水痘—帶狀疹病毒 (Varicella–Zoster Virus, VZV; HHV-3)
- 同義詞／臨床型：varicella — 水痘 (chickenpox)；herpes zoster — 帶狀疹 (shingles)。
重點特徵
- VZV 是水痘與帶狀疹的病原。
- VZV 在免疫低下宿主有高病態與死亡率。
- 抗病毒治療與疫苗接種可減少或消除嚴重的疾病相關後遺症，並降低 VZV 感染的發生率。
定義
- 水痘通常有症狀；在水痘疫苗問世前，美國 90% 的兒童在 10 歲前罹患水痘。
- 帶狀疹代表潛伏 VZV 感染的再活化，發生於約 20% 健康成人與 50% 免疫低下者，後者群體有相當的病態與死亡率。
- 及早開始抗病毒治療可減少或消除 VZV 感染的嚴重後遺症。
歷史
- 1767 年 Heberden 首次將水痘與天花區分開。
- 「Chickenpox」一詞推測來自法文 “chiche-pois”（雞豆，指水泡大小）或古英文 “gigan”（意為癢）。
- 1888 年 von Bokay 描述兒童接觸帶狀疹病人後發生水痘，首次認識到水痘與帶狀疹的關係。
- Kundratitz (1922) 與 Bruusgaard (1932) 以帶狀疹病人的水泡液接種易感兒童後發生水痘，更有力地證明兩病的關聯。
- 隨後在兩病中鑑定出相同病毒，確認其病因相同。
流行病學
- VZV 全球分布，98% 成人族群血清陽性。
- 疫苗前時代：90% 的 <10 歲兒童發生水痘，美國每年約 400 萬例，冬春季有大規模流行。
- 自 1995 年引入水痘疫苗以來，水痘整體發生率下降約 85%，並有群體免疫的證據。
- 發生率高峰年齡也由 5–9 歲移至 10–14 歲；後者年齡組已接種兒童的突破性水痘 (breakthrough varicella) 比率較高，導致 2006 年在常規兒童免疫時程中加入第二劑水痘疫苗。
- 帶狀疹：發生率與嚴重度在中至晚年顯著增加，但任何年齡皆可發生；在出生第一年內曾感染水痘的較年輕者較常見。
- 有水痘病史者終生發生帶狀疹的機會為 20%。
- 美國與歐洲帶狀疹年發生率經典數據：20–50 歲 2.5/1000；51–79 歲 5/1000；>80 歲 10/1000。
- 有證據顯示暴露於水痘可保護血清陽性成人免於發生帶狀疹；有人假設廣泛的水痘疫苗接種可能減少此免疫增強效應並增加帶狀疹發生率。此假設性增加是否會被帶狀疹疫苗抵消，仍待確定。
- 帶狀疹其他風險因子：心理與生理壓力、帶狀疹家族史、使用 JAK 抑制劑或 proteasome 抑制劑（如 bortezomib、carfilzomib）、免疫低下狀態（特別是 HIV 感染與異體造血幹細胞移植 HSCT 所致）。
致病機轉
- 水痘傳播途徑通常為空氣飛沫，直接接觸水泡液為另一擴散方式；潛伏期 11–20 天。
- 水痘極具傳染性：80%–90% 的易感家戶接觸者發生臨床明顯的感染。
- 受影響者從皮膚病灶出現前 1–2 天起，直到所有水泡結痂為止具傳染性。
- 水痘感染過程：
- 病毒先在區域淋巴結內複製 2–4 天後發生原發病毒血症。
- 接著在肝、脾與其他器官的一輪病毒複製，之後發生次發病毒血症，在暴露後 14–16 天播散全身。
- 此期間病毒藉侵犯微血管內皮細胞進入表皮。
- VZV 隨後自黏膜皮膚病灶行至背根神經節細胞，在此保持潛伏至日後再活化。
- 帶狀疹：源自潛伏 VZV 的再活化，可自發或由壓力、發燒、放射治療、局部創傷或免疫抑制誘發。
- 帶狀疹發作期間，病毒在受影響的背根神經節持續複製並產生疼痛性神經節炎 (ganglionitis)。
- 神經發炎與壞死可造成嚴重神經痛，隨病毒沿感覺神經向下擴散而加劇。
- 帶狀疹水泡液可將 VZV 傳給血清陰性個體，造成水痘而非帶狀疹。
- 對易感家戶接觸者的傳播率：帶狀疹約 15%，水痘 80%–90%。
臨床特徵
水痘 (Varicella)
- 前驅症狀：輕度發燒、倦怠、肌痛，特別在成人。
- 隨後出現癢的紅色斑與丘疹疹，始於頭皮與顏面，之後擴散至軀幹與四肢。
