單純疱疹病毒（HERPES SIMPLEX VIRUSES [HSV-1 AND HSV-2]）
同義詞／臨床變異型：Herpes －herpes simplex Herpes labialis －cold sore、fever blister、herpes febrilis Herpes gladiatorum －scrum pox Herpetic whitlow Genital herpes －herpes progenitalis
重點特色（Key features）
單純疱疹病毒產生原發性與復發性的水泡性疹，好發於口唇與生殖器區域
使用靈敏且具特異性的血清學標記，已提供對 HSV 感染流行病學的深入了解
抗病毒治療顯著影響 HSV 疾病的病程與範圍
前言（Introduction）
HSV-1 與 HSV-2 是普遍存在的病原體，主要產生口唇與生殖器感染。在全球，生殖器疱疹是最常見的性傳染感染之一。使用靈敏且具特異性的血清學標記，使 HSV 感染的流行病學得以被解讀，而抗病毒治療則使臨床醫師能控制 HSV 疾病的病程與範圍。透過分子技術衍生的疫苗來預防 HSV 感染仍是重要目標。
歷史（History）
疱疹病灶自古即被描述，包括著名醫師 Hippocrates 與 Galen 的記載。「herpes」一詞最早由希臘學者定義為「爬行或蔓延」，係指皮膚病灶擴散的本質。口唇疱疹病灶與生殖器感染之間的關聯最早在十八世紀末被認識。然而，對疱疹感染致病機轉更佳的理解直到二十世紀才出現。Lipschitz 是第一位提出兩種 HSV 型別之間具抗原差異的人，但直到 1968 年 Nahmias 與 Dowdle 才證實 HSV-1 較常與口唇感染相關，而 HSV-2 較常與生殖器感染相關。過去數十年間，對 HSV 感染致病機轉有了關鍵性的深入了解，其診斷、治療與預防亦有所進展。
流行病學（Epidemiology）
單純疱疹病毒分布於全球。它們與人類宿主的交互作用具有下列組成：(1) 原發感染（primary infection）－初次 HSV 感染，先前並無對 HSV-1 或 HSV-2 的抗體；(2) 非原發性初次感染（non-primary initial infection）－個體已有針對另一 HSV 型別的既存抗體時，感染其中一種 HSV 型別；(3) 潛伏（latency）－病毒存在於感覺神經節；以及 (4) 再活化（reactivation）－伴隨無症狀病毒排出或臨床表現（復發 recrudescence）的復發性感染。原發性、非原發性初次以及復發性感染，各自都可能有症狀或無症狀。估計全球約有三分之一的人口曾經歷有症狀的 HSV 感染。
在 <10 歲的兒童中，約 80%–90% 的疱疹感染由 HSV-1 引起。以全球為基礎的分析已證實 20–40 歲個體中有 50%–90% 具 HSV-1 抗體。雖然 HSV-2 仍是復發性生殖器疱疹感染的主要成因（整體為 70%–90%），但在美國、加拿大與英國，由 HSV-1 所致的比例一直在增加。在這些國家，HSV-1 現已佔年輕成人（尤其是大學生）生殖器疱疹感染的多數。HSV-1 所致的生殖器疱疹復發較不常見，因其缺乏 HSV-2 對生殖器上皮的特異性組織趨性。
