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單純疹病毒 (Herpes Simplex Viruses, HSV-1 和 HSV-2)

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tags皮膚科, herpes_simplex_virus, viral_infections, genital_herpes, antiviral_therapy, sexually_transmitted_infection
aliases單純疱疹病毒, HSV-1, HSV-2, Herpes Simplex Viruses

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單純疹病毒 (Herpes Simplex Viruses, HSV-1 和 HSV-2)

  • 同義詞／臨床變異型：herpes labialis — 唇疹 (cold sore、fever blister、herpes febrilis)；herpes gladiatorum — scrum pox；herpetic whitlow — 疹性指頭炎；genital herpes — herpes progenitalis。

重點特徵

  • 單純疹病毒產生原發與復發性水泡疹，偏好口唇與生殖器區域。
  • 敏感且專一的血清學標記使我們對 HSV 感染流行病學有深入了解。
  • 抗病毒治療顯著影響 HSV 疾病的病程與譜系。

定義與歷史

  • HSV-1 與 HSV-2 為普遍存在的病原，主要造成口唇與生殖器感染。全球而言，生殖器疹是最常見的性傳染病之一。
  • 分子衍生疫苗預防 HSV 感染仍是重要目標。
  • 疹性病灶自古即被描述，含 Hippocrates 與 Galen。
  • 「Herpes」一詞最初由希臘學者定義為「爬行 (to creep or crawl)」，指皮膚病灶的擴散性質。
  • 口唇疹性病灶與生殖器感染的關聯在 18 世紀末首次被認識。
  • Lipschitz 首先提出兩種 HSV 型之間的抗原差異，但直到 1968 年 Nahmias 與 Dowdle 才證明 HSV-1 較常與口唇感染相關，HSV-2 與生殖器感染相關。

流行病學

  • HSV 全球分布。與人類宿主的互動有四個組成：
    1. 原發感染 (primary infection)：初始 HSV 感染，無既存的 HSV-1 或 HSV-2 抗體；
    2. 非原發初始感染 (non-primary initial infection)：已有另一型 HSV 抗體的個體感染其中一型 HSV；
    3. 潛伏 (latency)：病毒存在於感覺神經節；
    4. 再活化 (reactivation)：復發感染，可為無症狀病毒排出或有臨床表現 (recrudescence)。
  • 原發、非原發初始與復發感染各可為有症狀或無症狀。
  • 估計約全球三分之一人口曾經歷有症狀的 HSV 感染。
  • <10 歲兒童中，約 80%–90% 的疹性感染由 HSV-1 造成。
  • 全球分析顯示 20–40 歲個體中 50%–90% 有 HSV-1 抗體。
  • 雖然 HSV-2 仍是復發性生殖器疹的主要原因（整體 70%–90%），但美國、加拿大與英國由 HSV-1 造成的比例持續上升。在這些國家，HSV-1 現在佔年輕成人（特別是大學生）生殖器疹感染的多數。
  • HSV-1 造成的生殖器疹復發較少，因其缺乏 HSV-2 對生殖器上皮的專一組織趨向性。
  • 美國 CDC 的 2015–2016 NHANES 調查：14–49 歲個體 HSV-2 血清盛行率整體為 12%，女性較高（16%，男性 8%），黑人族群 35%。
  • 注意：血清學陽性者中約 80% 從未被診斷過生殖器 HSV 感染。
  • 與取得生殖器疹相關的其他因子：年齡 15–30 歲（性活動最盛期）、性伴侶數增加、較低收入與教育程度、HIV 陽性。
  • 反之，生殖器 HSV-2 感染亦增加取得與傳播 HIV 感染的風險。