- 病灶在約 12 小時內迅速演變為 1–3 mm 透明水泡，周圍有窄的紅暈（「玫瑰花瓣上的露珠 dew drops on a rose petal」）。
- 水泡數目由少數到數百不等，常有口腔黏膜受累。
- 遠端與下肢常被跳過 (sparing)。
- 較舊的水泡演變為膿疱與結痂，個別病灶在 7–10 天內癒合。
- 病灶同時處於所有發展階段是水痘的標誌。
併發症
- 健康兒童病程通常自限且良性；但在水痘疫苗引入前，併發症在美國每年造成 11,000 次住院。
- 皮膚次發細菌感染併隨後疤痕形成是最常見併發症。
- 中樞神經系統後遺症不常見（<1/1000 例），可含腦炎與急性小腦性協調不能 (acute cerebellar ataxia)。
- Reye 症候群（腦炎加脂肪肝）現已罕見，因水痘兒童避免使用 aspirin。
- 青少年與成人的水痘常比兒童嚴重：皮膚病灶數目增加，且較常發生肺炎——若未治療死亡率 10%–30%。
- 偶發併發症：血小板低下、肝炎、腎小球腎炎、視神經炎、角膜炎、關節炎、心肌炎、胰臟炎、睪丸炎、血管炎。
孕期與新生兒
- 懷孕前 20 週的母體水痘與約 2% 的先天性水痘症候群（水痘胚胎病 varicella embryopathy）風險相關。
- 可能的先天缺陷：低出生體重、皮膚疤痕、眼部異常、皮質萎縮、精神運動發育遲緩、肢體發育不全。
- 母親孕期得水痘的兒童，即使從未有子宮外水痘，也可能在生命早期發生帶狀疹。
- 母體水痘在分娩前 5 天至分娩後 2 天之間發生時，可造成缺乏母體抗體改善的嚴重新生兒水痘。
免疫低下者
- 水痘可導致嚴重併發症甚至死亡。
- 這些病人常有更廣泛且非典型的皮膚疹，常帶出血性或紫斑性病灶。
- 肺、肝與中樞神經系統的侵犯常見。
圖 80-12：水痘。A–C 病灶處於不同演變階段，含水泡、膿疱與出血性結痂。水泡常出現中央凹陷。D 亦可發生口腔病灶（箭頭）。
帶狀疹 (Herpes zoster)
- VZV 再活化可在水痘發生後任何時間出現。
- >90% 病人以前驅症狀開始：搔癢、刺麻、壓痛、感覺過敏與／或劇痛，可模擬心肌梗塞、外科腹症或牙痛。
- 這些症狀偶爾發生但無後續皮膚病灶，稱「zoster sine herpete」。
- 但多數病人發生節段性 (dermatomal) 分布的紅斑基底上疼痛性成簇水泡疹；病灶可涉及超過一個相鄰節段，偶可越過中線。
- 水腫性丘疹與斑塊可先於水泡出現，並可進展為膿疱或大水泡。
- 任何皮膚部位皆可受累，軀幹為最常見位置，其次為顏面。
- 帶狀疹病人的周邊血與唾液常可偵測到 VZV DNA，即使已開始抗病毒治療。
病程與併發症
- 免疫正常的兒童與年輕成人通常無後遺症痊癒。
- 但帶狀疹的疼痛、皮膚病灶與併發症隨年齡增加與免疫低下而更嚴重。
- 最常見併發症為帶狀疹後神經痛 (postherpetic neuralgia)：特徵為皮膚病灶癒合後持續的感覺異常性疼痛（如燒灼或刺痛感、觸感疼痛 allodynia）。
- 影響所有帶狀疹病人的 10%–20%，發生率與嚴重度隨年齡增加。
- 其他併發症：次發細菌感染、疤痕、腦膜腦炎、肺炎、肝炎。
- 亦有可在先前帶狀疹部位發生的皮膚疾病（含肉芽腫性與假淋巴瘤樣病灶）。
免疫低下者
- 帶狀疹可能更嚴重且有不尋常臨床表現，如 HIV 感染病人的持續性結痂、疣狀病灶，或帶狀疹後多汗症。
- 散播性皮膚疾病（定義為原發或鄰近節段區域外超過 20 個水泡）與／或內臟侵犯，發生於約 10% 的免疫低下帶狀疹病人。
表 80-6：與帶狀疹所侵犯節段相關的臨床發現。
診斷與病理
- 通常可依病史（含先前水痘或疫苗接種）與理學檢查做出臨床診斷。
- Tzanck 抹片、PCR 或 DFA 可協助快速確認診斷。
- PCR 與 DFA（但非 Tzanck 抹片）可區分 HSV 與 VZV。
- 水痘與帶狀疹的組織學發現與 HSV 感染相同，但免疫組織化學染色可區分兩種病毒。
- 帶狀疹可見專門侵犯毛囊的情形，而 HSV 感染不會。