在美國疾病管制與預防中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）2015–2016 年的國民健康與營養檢驗調查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）中，美國 14–49 歲個體 HSV-2 的血清盛行率整體為 12%，女性較高（16%，男性為 8%），黑人個體亦較高（35%）。值得注意的是，血清學陽性者中約 80% 從未被診斷過生殖器 HSV 感染。與取得生殖器疱疹相關的其他因子包括年齡 15–30 歲（性活動最頻繁的時期）、性伴侶數增加、較低的收入與教育程度，以及 HIV 陽性；反過來說，生殖器 HSV-2 感染亦增加取得與傳播 HIV 感染的風險。
致病機轉（Pathogenesis）
HSV 的傳播可發生於無症狀的病毒排出期間。HSV-1 主要透過與受污染唾液或其他受感染分泌物的直接接觸傳播，而 HSV-2 主要經由性接觸傳播。病毒在感染的黏膜皮膚部位複製，然後經由逆行性軸突流（retrograde axonal flow）移行至背根神經節，於該處建立潛伏直到再活化。潛伏使病毒能在宿主體內以相對不具感染力的狀態存在不等的時間。HSV-1 可誘發抗原呈現細胞內 CD1d 分子的細胞內堆積，為病毒如何逃避偵測並建立潛伏提供了可能的解釋。正常情況下，CD1d 分子被運送至細胞表面，於該處呈現脂質並刺激自然殺手 T 細胞，因而促進免疫反應。HSV 逃避免疫系統的機制亦包括對各種免疫細胞與細胞激素的下調（表 80.2）。
宿主針對 HSV 的早期免疫反應目標是限制病毒複製並招募其他發炎細胞。Toll 樣受體對抗 HSV 的先天免疫防禦第一線至為關鍵，其功能包括啟動 CD8+ T 細胞。HSV 特異性記憶 CD8+ T 細胞被選擇性活化並保留在潛伏感染的感覺神經節中，在控制感染與預防有症狀的復發上扮演重要角色（見表 80.2）。
HSV 可自發再活化，或由誘發因子如情緒壓力、紫外線、發燒、月經、免疫抑制、手術或牙科處置以及其他局部組織損傷所引發。典型上，再活化產生局限於皮膚的水泡性病灶。然而，在免疫功能低下的宿主中，可能發生病毒血症並隨後造成廣泛的內臟器官侵犯。
臨床特徵（Clinical Features）
HSV 感染的臨床表現範圍廣泛，且無症狀感染非常常見。在原發感染中，症狀典型於暴露後 3 至 7 天內出現。在黏膜皮膚病灶出現之前，常有壓痛性淋巴結病變、倦怠、食慾不振與發燒等前驅症狀，而病灶之前可能先有局部疼痛、壓痛、灼熱與刺麻感。疼痛的群集水泡出現在紅斑性基底上，可能形成臍窩狀凹陷，接著進展為膿疱、糜爛及／或潰瘍，並具特徵性的扇貝狀邊緣。病灶結痂與症狀消退典型於 2 至 6 週內發生。類似的前驅症狀可先於復發性病灶出現，但與原發感染相比，這些病灶數目通常較少、嚴重度較低、持續時間較短。
多數原發性口唇感染是無症狀的。有症狀的感染常在兒童表現為齒齦口炎（gingivostomatitis），或在年輕成人表現為咽炎與類單核球增多症症候群。口與唇是最常見的侵犯部位（圖 80.1A,B），口腔病灶典型出現於頰黏膜與牙齦。水腫與疼痛的口咽潰瘍可導致吞嚥困難與流涎。
在具 HSV-1 潛伏感染的個體中，20%–40% 因再活化而發生復發性唇疱疹（herpes labialis）。復發性病灶最常出現於唇部的唇紅緣（vermilion border）（圖 80.1C）。較不常見的部位為口周皮膚、鼻黏膜、頰部，以及覆蓋於骨骼上的附著性口腔黏膜（例如牙齦、硬顎）（圖 80.2）。在免疫功能低下的宿主中，復發性疱疹感染可侵犯未覆蓋於骨骼上的口內可動性黏膜（見圖 72.1）。
