HPV 疫苗 (HPV Vaccines)
原理
- 三十年前以重組 DNA 技術製造預防性次單位疫苗，成分為 L1 主要殼體蛋白，會自我組裝成空殼體，稱為病毒樣顆粒 (virus-like particles, VLPs)。
- VLPs 在型態與免疫學上類似原生病毒粒，表面帶中和抗原決定位。
- 安全優勢：VLPs 不含具潛在致癌性的病毒 DNA，且不能複製。
- 以 VLPs 全身性免疫可誘發高效價、長效、型限定的中和抗體。
圖 79-1：純化 HPV-16 病毒樣顆粒 (VLPs) 的穿透式電子顯微照片。含 HPV-6、-11、-16、-18、-31、-33、-45、-52、-58 VLPs 的預防性疫苗已核准用於預防肛門生殖器疣與癌症。在細胞培養中表達後，L1 殼體蛋白自我組裝成 VLPs（直徑約 50 nm、不含 HPV DNA 的空殼體），呈現與原生病毒粒相似的型限定與中和表面抗原決定位。
臨床試驗結果
- 在數種乳突病毒感染動物模式中，預防性接種在防止皮膚與黏膜的自然或實驗性感染上取得驚人成功。
- 人體 phase I/II 試驗中，以 VLP 為基礎的疫苗全身免疫無毒性且高度免疫原性，誘發強力的中和抗體反應。
- 兩個大規模預防性接種試驗評估在年輕女性中預防生殖器 HPV 感染與相關病灶的安全性與效力：
- 四價疫苗：HPV-6、-11、-16、-18 VLPs（Gardasil®；Merck）
- 二價疫苗：HPV-16、-18 VLPs（Cervarix®；GlaxoSmithKline）
- 研究終點：HPV DNA 的偵測，以及分化不良（鱗狀上皮內病灶）或（四價疫苗）肛門生殖器疣的發生。
- 結果：
- 對疫苗型 HPV 感染呈近乎完全的保護（>90% 疫苗效力），且為型限定。
- 對預防生殖器疣以及與疫苗 HPV 型相關的低與高級別 CIN、VaIN、VIN 有 100% 保護（至少 10 年）。
- 四價疫苗在預防年輕男性由 HPV 6、11 型造成的生殖器疣以及 AIN 上，亦有近 90% 效力。
- 試驗結果顯示接種後至少 10 年抗體效價維持穩定，暗示誘發強力的 B 細胞記憶反應。
- 10 至 15 歲女孩與男孩接種的研究中，超過 99% 血清轉換，且產生的抗體效價甚高於 16 至 23 歲女性。
涵蓋範圍
- 前兩種商業 HPV 疫苗含 HPV-16 與 -18 VLPs，誘發對這兩個高風險型的保護；此二型合計造成約 70% 的子宮頸癌與高級別 CIN。
- 注意：它們對親緣接近的 HPV-31、-33、-45 可能提供有限的交叉保護。
- 九價疫苗 (Gardasil®9) 較近期核准，含 HPV-6、-11 以及高風險型 16、18、31、33、45、52、58 的 VLPs。
- 這七個高風險型合計在約 90% 的子宮頸癌中被鑑定出。
- 因並非 100%，接種過的女性仍應持續接受 Pap 抹片檢查。
接種政策與族群效果
- 過去十五年引入全球的三種 HPV 疫苗旨在達成兒童與青少年的普遍接種，理想在 11 或 12 歲——在性活動開始之前，且此時產生最強的免疫反應。
- CDC 建議 13–26 歲者接受「補接種 (catch-up)」。
- 澳洲實施針對女孩與年輕女性的全國四價 HPV 疫苗計畫（涵蓋率達 70%）四年後：
- <21 歲女性與異性戀男性的生殖器疣幾近消失；
- 高級別子宮頸病灶顯著下降；
- 兩項結果均展示疫苗在族群層次的效果。
- 九價疫苗已獲 FDA 核准用於 9 至 45 歲女性與男性，以預防肛門生殖器疣以及子宮頸、陰唇、陰道癌、肛門癌與 HPV 相關頭頸癌。
- 注意：二價與四價疫苗因需求低已自美國市場撤出，但在其他國家仍可取得。
