 HPV 疫苗含有 HPV-16 與 -18 VLPs，它們誘發對兩種高危險型 HPV 型別的保護，此二型合計佔約 70% 的子宮頸癌與高度 CIN。值得注意的是，它們對關係密切的 HPV-31、-33 與 -45 可能提供有限的交叉保護。較近期則核准了九價疫苗（Gardasil®9），其含有 HPV-6 與 -11 以及高危險型 HPV 型別 16、18、31、33、45、52 與 58 的 VLPs。這七種高危險型 HPV 型別合計已在約 90% 的子宮頸癌中被鑑定出來。由於並非 100%，已接種疫苗的女性仍應持續接受子宮頸抹片檢查。
過去十五年間在全球推出的三種 HPV 疫苗，目標是達成兒童與青少年的全面接種，理想上是在 11 或 12 歲時。此時會早於性行為開始之前，且能產生最強的免疫反應，CDC 並建議為 13–26 歲者進行「補接種」（catch-up）注射。澳洲實施針對女孩與年輕女性的全國性四價 HPV 疫苗計畫並達到 70% 涵蓋率的四年後，生殖器疣在 <21 歲的女性與異性戀男性中幾乎消失。此外，高度子宮頸病灶顯著減少，兩項結果皆證明了疫苗在族群層級的有效性。
九價疫苗已獲 FDA 核准用於 9 至 45 歲的女性與男性，以預防肛門生殖器疣以及子宮頸癌、外陰癌與陰道癌、肛門癌，與 HPV 相關的頭頸癌。值得注意的是，二價與四價疫苗因需求低已自美國市場撤出，但在其他國家仍可取得。CDC 認為為接種不足的 27 至 45 歲成人接種疫苗屬選擇性，因為這些個體中有較高比例已曾暴露於 HPV。
由於 HPV 疫苗對既存的感染或疾病並無治療效力，為較年長病人接種的效益相當小。迄今並無隨機、安慰劑對照試驗證明已核准的 HPV 疫苗在治療生殖器疣、皮膚疣或喉部疣上具治療效力。雖然為男性接種疫苗（例如以 Gardasil®）的成本效益低於為女性接種，此介入措施因群體免疫（herd immunity）之故，很可能提高疫苗在整體族群中的效率。接種疫苗預期亦會導致肛門發育異常與癌症的大幅減少（尤其在 MSM 中），以及估計口咽癌發生率減少三分之一。2020 年，WHO 推出 90-70-90 策略以全球消除子宮頸癌，即在 15 歲前為 90% 的女孩接種疫苗、在 35 歲前與 45 歲時再次為 70% 的女性進行篩檢，並治療 90% 患有子宮頸癌前病變或癌症的女性。
目前，HPV 疫苗依年齡核准以兩劑或三劑療程使用。然而，關於兩劑（甚至一劑）與三劑相比在疫苗效力與交叉保護持續時間上的問題仍然存在。迄今已投予數億劑 HPV 疫苗，並維持良好的安全性特性。亦無跡象顯示會被非疫苗涵蓋的 HPV 型別所取代。自進行中研究所獲得的資訊將有助於回答其他問題，包括：保護持續時間（是否需要以及何時追加）；預防再感染可能的長期效益；
圖 79-1：純化 HPV-16 類病毒顆粒（VLPs）的穿透式電子顯微照片。
圖 79.1 純化 HPV-16 類病毒顆粒（virus-like particles, VLPs）的穿透式電子顯微照片。一種含有 HPV-6、-11、-16、-18、-31、-33、-45、-52 與 -58 VLPs 的預防性疫苗已獲核准用於預防肛門生殖器疣與癌症。在細胞培養中表現後，L1 殼體蛋白自我組裝成 VLPs（直徑約 50 nm、不含 HPV DNA 的空殼體），呈現與天然病毒顆粒相似的型別限制性與中和性表面抗原表位。承蒙 Saeed Shafti-Keramat 提供。
中和抗體之（擬病毒顆粒 pseudovirion）替代檢驗的效用；以及保護的相關指標（correlates of protection）。
作為產生更廣效疫苗的替代途徑，基因工程已被用來開發同時表現次要殼體蛋白 L2 之型別共通抗原表位的 L1 VLPs（例如含有交叉中和抗原表位、高度保守的 HPV-16 L2「RG1」胜肽），可誘發對多種黏膜型甚至皮膚型 HPV 型別的交叉保護性免疫。在臨床前的生殖器攻毒動物模式中，接種 HPV16 RG1-VLP 提供了對幾乎所有高危險型黏膜 HPVs 的廣泛保護，此外並誘發對低危險型黏膜型別、常見皮膚型別（HPV-2、-27、-57、-3）與致癌性 β 型別（HPV-5、-8）的交叉中和。作為美國國家癌症研究所 PREVENT 計畫的一部分，一項 RG1-VLP 候選疫苗的首次人體第 I 期試驗已在規劃中。此類單價 VLP 疫苗可能成為推行全國性 HPV 疫苗接種計畫具成本效益的替代策略，尤其在無力負擔多價 HPV 疫苗或細胞學（抹片）篩檢，卻承擔全球 >80% 子宮頸癌負擔的低收入國家。
動物實驗的成功已鼓勵開發對抗 HPV 感染的治療性疫苗的努力。多數乳突病毒感染是自限性的，且一般認為清除感染需要細胞免疫反應（儘管所知有限）。針對 L1 或 L2 的細胞媒介性免疫不太可能展現治療效力，因為殼體蛋白既不在帶有 HPV DNA 的基底細胞中表現，也不在不產生病毒顆粒的進展期病灶中表現。候選的排斥抗原（rejection antigens）為 E6 與 E7 致癌蛋白（在子宮頸發育異常與癌症中被選擇性保留並表現），以及 E1 或 E2 蛋白（為維持病毒基因體以游離體 episome 形式所必需）。已採用多種策略，包括以與免疫刺激劑或樹突細胞融合或併用的乳突病毒蛋白進行接種，以及減毒的病毒或 DNA 表現載體。
嵌合型 VLPs 已被設計成將早期蛋白（如 E7）納入 L1 或 L1/L2 殼體中。除了針對 L1 殼體蛋白的抗體之外，誘發對 E7 致癌蛋白的細胞毒性 T 淋巴球反應，在小鼠腫瘤模式中提供了治療性與預防性的雙重效益。這些策略可能對高度可能自發消退的低度發育異常或濕疣證明有效。然而，免疫逃避機制（如 MHC 第 I 型表現的下調）可能降低治療性疫苗的成功率，因而傾向將其應用為既有消融性療法的輔助手段。此外，與活性減毒或 DNA 載體以及含 E6 或 E7 致癌蛋白之疫苗相關的安全性問題相當複雜。
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評估一種新型廣效 PCR 多重基因分型檢驗以鑑定皮膚