原發性與非原發性初次生殖器疱疹感染常無症狀，但（尤其是前者）也可表現為劇痛的糜爛性龜頭炎、外陰炎或陰道炎。在女性，病灶常也侵犯子宮頸、臀部與會陰，並可能伴隨腹股溝淋巴結病變與排尿困難（圖 80.3）。男性的生殖器病灶典型發生於龜頭或陰莖體，臀部偶爾受侵犯。全身性主訴與併發症在女性較常見。生殖器外病灶、尿滯留與無菌性腦膜炎，分別發生於 20%、10%–15% 與 10% 的受侵犯女性。相對地，無菌性腦膜炎是男性原發性生殖器疱疹感染的罕見併發症。較廣泛的局部侵犯、局部淋巴結病變與發燒的存在，一般可將原發性疱疹感染與復發性疾病區分開來。
生殖器 HSV 感染可導致次臨床病毒排出以及臨床上明顯的復發，後者通常相對輕微；HSV-2 的復發較 HSV-1 更為頻繁。通常，有限數量的水泡會重新出現於生殖器或臀部（圖 80.4），並於 7–10 天內消退，相較之下原發感染約需 20 天。併發症不常見。復發的頻率與原發感染的嚴重度直接相關，並傾向於在其後數年間減少。復發之間的時間間隔差異很大，個體平均每年有四至七次發作。令人驚訝的是，雖然多數 HSV-2 血清陽性個體報告並無生殖器疱疹感染病史，此組病人中最終仍有 50% 被診斷出有症狀的感染。
HSV 感染的其他臨床表現（Other Clinical Presentations of HSV Infection）
HSV 感染可發生於皮膚或黏膜的任何部位。HSV 感染其他皮膚與皮膚外表現的臨床情境與表現（包括免疫功能低下個體與新生兒者）摘要於表 80.3（圖 80.5–80.9）。
診斷與病理（Diagnosis and Pathology）
有多種實驗室檢查可用於診斷 HSV 感染，包括病毒培養、直接螢光抗體（direct fluorescent antibody, DFA）檢驗、分子技術與血清學。以病毒培養鑑定 HSV 通常需要 2–5 天。除了作為鑑定腦脊髓液中 HSV 的首選方法外，PCR 現已被普遍用作偵測皮膚與其他器官檢體中 HSV DNA 更快速、靈敏且具特異性的方法。
就盛行率或發生率研究以及確立血清狀態而言，西方墨點法（Western blot）代表血清學檢驗的黃金標準；其對 HSV 抗體的靈敏度與特異度為 99%。此外，數種市售血清學檢驗可可靠地辨識曾感染 HSV 的病人，並能分別利用型別特異性的 G-1 與 G-2 醣蛋白區分 HSV-1 抗體與 HSV-2 抗體。然而，這些商業檢驗的靈敏度與特異度確實會因情境而異。初次感染後血清轉換的平均時間為 3–4 週。
自早期病灶（尤其是新掀開水泡的基底／邊緣）刮取檢體的 Tzanck 抹片，在約 60%–75% 的 HSV 發作中可顯示多核上皮巨細胞（圖 80.10）。在常規染色的切片檢體以及 Tzanck 抹片中，HSV-1 無法與 HSV-2 區分。角質形成細胞核增大、呈石板灰色並伴隨染色質邊集（margination of chromatin）是早期的組織學發現。接著出現表皮內水泡形成，並伴隨角質形成細胞的氣球樣變性（ballooning degeneration），此在水泡基底最為明顯（圖 80.11）。這些腫脹、蒼白的角質形成細胞常融合形成多核巨細胞，並可能含有被人工裂隙包圍的嗜伊紅性核內包涵體（Cowdry A 型包涵體）。氣球樣變性可侵犯附屬器構造以及毛囊間表皮。可觀察到密度不等的真皮浸潤，含淋巴球、嗜中性球與嗜伊紅性球，在復發性疾病中傾向較輕微。血管變化可能包括出血性壞死區域與血管周圍套狀浸潤（perivascular cuffing）。表皮壞死有時很廣泛，尤其在皮膚病灶播散的情況下。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
