水痘—帶狀疱疹病毒（VARICELLA–ZOSTER VIRUS [VZV; HHV-3]）
同義詞／臨床形式：Varicella －chickenpox（水痘） Herpes zoster －shingles（帶狀疱疹）
重點特色（Key features）
VZV 是水痘（varicella, chickenpox）與帶狀疱疹（herpes zoster, shingles）的致病原
VZV 在免疫功能低下的宿主中具有高罹病率與死亡率
抗病毒治療以及疫苗接種可減少或消除嚴重的疾病相關後遺症，並降低 VZV 感染的發生率
前言（Introduction）
VZV 是水痘（chickenpox）與帶狀疱疹（shingles）的病因。水痘通常有症狀，而在水痘疫苗問世之前，美國有 90% 的兒童在 10 歲以前罹患過水痘。帶狀疱疹代表潛伏 VZV 感染的再活化，發生於約 20% 的健康成人與 50% 的免疫功能低下者，後者具有相當高的罹病率與死亡率。早期開始抗病毒治療可減少或消除 VZV 感染的嚴重後遺症。
一位急性淋巴球性白血病兒童（推測有 Rhizopus 感染）（A）與一位 AIDS 年輕男性（B）身上逐漸擴大的潰瘍。C 舌部糜爛的黃白色丘疹與斑塊融合。
歷史（History）
Heberden 於 1767 年首次將水痘（chickenpox）與天花（smallpox）區分開來。「chickenpox」一詞據信源自法文中意為鷹嘴豆的「chiche-pois」（指水泡的大小），或古英文中意為「發癢」的「gigan」。水痘與帶狀疱疹之間的關係最早於 1888 年被認識，當時 von Bokay 描述了兒童在暴露於帶狀疱疹感染者後發生水痘。Kundratitz（1922）與 Bruusgaard（1932）以更具說服力的方式證明了兩種疾病間的關聯，方法是將帶狀疱疹病人的水泡液接種於易感兒童後使其發生水痘。隨後在兩種疾病中鑑定出相同的病毒，確認其病因完全一致。
流行病學（Epidemiology）
VZV 分布於全球，且 98% 的成人族群為血清陽性。在疫苗前時代，90% 的 <10 歲兒童發生水痘，美國每年約有 400 萬例，冬季與春季有大規模流行。
自 1995 年引進水痘疫苗以來，水痘的整體發生率已下降約 85%，並有群體免疫的證據。發生率高峰的年齡亦自 5–9 歲轉移至 10–14 歲，而已接種兒童在後一年齡層中突破性水痘（breakthrough varicella）比率較高，導致 2006 年將第二劑水痘疫苗加入常規兒童預防接種時程。
雖然帶狀疱疹的發生率與嚴重度在中年至老年時大幅增加，但它可發生於任何年齡，且在出生後第一年內曾感染水痘的較年輕者中較為常見。整體而言，有水痘病史的個體一生中有 20% 的機率發生帶狀疱疹。美國與歐洲帶狀疱疹的年發生率，傳統上在 20 至 50 歲間為每 1000 人 2.5 例、51 至 79 歲間為每 1000 人 5 例，而 >80 歲者為每 1000 人 10 例。然而，有證據顯示暴露於水痘可保護血清陽性的成人免於發生帶狀疱疹，並有人推測針對水痘的廣泛疫苗接種可能減少此免疫加強效應並增加帶狀疱疹的發生率。此假設性的增加是否會被帶狀疱疹疫苗接種所抵銷仍待確定。帶狀疱疹的其他危險因子包括精神與身體壓力、帶狀疱疹家族史、使用 JAK 抑制劑或蛋白酶體抑制劑（例如 bortezomib、carfilzomib），以及免疫功能低下狀態，尤其是因 HIV 感染與異體造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）所致者。
致病機轉（Pathogenesis）