致病機轉

  • HSV 傳播可發生於無症狀的病毒排出期間。
  • HSV-1 主要經直接接觸受污染的唾液或其他受感染分泌物傳播；HSV-2 主要經性接觸傳播。
  • 病毒在黏膜皮膚感染部位複製，然後經逆向軸突流 (retrograde axonal flow) 至背根神經節，在此建立潛伏至再活化。
  • 潛伏使病毒能在宿主中以相對非感染狀態存在不定的時間。
  • 免疫逃避機制：
    • HSV-1 可誘導抗原呈現細胞中 CD1d 分子的細胞內累積，為病毒如何逃避偵測並建立潛伏提供可能解釋。正常情況下 CD1d 分子會運送至細胞表面，呈現脂質並刺激自然殺手 T 細胞以促進免疫反應。
    • HSV 亦下調各種免疫細胞與細胞激素。
  • 宿主免疫反應：
    • 早期反應的目標是限制病毒複製並招募其他發炎細胞。
    • Toll-like receptors 對抗 HSV 的先天免疫第一線防禦至關重要，功能含活化 (priming) CD8+ T 細胞。
    • HSV 專一記憶 CD8+ T 細胞在潛伏感染的感覺神經節中被選擇性活化並保留，在控制感染與預防有症狀復發上有重要角色。
  • 再活化觸發因子：可自發，或由情緒壓力、紫外線、發燒、月經、免疫抑制、手術或牙科處置以及其他局部組織損傷觸發。
  • 典型再活化產生侷限於皮膚的水泡性病灶；但免疫低下宿主可發生病毒血症後廣泛的內臟器官侵犯。

臨床特徵

通則

  • HSV 感染臨床表現範圍廣，無症狀感染非常常見。
  • 原發感染中，症狀典型在暴露後 3 至 7 天出現。
  • 黏膜皮膚病灶出現前常有前驅症狀：壓痛性淋巴結腫大、倦怠、食慾不振、發燒；病灶出現前可先有局部疼痛、壓痛、燒灼與刺麻感。
  • 病灶：紅斑基底上的疼痛性成簇水泡，可變中央凹陷，之後進展為膿疱、糜爛與／或潰瘍，具特徵性扇貝狀邊緣 (scalloped border)。
  • 病灶結痂與症狀消退典型在 2 至 6 週內。
  • 復發病灶可有類似前驅症狀，但常數目較少、嚴重度與持續時間較短。

口唇感染

  • 多數原發口唇感染為無症狀。
  • 有症狀感染常表現為：兒童的齒齦口腔炎 (gingivostomatitis)，或年輕成人的咽炎與類單核細胞症症候群。
  • 口與唇為最常見受累部位；口腔病灶典型出現於頰黏膜與齒齦。
  • 水腫與疼痛性口咽潰瘍可導致吞嚥困難與流口水。
  • 潛伏 HSV-1 感染者中，20%–40% 因再活化而發生復發性唇疹 (herpes labialis)。
  • 復發病灶最常出現於唇部朱紅緣 (vermilion border)；較不常見部位：口周皮膚、鼻黏膜、臉頰，以及覆蓋骨頭的附著性口腔黏膜（如齒齦、硬顎）。
  • 免疫低下宿主的復發疹性感染可侵犯不覆蓋骨頭的口內可移動黏膜。

生殖器感染

  • 原發與非原發初始生殖器疹感染常無症狀，但（特別是前者）也可表現為極度疼痛的糜爛性龜頭炎、陰唇炎或陰道炎。
  • 女性：病灶常亦侵犯子宮頸、臀部與會陰，可伴腹股溝淋巴結腫大與排尿疼痛。
  • 男性：生殖器病灶典型發生於陰莖頭或陰莖體，偶及臀部。
  • 全身症狀與併發症在女性較常見：受影響女性的生殖器外病灶、尿液滯留、無菌性腦膜炎分別發生於 20%、10%–15%、10%。
  • 相對地，無菌性腦膜炎是男性原發生殖器疹感染的罕見併發症。
  • 較廣泛的局部侵犯、區域淋巴結腫大與發燒一般可區分原發疹感染與復發疾病。
  • 復發：
    • 生殖器 HSV 感染可造成亞臨床病毒排出與臨床明顯的復發（常相對輕微）；HSV-2 復發比 HSV-1 更頻繁。
    • 通常有限數目的水泡重現於生殖器或臀部，7–10 天內消退（原發感染約 20 天）。併發症不常見。
    • 復發頻率與原發感染的嚴重度直接相關，且在之後數年傾向減少。
    • 復發間隔差異很大，個體平均每年 四至七次發作。
    • 令人意外的是，雖然多數 HSV-2 血清陽性者報告無生殖器疹感染史，此群病人中最終有 50% 被診斷出有症狀感染。