口唇疱疹有時可能與復發性口瘡性口炎（aphthous stomatitis）、重型多形性紅斑或 Stevens–Johnson 症候群、疱疹性咽峽炎（herpangina）與其他 coxsackievirus 感染、咽炎（例如 EBV 所致）、口腔念珠菌病、Behçet disease，以及化學治療誘發的黏膜炎混淆（見表 80.1）。口腔口瘡典型表現為頰黏膜上單一或少數幾個病灶，且不伴隨水泡。重型多形性紅斑（最常由 HSV 誘發）與 Stevens–Johnson 症候群通常可藉由特徵性的皮膚以及其他黏膜病灶的出現而與 HSV 區分。在疱疹性咽峽炎中，後咽部較常受侵犯，不同於 HSV 感染好發於口腔前部。手足口病的口腔病灶通常伴隨好發於肢端以及（尤其是 coxsackievirus A6）口周區域的水泡。滲出性扁桃腺炎、口咽瀰漫性充血，以及硬顎與軟顎的瘀點，是 EBV 誘發單核球增多症的常見表現。雖然舌部、頰黏膜與咽部的白色凝乳樣覆蓋物是口腔念珠菌病最常見的表現，此病亦有紅斑型。在 Behçet disease 中，口腔口瘡會復發，且病人有其他表現如生殖器口瘡、葡萄膜炎，以及丘疹膿疱性或類似結節性紅斑的皮膚病灶。在免疫功能低下的宿主中，必須考慮共存感染的可能性。
外傷、梅毒性下疳（syphilitic chancres）、軟性下疳（chancroid）、mpox 與性病性淋巴肉芽腫（lymphogranuloma venereum）是生殖器疱疹鑑別診斷的考量（見第 82 章）。梅毒性下疳通常是單一病灶，既不疼痛也不復發。軟性下疳常表現為數個壓痛性潰瘍，其上覆有黃灰色滲出物並以肉芽組織為基底，而性病性淋巴肉芽腫則表現為短暫的丘疹、疱疹樣水泡、糜爛或潰瘍；兩種病況典型都導致壓痛性腹股溝淋巴結病變。反應性非性行為相關的急性生殖器潰瘍（例如與 EBV、CMV 或 Mycoplasma 感染相關者）以及其他生殖器口瘡，若不進行病毒培養、DFA 或 PCR，可能難以與疱疹病灶區分。生殖器糜爛鑑別診斷中的其他疾病實體列於表 73.6。
治療與預防（Treatment and Prevention）
FDA 核准用於治療免疫功能正常者復發性口唇疱疹發作的抗病毒藥物包括 valacyclovir 2 g 每日兩次連續 1 天、單次 1.5-g 劑量的 famciclovir，以及表 80.4 所列的外用治療。隨機對照試驗顯示這些療法具有中等程度的效益，可縮短黏膜皮膚病灶、病毒排出與疼痛的持續時間；當治療於復發的第一個徵象或症狀出現時即開始，效力可達最大。valacyclovir 與 famciclovir 亦已被證實可降低雷射換膚後口顏面疱疹發作的頻率。
至於原發性與復發性生殖器疱疹的治療，口服抗病毒藥物為首選藥劑（見表 80.4）。若在發病 24–48 小時內開始，acyclovir、famciclovir 與 valacyclovir 可縮短首次發作與復發性生殖器疱疹的病毒排出時間、疼痛與癒合所需時間。靜脈注射 acyclovir 適用於新生兒 HSV 感染、免疫功能低下宿主的嚴重感染、嚴重的疱疹性濕疹（eczema herpeticum），以及有全身性併發症的病人。在免疫抑制的病人中，重要的是以口服或靜脈注射抗病毒藥物治療直到皮膚病灶完全癒合。全身性抗病毒藥物對腎功能受損的病人需要調整劑量（表 80.5）。
以口服抗病毒藥物進行慢性抑制性治療通常保留給每年發作六次或以上的病人（見表 80.4），不過臨床醫師對於發作嚴重或棘手、前驅期不足以從發作時治療獲益，或有免疫抑制的個體，常採用較寬鬆的起始治療標準。除了降低有症狀發作的頻率甚至消除發作之外，抑制性治療可使無症狀病毒排出減少 95%，因而能減少生殖器疱疹傳染給易感伴侶。因此，對於伴侶為血清陰性的生殖器疱疹個體，亦建議每日抑制性治療，並搭配持續使用保險套與復發期間避免性行為。