空氣飛沫是水痘常見的傳播途徑，不過直接接觸水泡液是另一種傳播方式，潛伏期為 11–20 天。水痘極具傳染性，80%–90% 的易感家戶接觸者會發生臨床上明顯的感染。受侵犯的個體自皮膚病灶出現前 1–2 天起，直到所有水泡結痂為止，都具傳染力。
在水痘感染期間，病毒先在局部淋巴結內複製 2–4 天後發生原發性病毒血症。接著在肝、脾與其他器官進行一輪病毒複製，隨後發生次發性病毒血症，於暴露後 14–16 天播散至全身。在此期間，病毒藉由侵入微血管內皮細胞進入表皮。VZV 隨後自黏膜皮膚病灶移行至背根神經節細胞，於該處保持潛伏直到日後再活化。
帶狀疱疹在潛伏 VZV 再活化時出現，此可能自發發生，或由壓力、發燒、放射治療、局部外傷或免疫抑制所誘發。在帶狀疱疹發作期間，病毒持續在受侵犯的背根神經節中複製，並產生疼痛的神經節炎（ganglionitis）。神經元發炎與壞死可導致嚴重的神經痛，並隨著病毒沿感覺神經向下擴散而加劇。帶狀疱疹水泡的液體可將 VZV 傳播給血清陰性的個體，導致水痘而非帶狀疱疹。帶狀疱疹傳播給易感家戶接觸者的比率約為 15%，相較之下水痘為 80%–90%。
臨床特徵（Clinical Features）
水痘（Varicella）
可能出現輕微發燒、倦怠與肌肉痛的前驅症狀，尤其在成人。接著出現搔癢的紅斑性斑與丘疹之疹子，始於頭皮與臉部，然後擴散至軀幹與四肢（圖 80.12）。病灶在約 12 小時內迅速演變為 1–3 mm 清澈的水泡，周圍圍繞著狹窄的紅暈（「玫瑰花瓣上的露珠」）。水泡數目從僅數個到數百個不等，且常侵犯口腔黏膜（見圖 80.12D）。遠端與下肢不受侵犯的情形很常見。較舊的水泡演變形成膿疱與痂，個別病灶在 7–10 天內癒合。各個發展階段的病灶同時存在是水痘的標誌。
在健康兒童中，病程通常是自限性且良性的。然而，在水痘疫苗引進之前，併發症導致美國每年 11 000 人次住院。皮膚的次發性細菌感染並隨後留下疤痕是最常見的併發症。中樞神經系統後遺症不常見（<每 1000 例 1 例），可能包括腦炎與急性小腦運動失調；Reye 症候群由腦炎加上脂肪肝組成，現因避免對水痘兒童使用 aspirin 而變得罕見。青少年與成人的水痘常較兒童更為嚴重，皮膚病灶數目增加（見圖 80.12A），且更常發生肺炎，若未治療其死亡率為 10%–30%。偶發的併發症包括血小板低下、肝炎、腎絲球腎炎、視神經炎、角膜炎、關節炎、心肌炎、胰臟炎、睪丸炎與血管炎。
懷孕前 20 週的母親水痘與約 2% 的先天性水痘症候群（水痘胚胎病變 varicella embryopathy）風險相關。可能的先天缺陷包括出生體重過低、皮膚疤痕、眼部異常、皮質萎縮、精神運動發展遲緩與肢體發育不全。母親於懷孕期間罹患水痘的孩子，也可能在生命早期發生帶狀疱疹，而從未有子宮外的水痘。當母親於分娩前 5 天至分娩後 2 天之間發生水痘時，可能發生嚴重的新生兒水痘，此時缺乏母親抗體的緩和作用。
在免疫功能低下的個體中，水痘可能導致嚴重的併發症甚至死亡。這些病人常有更廣泛且非典型的皮膚疹，常帶有出血性或紫斑性病灶。肺、肝與中樞神經系統的侵犯很常見。
帶狀疱疹（Herpes zoster）
VZV 的再活化可能發生於水痘發生後的任何時間。在 >90% 的病人中，帶狀疱疹以搔癢、刺麻感、壓痛、感覺過敏及／或劇烈疼痛的前驅症狀開始，此可能模擬心肌梗塞、外科急腹症或牙痛。這些症狀偶爾出現而其後並無皮膚病灶，此現象稱為「無疹性帶狀疱疹」（zoster sine herpete）。然而，多數病人會發生疼痛的疹子，為呈皮節分布、位於紅斑性基底上的群集水泡（圖 80.13–80.15）；病灶可侵犯超過一個相鄰皮節，偶爾跨越中線。水腫性丘疹與斑塊可能先於水泡出現，並可能進展為膿疱或大疱（見圖 80.14）。任何皮膚部位皆可能受侵犯，軀幹是最常見的位置，其次為臉部。帶狀疱疹病人的周邊血液與唾液中常可偵測到 VZV DNA，即使在開始抗病毒治療之後亦然。