診斷與病理

  • 可用檢查：病毒培養、直接螢光抗體 (DFA) 檢測、分子技術、血清學。
  • 病毒培養鑑定 HSV 通常需 2–5 天。
  • PCR：除為鑑定腦脊髓液中 HSV 的首選方法外，現常用作偵測皮膚與其他器官檢體中 HSV DNA 的較快速、敏感、專一方法。
  • 血清學：
    • 盛行率或發生率研究以及確立血清狀態，Western blot 為金標準，對 HSV 抗體敏感度與專一性均 99%。
    • 數種商業血清學檢測可可靠鑑定曾感染 HSV 者，並可分別利用型專一的 G-1 與 G-2 醣蛋白區分 HSV-1 與 HSV-2 抗體；但這些商業檢測的敏感度與專一性隨情境而異。
    • 初始感染後血清轉換的平均時間為 3–4 週。
  • Tzanck 抹片：刮取早期病灶（特別是新掀開水泡的基底／邊緣），在約 60%–75% 的 HSV 發作中可見多核上皮巨細胞。
  • 常規染色的切片與 Tzanck 抹片均無法區分 HSV-1 與 HSV-2。
  • 組織學：
    • 早期發現：角質細胞核增大呈板岩灰色 (slate-gray) 並有染色質邊緣化 (margination of chromatin)。
    • 隨後表皮內水泡形成，伴角質細胞的氣球狀退化 (ballooning degeneration)，在水泡基底最明顯。
    • 這些腫脹、蒼白的角質細胞常融合形成多核巨細胞，並可含被人工裂隙圍繞的嗜伊紅性核內包涵體（Cowdry type A inclusions）。
    • 氣球狀退化可影響附屬結構以及毛囊間表皮。
    • 真皮見密度不一的淋巴球、中性球與嗜伊紅性白血球浸潤，復發疾病傾向較輕微。
    • 血管變化可含出血性壞死區與血管周圍套狀浸潤。
    • 表皮壞死有時廣泛，特別在散播性皮膚病灶的情境。


圖 80-11：單純疹病毒感染的組織學。表皮內水泡伴角質細胞氣球狀退化與多核巨細胞；後者源自受感染角質細胞的融合。注意鋼灰色核伴染色質邊緣化與包涵體（插圖）。

鑑別診斷

口唇疹

  • 可能混淆的疾病：阿弗他口腔炎 (aphthous stomatitis)、重型多形性紅斑或 Stevens–Johnson 症候群、herpangina 與其他 coxsackievirus 感染、咽炎（如 EBV 所致）、口腔念珠菌病、Behçet 病、化療誘發的黏膜炎。
  • 口腔阿弗他潰瘍：典型為頰黏膜上單一或少數病灶，無伴隨水泡。
  • 重型多形性紅斑（最常由 HSV 觸發）與 Stevens–Johnson 症候群：通常可依特徵性皮膚以及其他黏膜病灶的存在與 HSV 區分。
  • Herpangina：後咽部較常受累，不同於 HSV 感染偏好口腔前部。
  • 手足口病：口腔病灶一般伴有偏好肢端以及（特別是 coxsackievirus A6）口周區域的水泡。
  • EBV 誘發的單核細胞症：滲出性扁桃腺炎、口咽瀰漫充血、硬顎與軟顎瘀點為常見表現。
  • 口腔念珠菌病：最常表現為舌、頰黏膜與咽部的白色凝乳狀被覆，但亦有紅斑型。
  • Behçet 病：口腔阿弗他潰瘍反覆發生，且病人有其他表現如生殖器阿弗他潰瘍、葡萄膜炎、丘疹膿疱或結節性紅斑樣皮膚病灶。
  • 免疫低下宿主須考慮共存感染的可能。

生殖器疹

  • 鑑別考量：創傷、梅毒硬性潰瘍 (syphilitic chancres)、軟性潰瘍 (chancroid)、mpox（猴痘）、性病性淋巴肉芽腫 (lymphogranuloma venereum)。
  • 梅毒硬性潰瘍：通常為單一病灶，既不痛也不復發。
  • 軟性潰瘍 (chancroid)：常表現為數個壓痛性潰瘍，覆蓋黃灰色滲出物、底部為肉芽組織。
  • 性病性淋巴肉芽腫：表現為短暫的丘疹、疹樣水泡、糜爛或潰瘍；上述兩者典型造成壓痛性腹股溝淋巴結腫大。
  • 反應性非性行為相關的急性生殖器潰瘍（如與 EBV、CMV 或 Mycoplasma 感染相關者）以及其他生殖器阿弗他潰瘍，若無病毒培養、DFA 或 PCR 可能難以與疹性病灶區分。