抗 acyclovir HSV 的出現對免疫功能低下的個體是日益增加的隱憂。Foscarnet 是唯一經 FDA 核准用於治療抗 acyclovir HSV 的抗病毒藥物（見圖 127.11）。Cidofovir 是另一種已顯示對治療抗 acyclovir HSV 有效的抗病毒藥物。foscarnet 或全身性 cidofovir 的使用受限於可能嚴重的腎毒性以及需靜脈給藥的要求。雖然未經 FDA 核准，CDC 曾提倡調製的外用 cidofovir 作為「使用者友善」但昂貴的替代治療。
同時感染 HIV 與 HSV 的個體，其發作較無 HIV 感染者更為嚴重，病毒排出也更頻繁。當抗疱疹抑制性治療被加入 HIV 感染病人的用藥處方時，似乎能讓共同感染者對抗反轉錄病毒治療反應更佳，並降低生殖器與血漿中的 HIV-1 RNA 濃度，但似乎並不降低 HIV-1 傳播的風險。在 HIV 感染的情境下，若無抗 acyclovir 的證據，口服 acyclovir、famciclovir 與 valacyclovir 可用於生殖器與口唇 HSV。
預防 HSV 疾病備受關注。70% 至 80% 的 HSV 是在無症狀病毒排出期間傳播。禁慾是絕對預防生殖器疱疹的唯一方法，因為生殖器疱疹即使使用保險套仍可能傳播。除了抗病毒治療之外，關於預防生殖器疱疹傳播的病人衛教至關重要。
目前並無已核准的 HSV 疫苗可用，不過有數種疫苗正在開發與評估中，用於預防 HSV 感染與復發。GEN-003 是一種針對生殖器 HSV-2 感染研究中的治療性疫苗，在第 I/II 期臨床試驗中被發現可降低發作率與無症狀病毒排出率。在隨機對照研究中，因 HSV-2 而有生殖器疱疹病史的成人，接受解旋酶—引子酶抑制劑（helicase-primase inhibitor）pritelivir 者，其 HSV 排出顯著減少，且有生殖器病灶的天數較接受安慰劑或 valacyclovir 者為少。目前有一項進行中的試驗，探討口服 pritelivir 用於免疫功能低下宿主抗 acyclovir 黏膜皮膚 HSV 感染。
A–C 陰莖（A）、臀部內側（B）與臀溝上方（C）具紅斑性基底、完整的群集水泡及／或水泡膿疱。臀部是女性常見的位置。D 陰莖上邊緣呈輕微扇貝狀的潰瘍。A、C，承蒙 Kalman Watsky, MD 提供；B，承蒙 Louis A. Fragola, Jr, MD 提供；D，承蒙 Edward Cowen, MD 提供。
圖 80-1：口唇單純疱疹病毒（HSV）感染。
圖 80.1 口唇單純疱疹病毒（HSV）感染。A 一位兒童由 HSV-1 所致的原發性疱疹性齒齦口炎。注意融合的病灶具扇貝狀邊緣。B 一位青少年的原發性或非原發性初次 HSV-2 感染。可見具紅斑性基底的群集水泡；注意扇貝狀邊緣。C 復發性唇疱疹（cold sore、fever blister）。D 一位未受免疫抑制的女性廣泛的 HSV 齒齦口炎。A，承蒙 Julie V. Schaffer, MD 提供；B，承蒙 Jean L. Bolognia, MD 提供；D，承蒙 Kalman Watsky, MD 提供。
圖 80-2：頰部復發性單純疱疹病毒第 1 型感染。
圖 80.2 頰部復發性單純疱疹病毒第 1 型感染。偶爾此類病灶會被誤診為蜂窩性組織炎或大疱性膿痂疹。承蒙 Kalman Watsky, MD 提供。
圖 80-3：原發性生殖器疱疹。
圖 80.3 原發性生殖器疱疹。臀溝的群集水泡與糜爛。承蒙 Kalman Watsky, MD 提供。
圖 80-4：復發性生殖器疱疹。