- CDC 視 27 至 45 歲未充分接種成人的接種為選擇性，因這些個體中較大比例已暴露於 HPV。
治療性效力的限制
- HPV 疫苗對既存感染或疾病無治療效力，故接種較年長病人的效益相當較小。
- 至今沒有隨機安慰劑對照試驗證明已核准的 HPV 疫苗在治療生殖器、皮膚或喉部疣上有治療效力。
- 雖然接種男性（如 Gardasil®）的成本效益低於接種女性，此介入因群體免疫 (herd immunity) 很可能提升整個族群的疫苗效率。
- 預期接種將大幅減少肛門分化不良與癌症（特別在 MSM），並估計使口咽癌發生率減少約三分之一。
- 2020 年 WHO 推出 90-70-90 策略以全球消除子宮頸癌：
- 90% 的女孩在 15 歲前接種；
- 70% 的女性在 35 歲前及 45 歲前各篩檢一次；
- 90% 的子宮頸前癌或癌症女性接受治療。
劑數與安全性
- 目前 HPV 疫苗依年齡核准為兩劑或三劑療程。
- 但兩劑（甚至一劑）相較三劑的疫苗效力持續時間與交叉保護仍有疑問。
- 至今已施予數億劑 HPV 疫苗，維持良好安全性。
- 亦無被非疫苗涵蓋 HPV 型取代 (replacement) 的跡象。
- 進行中的研究將協助回答其他問題：保護持續時間（是否／何時追加）、預防再感染的可能長期效益、（假病毒粒）中和抗體替代檢測的效用、保護的相關指標。
廣譜疫苗的新途徑
- 作為產生廣譜疫苗的替代途徑，已運用基因工程發展出同時表達次要殼體蛋白 L2 的型共通抗原決定位的 L1 VLPs（如含交叉中和抗原決定位的 HPV-16 L2 高度保守「RG1」肽），可誘發對多種黏膜甚至皮膚 HPV 型的交叉保護免疫。
- 臨床前生殖器挑戰動物模式中，HPV16 RG1-VLP 接種提供對幾乎所有高風險黏膜 HPV 的廣泛保護，並誘發對低風險黏膜型、常見皮膚型（HPV-2、-27、-57、-3）與致癌 β 型（HPV-5、-8）的交叉中和。
- 作為美國 NCI PREVENT 計畫的一部分，RG1-VLP 候選疫苗的 phase I 首次人體試驗已在規劃中。
- 這類單價 VLP 疫苗可能成為實施全國 HPV 接種計畫的成本效益替代策略，特別對於無法負擔多價 HPV 疫苗或細胞學 (Pap) 篩檢、卻承擔全球 >80% 子宮頸癌負擔的低收入國家。
治療性疫苗的發展
- 動物實驗的成功鼓勵了針對 HPV 感染的治療性疫苗發展。
- 多數乳突病毒感染自限，且一般認同清除感染需要細胞性免疫反應（機制仍了解不足）。
- 對 L1 或 L2 的細胞介導免疫不太可能有治療效力，因殼體蛋白既不在帶 HPV DNA 的基底細胞表達，也不在不產生病毒粒的進展病灶中表達。
- 候選排斥抗原 (rejection antigens)：
- E6 與 E7 致癌蛋白：在子宮頸分化不良與癌症中被選擇性保留並表達；
- E1 或 E2 蛋白：維持病毒基因體為游離體 (episome) 所需。
- 已運用多種策略：與免疫刺激劑或樹突細胞融合／併用的乳突病毒蛋白接種，以及減毒病毒或 DNA 表達載體。
- 嵌合 VLPs (chimeric VLPs) 已被設計成將早期蛋白（如 E7）納入 L1 或 L1/L2 殼體：
- 除誘發針對 L1 殼體蛋白的抗體外，還誘發對 E7 致癌蛋白的細胞毒性 T 淋巴球反應，在小鼠腫瘤模式中提供治療與預防雙重效益。
- 這些策略可能對自發消退可能性高的低級別分化不良或濕疣有效。
- 限制：免疫逃避機制（如 MHC type I 表達的下調）可能減低治療性疫苗的成功率，因此偏好作為已確立燒灼療法的輔助。
- 此外，與活減毒或 DNA 載體以及含 E6 或 E7 致癌蛋白的疫苗相關的安全性議題複雜。