帶狀疱疹在免疫功能正常的兒童與年輕成人中通常消退而無後遺症。然而，帶狀疱疹的疼痛、皮膚病灶與併發症會隨著年齡增長與免疫功能低下而更加嚴重。最常見的併發症是疱疹後神經痛（postherpetic neuralgia），其特徵為皮膚病灶癒合後仍持續的感覺異常性疼痛（例如灼熱或刺痛感、觸痛 allodynia）。此影響所有帶狀疱疹病人的 10%–20%，且其發生率與嚴重度均隨年齡增加。與受侵犯皮節相關的帶狀疱疹併發症呈現於表 80.6。其他併發症可包括次發性細菌感染、疤痕、腦膜腦炎、肺炎與肝炎。可在先前帶狀疱疹部位發生的皮膚疾患，包括肉芽腫性（圖 80.16）與假淋巴瘤樣病灶，列於表 80.7。
在免疫功能低下的個體中，帶狀疱疹可能更為嚴重，並可能有不尋常的臨床表現，例如 HIV 感染病人持續性結痂的疣狀病灶（圖 80.17）或疱疹後多汗症。播散性皮膚疾病（定義為在原發或相鄰皮節區域以外有超過 20 個水泡）及／或內臟侵犯，發生於約 10% 罹患帶狀疱疹的免疫功能低下者（圖 80.18）。
診斷與病理（Diagnosis and Pathology）
臨床診斷通常可根據病史（包括先前的水痘或疫苗接種）與理學檢查做出。Tzanck 抹片、PCR 或 DFA 可協助迅速確認診斷（見上文與圖 80.10）。後兩者（但非 Tzanck 抹片）可區分 HSV 與 VZV。水痘與帶狀疱疹具有與 HSV 感染相同的組織學發現（見上文與圖 80.11），但免疫組織化學染色可區分兩種病毒。帶狀疱疹可能觀察到僅有毛囊受侵犯的情形，但 HSV 感染則否。
其他實驗室檢查包括病毒培養與血清學。病毒培養是非常具特異性的檢查；然而其靈敏度不高，且結果可能需要 >1 週才能取得。若恢復期血清相對於急性期血清的 VZV 效價至少有四倍上升，血清學檢驗即可診斷 VZV。因此，血清學僅在回溯時有用。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
水痘的鑑別診斷可能包括水泡性病毒疹（例如 coxsackieviruses 所致）、播散性 HSV 感染、急性痘瘡樣苔癬狀糠疹（pityriasis lichenoides et varioliformis acuta, PLEVA）、立克次體痘（rickettsialpox）、藥物疹、大疱性蟲咬反應，甚至疥瘡。雖然天花已不再自然發生，其亦表現為廣泛的水泡性疹；其獨特的臨床特徵於第 81 章回顧。至於帶狀疱疹，診斷上的考量可能包括帶狀分布的 HSV 感染（常在同一部位復發）、細菌性皮膚感染（例如蜂窩性組織炎、大疱性膿痂疹）、接觸性皮膚炎與植物光敏性皮膚炎。上列疾病實體通常可根據病史與臨床表現與 VZV 感染區分，但有時需要實驗室檢查與組織學評估。
治療與預防（Treatment and Prevention）
水痘（Varicella）
免疫功能正常兒童的水痘可用退燒藥（例如 acetaminophen）、抗組織胺、爐甘石洗劑（calamine lotion）與溫水浴進行症狀治療。若在皮膚疹發生後 24–72 小時內開始，acyclovir 已被證實可縮短水痘的持續時間並減輕嚴重度。口服 acyclovir 與 valacyclovir 已獲 FDA 核准用於治療兒童（2–17 歲）的水痘，而 acyclovir 則獲核准用於成人（見表 80.4）。這些抗病毒藥物建議用於健康青少年與成人的水痘，以及患有慢性皮膚或肺部疾患的兒童，和正接受長期水楊酸鹽治療、吸入性皮質類固醇或間歇性口服皮質類固醇的兒童。然而，由於病程自限且治療效益有限，不建議對其他方面健康的水痘兒童常規使用抗病毒治療。靜脈注射 acyclovir 適用於免疫功能低下病人的水痘，包括正接受長期全身性皮質類固醇者，因為他們發生更嚴重疾病與併發症的風險增加。