圖 80.4 復發性生殖器疱疹。
圖 80-5：疱疹性濕疹（Eczema herpeticum）。
圖 80.5 疱疹性濕疹（Eczema herpeticum）。A 此嬰兒有臉部異位性皮膚炎病史，可見單一形態、如穿孔般（punched-out）具扇貝狀邊緣的糜爛。B 單一形態、細小的出血性痂與糜爛，融合於膕窩，該處為既存異位性皮膚炎的部位。A，承蒙 Julie V. Schaffer, MD 提供；B，承蒙 Kalman Watsky, MD 提供。
圖 80-6：疱疹性瘭疽（Herpetic whitlow）。
圖 80.6 疱疹性瘭疽（Herpetic whitlow）。A 一位兒童手指遠端融合的水泡與糜爛。B 一位兒童拇指上水腫的紅斑性斑塊，中央有相對不明顯的水泡形成。C 一位成人腳趾上的群集水泡。疱疹性瘭疽有時被誤診為蜂窩性組織炎或水泡性遠端指炎（blistering distal dactylitis），或依分布而被誤診為甲溝炎。C，承蒙 Louis A. Fragola, Jr, MD 提供。
圖 80-10：Tzanck 抹片。
圖 80.10 Tzanck 抹片。注意來自一位單純疱疹病毒感染病人的多核上皮巨細胞。承蒙 Louis A. Fragola, Jr, MD 提供。
圖 80-11：單純疱疹病毒感染的組織學。
圖 80.11 單純疱疹病毒感染的組織學。表皮內水泡伴隨角質形成細胞的氣球樣變性與多核巨細胞；後者源自受感染角質形成細胞的融合。注意鋼灰色的細胞核伴隨染色質邊集與包涵體（插圖）。承蒙 Lorenzo Cerroni, MD 提供。
表 80-1：八種人類疱疹病毒、其分類與鑑別診斷。
表 80.1 八種人類疱疹病毒、其分類與鑑別診斷。KS，Kaposi sarcoma；PLEVA，pityriasis lichenoides et varioliformis acuta。
表 80-2：單純疱疹病毒（HSV）與免疫系統的交互作用：宿主反應與病毒逃避機制。
表 80.2 單純疱疹病毒（HSV）與免疫系統的交互作用：宿主反應與病毒逃避機制。HLA，human leukocyte antigen；ICP，infected cell polypeptide；IFN，interferon；IL，interleukin；MCP-1，monocyte chemotactic peptide 1；MHC，major histocompatibility complex；NK，natural killer；TAP，transporter associated with antigen processing；TRAF3，tumor necrosis factor (TNF) receptor-associated factor 3。
表 80-3：單純疱疹病毒（HSV）感染的其他臨床表現。
表 80.3 單純疱疹病毒（HSV）感染的其他臨床表現。
表 80-4：單純疱疹病毒與水痘—帶狀疱疹病毒的抗病毒治療。
表 80.4 單純疱疹病毒與水痘—帶狀疱疹病毒的抗病毒治療。外用抗病毒藥物應以皮膚完整的手指塗抹。BID，每日兩次；d，天；h，小時；iv，靜脈注射；po，口服；q，每；TID，每日三次。
表 80-5：腎臟疾病病人 acyclovir、valacyclovir 與 famciclovir 的劑量調降。
表 80.5 腎臟疾病病人 acyclovir、valacyclovir 與 famciclovir 的劑量調降。在血液透析病人，藥物應於透析後給予。BID，每日兩次；h，小時；iv，靜脈注射；po，口服；q，每；TID，每日三次。