治療與預防

口唇疹的治療

  • FDA 核准用於免疫正常者復發性口唇疹的抗病毒藥物：
    • valacyclovir 2 g 每日兩次，共 1 天；
    • famciclovir 單次 1.5-g 劑量；
    • 以及外用治療。
  • 隨機對照試驗顯示這些療法有中等效益：縮短黏膜皮膚病灶、病毒排出與疼痛的持續時間。
  • 在復發的第一個徵象或症狀出現時即開始治療，效力最大化。
  • Valacyclovir 與 famciclovir 亦已證實可減少雷射磨皮後口面疹發作的頻率。

生殖器疹的治療

  • 口服抗病毒藥為首選藥物。
  • 在發作 24–48 小時內開始 acyclovir、famciclovir 與 valacyclovir，可減少首次發作與復發性生殖器疹的病毒排出、疼痛與癒合時間。
  • 靜脈 acyclovir 適應症：新生兒 HSV 感染、免疫低下宿主的嚴重感染、嚴重的疹性濕疹 (eczema herpeticum)、有全身併發症的病人。
  • 免疫低下病人應以口服或靜脈抗病毒藥治療直到皮膚病灶完全癒合。
  • 腎功能受損病人的全身抗病毒藥需調整劑量。

慢性抑制性治療

  • 通常保留給每年六次或以上發作的病人；但臨床醫師對於有嚴重或棘手發作、前驅症狀不足以受益於間歇性治療，或免疫抑制的個體，常採較寬鬆的起始標準。
  • 除減少有症狀發作頻率甚或消除發作外，抑制性治療可減少無症狀病毒排出達 95%，因而降低對易感伴侶傳播生殖器疹的機會。
  • 因此對於有生殖器疹且伴侶血清陰性的個體，建議每日抑制性治療，加上持續使用保險套並在復發期間避免性行為。

Acyclovir 抗藥性

  • Acyclovir 抗藥性 HSV 的出現對免疫低下者是日增的隱憂。
  • Foscarnet 是 FDA 唯一核准治療 acyclovir 抗藥性 HSV 的抗病毒藥。
  • Cidofovir 是另一個對 acyclovir 抗藥性 HSV 顯示療效的抗病毒藥。
  • Foscarnet 或全身 cidofovir 的使用受潛在嚴重腎毒性與需靜脈給藥所限制。
  • 雖未經 FDA 核准，調配的外用 cidofovir 已被 CDC 推薦為「使用者友善」但昂貴的替代治療。

HIV 共感染

  • HIV 與 HSV 共感染者發作更嚴重、病毒排出更頻繁。
  • 加入 HIV 感染病人的用藥處方後，抗疹病毒抑制性治療似能使共感染者對抗病毒治療反應更好，並降低生殖器與血漿 HIV-1 RNA 濃度，但似乎不降低 HIV-1 傳播風險。
  • 若無 acyclovir 抗藥性證據，口服 acyclovir、famciclovir、valacyclovir 皆可用於 HIV 感染情境的生殖器與口唇 HSV。

預防與疫苗

  • 70% 至 80% 的 HSV 在無症狀病毒排出期間傳播。
  • 性禁慾是絕對預防生殖器疹的唯一方法——即使使用保險套仍可傳播。
  • 除抗病毒治療外，關於預防生殖器疹傳播的病人教育至關重要。
  • 目前沒有已核准的 HSV 疫苗，但數種疫苗正在發展與評估中。
    • GEN-003：針對生殖器 HSV-2 感染的研究中治療性疫苗，phase I/II 臨床試驗發現可降低發作率與無症狀病毒排出。
  • Pritelivir（helicase-primase 抑制劑）：隨機對照研究中，有 HSV-2 生殖器疹病史的成人接受 pritelivir 者，HSV 排出顯著減少、有生殖器病灶的天數較少，優於接受安慰劑或 valacyclovir 者。目前有一項口服 pritelivir 用於免疫低下宿主 acyclovir 抗藥性黏膜皮膚 HSV 感染的試驗進行中。


表 80-4：單純疹病毒與水痘—帶狀疹病毒的抗病毒治療。外用抗病毒藥應以皮膚完整的手指塗抹。BID，每日兩次；d，天；h，小時；iv，靜脈；po，口服；q，每；TID，每日三次。