紅斑性、水腫性斑塊伴隨早期水泡形成。注意毛囊周圍加強（B）。D、E 演變的較後期，具明顯的膿疱形成（D）與較舊水泡所伴隨的暗紫色（E）。F 上臂屈側的大疱型變異。B，承蒙 Jean L. Bolognia, MD 提供；D，承蒙 Louis A. Fragola, Jr, MD 提供。
建議於暴露於水痘後 96 小時內肌肉注射水痘帶狀疱疹免疫球蛋白（varicella zoster immune globulin，125 U/10 kg，最多 625 U），以對無免疫力的免疫功能低下個體、孕婦以及高風險新生兒提供被動預防（見上文）。保護作用持續約 3 週。這些病人族群暴露後水痘預防的另一選項是投予靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIg；≥400 mg/kg），其含有高濃度的水痘特異性 IgG。亦可考慮於暴露後 7–10 天開始，以一般水痘劑量（見表 80.4）預防性投予口服 acyclovir 1 週。最後，暴露後水痘疫苗接種（於 72–120 小時內）可能預防或減輕年齡 ≥12 個月、免疫功能正常且符合接種此活性減毒疫苗資格的無免疫力個體之疾病（見下文）。
活性減毒 VZV 疫苗（Oka 株；Varivax®）於 1995 年獲 FDA 核准，效力很高，在健康兒童中一劑後的血清保護率約 85%，兩劑後 ≥99%。建議接種兩劑疫苗（常規於 12–15 個月大與 4–6 歲時給予），以提升保護力並對抗疫苗誘發免疫力的減退（見下文）。研究指出一劑疫苗在預防感染上有 70%–90% 的效力，在預防嚴重疾病上有 95%–100% 的效力，而接受兩劑者發生突破性水痘的可能性較接受一劑者低三倍以上。相較於未接種的兒童，接種疫苗者水痘（通常由野生型 VZV 所致）與帶狀疱疹（最常由減毒 Oka 株所致）（圖 80.19）的發生率與嚴重度均降低。然而，在一份基於 350 000 位接受一劑疫苗受試者監測的報告中，觀察到疫苗誘發免疫力隨時間流失，例如接種後 1 年內每 1000 人年有 1.6 例水痘，而接種後第 9 年則為每 1000 人年 58.2 例。由於這是活病毒疫苗，懷孕期間以及因血液惡性腫瘤、HIV 感染（若 CD4+ T 細胞 <15% 或 <200 cells/mcl）、其他 T 細胞免疫缺乏，或全身性免疫抑制治療如 TNF 抑制劑或 prednisone（每日 ≥20 mg 持續 ≥2 週，或體重 <10 kg 時每日 ≥2 mg/kg）而免疫抑制的個體，禁止投予。
A 在 V 分布區內呈線狀排列的群集水泡。B 在 V 分布區內，下巴左側的群集膿疱與下唇的出血性結痂，其中一個病灶延伸越過中線。此可能被誤認為痤瘡樣疹或膿痂疹。C 在同一病人，舌左側可見糜爛。舌前三分之二由顏面神經（VII；味覺）以及 V（感覺）所支配；Ramsay Hunt 症候群的細節見表 80.6。D 在 V 分布區內前額紅斑性斑上出現局部出血性結痂並具扇貝狀邊緣。注意眼周水腫。承蒙 Kalman Watsky, MD 提供。
帶狀疱疹（Herpes zoster）
就帶狀疱疹而言，在皮膚病灶發生後 72 小時內開始抗病毒治療為最佳，但發病後最多 7 天內開始似乎也有益處。Acyclovir、famciclovir 與 valacyclovir 均獲 FDA 核准用於治療免疫功能正常個體的帶狀疱疹，並可降低皮膚病灶與疼痛的嚴重度與持續時間（見表 80.4）。在針對 >50 歲、患有急性帶狀疱疹之免疫功能正常個體的對照研究中，famciclovir 與 valacyclovir 在減少疱疹後神經痛的頻率與持續時間上同樣有效（且與 acyclovir 相當或更優）。靜脈注射 acyclovir 適用於治療免疫功能低下病人的帶狀疱疹，以及有嚴重併發症者。Amenamevir 是一種在日本核准的解旋酶—引子酶抑制劑，在治療成人帶狀疱疹上被發現不劣於 valacyclovir。
在同一皮節發生帶狀疱疹數週後出現粉紅色丘疹與斑塊。背部可見明顯的中線分界。組織學上真皮內出現肉芽腫性皮膚炎，並局部可見神經周圍分布型態。承蒙 Rebecca Vaughn, MD 提供。
對於發生疱疹後神經痛的病人有多種治療可用。低劑量三環抗鬱劑已展現相當的效力，且似乎透過獨立於其抗鬱效果之外的機制作用。在一項隨機、對照、多中心試驗中，gabapentin（最高每日 3600 mg）被發現對治療疱疹後神經痛相關的疼痛與睡眠干擾有效。在另一項隨機對照試驗中，nortriptyline 與 gabapentin 併用比單獨使用任一藥物更能減輕疼痛。在一項開放性研究中，急性帶狀疱疹期間併用 gabapentin 與 valacyclovir，在預防疱疹後神經痛上較歷史對照組單獨使用 valacyclovir 更為有效；此療程建議用於表現中度至重度疼痛的急性帶狀疱疹病人。雖然在 acyclovir 之外加上 prednisone 治療可減輕帶狀疱疹病人的急性疼痛，數項對照試驗未能證明此合併療法與 acyclovir 單一療法相比在疱疹後神經痛的發生率或嚴重度上有差異。8% capsaicin 貼片被發現在塗敷 1 小時後可減輕疱疹後神經痛達 12 週。用於疱疹後神經痛的其他治療包括止痛劑、EMLA 乳膏、lidocaine 貼片、麻醉性止痛劑、pregabalin、神經阻斷術與生物回饋。雖然有些證據顯示因各種免疫媒介疾病而接受 TNF 抑制劑的病人，帶狀疱疹的發生率可能略高，但這些病人發生疱疹後神經痛似乎並不常見。
由於 VZV 的再活化與細胞媒介性免疫下降的狀態相關，水痘疫苗曾被研究作為帶狀疱疹的預防方法。一項大型試驗使用濃度高 14 倍的水痘疫苗版本，於將近 40 000 位 ≥60 歲的成人中進行，顯示接種者帶狀疱疹發生率降低 51%，疱疹後神經痛的可能性降低 67%。FDA 於 2006 年核准此活性減毒疫苗（Zostavax®）用於 ≥50 歲的免疫功能正常成人，而預防接種諮詢委員會（Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP）建議 ≥60 歲的免疫功能正常個體接種單劑 Zostavax® 以預防帶狀疱疹。然而，隨後多項研究發現此疫苗針對帶狀疱疹誘發的免疫力相對短暫，接種後第 6 年效力降至 <35%。考量其有限的有效性，以及免疫功能低下接種者發生壞死性視網膜炎的報告，Zostavax® 在美國已不再供應。
在第 III 期研究中，一種含 VZV 醣蛋白 E 與 AS01B 佐劑系統的重組次單元疫苗（HZ/su），以間隔兩個月的兩劑投予，使 ≥50 歲成人發生帶狀疱疹的可能性降低約 97%，疱疹後神經痛降低約 90%。此疫苗的效力不受年齡增長影響，並持續 >3 年。2017 年，FDA 核准此重組帶狀疱疹疫苗（Shingrix®）採兩劑療程，ACIP 亦建議用於 ≥50 歲免疫功能正常成人（兩劑間隔 2–6 個月）以及 ≥18 歲已經或將要免疫功能低下者（兩劑間隔 1–6 個月）以預防帶狀疱疹。不論個體是否有水痘、帶狀疱疹病史或曾接種活性減毒 VZV 疫苗，均建議接種。
圖 80-7：較不常見部位的單純疱疹感染。
圖 80.7 較不常見部位的單純疱疹感染。A Herpes gladiatorum 表現為一位高中摔角選手頸部的群集水泡與糜爛。B 乳頭與乳暈上叢集的小水泡與如穿孔般的糜爛。A，承蒙 Louis A. Fragola, Jr, MD 提供；B，承蒙 Kalman Watsky, MD 提供。
圖 80-8：免疫功能低下宿主的單純疱疹病毒感染。
圖 80.8 免疫功能低下宿主的單純疱疹病毒感染。A、B
圖 80-9：新生兒疱疹。
圖 80.9 新生兒疱疹。胸部具紅斑性基底的群集丘疹水泡。注意融合區域的扇貝狀邊緣。承蒙 Frank Samarin, MD 提供。
圖 80-10：Tzanck 抹片。
圖 80.10 Tzanck 抹片。注意來自一位單純疱疹病毒感染病人的多核上皮巨細胞。承蒙 Louis A. Fragola, Jr, MD 提供。
圖 80-11：單純疱疹病毒感染的組織學。
圖 80.11 單純疱疹病毒感染的組織學。表皮內水泡伴隨角質形成細胞的氣球樣變性與多核巨細胞；後者源自受感染角質形成細胞的融合。注意鋼灰色的細胞核伴隨染色質邊集與包涵體（插圖）。承蒙 Lorenzo Cerroni, MD 提供。
圖 80-12：水痘。
圖 80.12 水痘（Varicella）。A–C 處於不同演變階段的病灶，包括水泡、膿疱與出血性痂。水泡常出現中央臍窩狀凹陷。D 亦可能發生口腔病灶（箭頭）。A、B，承蒙 Robert Hartman, MD 提供；C，承蒙 Julie V. Schaffer, MD 提供；D，承蒙 Judit Stenn, MD 提供。
圖 80-13：皮節的分布。
圖 80.13 皮節的分布。
圖 80-14：帶狀疱疹。
圖 80.14 帶狀疱疹（Herpes zoster）。A–C
圖 80-15：顏面帶狀疱疹。
圖 80.15 顏面帶狀疱疹。
圖 80-16：先前帶狀疱疹部位的肉芽腫性皮膚炎。
圖 80.16 先前帶狀疱疹部位的肉芽腫性皮膚炎。
圖 80-17：一位 HIV 感染病人的慢性疣狀帶狀疱疹。
圖 80.17 一位 HIV 感染病人的慢性疣狀帶狀疱疹。
圖 80-18：播散性水痘帶狀疱疹病毒感染。
圖 80.18 播散性水痘帶狀疱疹病毒感染。A 足部多發的紫黑色丘疹。B 一位淋巴瘤病人身上廣泛分布的壞死性水泡與大疱，其中部分已形成大簇。具播散性皮膚病灶的病人應評估是否可能有內臟侵犯（例如肝臟、肺部、中樞神經系統），尤其若其為免疫功能低下者。B，承蒙 Edward Cowen, MD 提供。
圖 80-19：水痘疫苗接種後的帶狀疱疹。
圖 80.19 水痘疫苗接種後的帶狀疱疹。這位健康的 3 歲男孩在右臂 C5 與 C6 皮節出現紅斑性丘疹水泡的疹子。他在 12 個月大時於右肩接種水痘疫苗，2 週後注射部位區域曾出現數個紅斑性、水腫性丘疹結節。承蒙 Julie V. Schaffer, MD 提供。
表 80-4：單純疱疹病毒與水痘—帶狀疱疹病毒的抗病毒治療。
表 80.4 單純疱疹病毒與水痘—帶狀疱疹病毒的抗病毒治療。外用抗病毒藥物應以皮膚完整的手指塗抹。BID，每日兩次；d，天；h，小時；iv，靜脈注射；po，口服；q，每；TID，每日三次。
表 80-5：腎臟疾病病人 acyclovir、valacyclovir 與 famciclovir 的劑量調降。
表 80.5 腎臟疾病病人 acyclovir、valacyclovir 與 famciclovir 的劑量調降。在血液透析病人，藥物應於透析後給予。BID，每日兩次；h，小時；iv，靜脈注射；po，口服；q，每；TID，每日三次。
表 80-6：與帶狀疱疹受侵犯皮節相關的臨床發現。
表 80.6 與帶狀疱疹受侵犯皮節相關的臨床發現。
表 80-7：可在帶狀疱疹部位發生的皮膚疾患。
表 80.7 可在帶狀疱疹部位發生的皮膚疾患。一種新的、不相關的疾病出現於先前已癒合疾病的相同位置，此現象稱為 Wolf 同位反應（Wolf isotopic response）。此清單不包括常規的疤痕形成與急性併發症如細菌感染。CLL，慢性淋巴球性白血病（chronic lymphocytic leukemia）。