- 病毒培養：專一性很高，但敏感度不高且結果可能需 >1 週。
- 血清學：若恢復期血清相對於急性期血清 VZV 效價至少增加四倍則具診斷性；因此血清學只在事後回溯有用。
鑑別診斷
水痘
- 水泡性病毒疹（如 coxsackieviruses 所致）、散播性 HSV 感染、急性痘瘡樣苔癬樣糠疹 (PLEVA)、rickettsialpox、藥物疹、大水泡性昆蟲咬傷反應，甚至疥瘡。
- 天花 (smallpox) 雖已不再自然發生，亦表現為廣泛水泡疹。
帶狀疹
- 帶狀型 HSV 感染（常在同一部位復發）、細菌性皮膚感染（如蜂窩性組織炎、大水泡性膿瘡病）、接觸性皮膚炎、植物光敏性皮膚炎 (phytophotodermatitis)。
- 上述疾病通常可依病史與臨床表現與 VZV 感染區分，但有時需實驗室檢查與組織學評估。
治療與預防
水痘的治療
- 免疫正常兒童可症狀治療：退燒藥（如 acetaminophen）、抗組織胺、calamine lotion、溫水浴。
- 若在皮膚疹發作後 24–72 小時內開始，acyclovir 已證實可減少水痘的持續時間與嚴重度。
- 口服 acyclovir 與 valacyclovir 經 FDA 核准用於治療兒童（2–17 歲）水痘；acyclovir 核准用於成人。
- 建議使用抗病毒藥的族群：健康青少年與成人的水痘；有慢性皮膚或肺部疾病的兒童；接受長期 salicylate 治療、吸入型類固醇或間歇口服類固醇者。
- 原本健康的兒童水痘不建議常規抗病毒治療，因病程自限且治療效益中等。
- 靜脈 acyclovir 適應症：免疫低下病人（含接受長期全身類固醇者）的水痘，因其較嚴重疾病與併發症風險增加。
水痘的暴露後預防
- 水痘帶狀疹免疫球蛋白 (varicella zoster immune globulin)：
125 U/10 kg（最大625 U）肌肉注射，在水痘暴露後 96 小時內給予，為非免疫的免疫低下個體、孕婦與高風險新生兒提供被動預防。保護持續約 3 週。 - 靜脈免疫球蛋白 (IVIg；
≥400 mg/kg)：另一選項，含高濃度水痘專一 IgG。 - 預防性口服 acyclovir：以一般水痘劑量給予 1 週，自暴露後 7–10 天開始，亦可考慮。
- 暴露後水痘疫苗接種（72–120 小時內）：可預防或改善 ≥12 個月、免疫正常且適合接受此活性減毒疫苗的非免疫個體之疾病。
水痘疫苗
- 1995 年獲 FDA 核准的**活性減毒 VZV 疫苗（Oka 株；Varivax®）**高度有效：健康兒童一劑後血清保護率約 85%，兩劑後 ≥99%。
- 建議兩劑，常規在 12–15 個月與 4–6 歲給予，以改善保護並對抗疫苗誘發免疫力的衰退。
- 研究顯示一劑疫苗預防感染有 70%–90% 效力，預防嚴重疾病有 95%–100% 效力；接受兩劑者發生突破性水痘的機率比一劑者低三倍以上。
- 接種者的水痘（通常為野生型 VZV）與帶狀疹（最常為減毒 Oka 株）發生率與嚴重度均較未接種兒童下降。
- 但疫苗誘發免疫力隨時間流失：一項基於 350,000 名接受一劑疫苗者的監測報告顯示，接種後 1 年內每 1000 人年 1.6 例水痘，接種後 9 年則為每 1000 人年 58.2 例。
- 禁忌症（因為活性病毒疫苗）：懷孕期間；以及因血液惡性腫瘤、HIV 感染（若 CD4+ T 細胞 <15% 或 <200 cells/mcl）、其他 T 細胞免疫缺乏，或全身性免疫抑制治療（如 TNF 抑制劑或 prednisone
≥20 mg每日達 ≥2 週，或體重 <10 kg 時≥2 mg/kg每日）而免疫抑制的個體。
帶狀疹的治療
- 在皮膚病灶發生後 72 小時內開始抗病毒治療最理想，但發作後達 7 天才開始似仍有效益。
- Acyclovir、famciclovir、valacyclovir 皆經 FDA 核准用於免疫正常者的帶狀疹治療，可減少皮膚病灶與疼痛的嚴重度與持續時間。
- >50 歲急性帶狀疹免疫正常者的對照研究中，famciclovir 與 valacyclovir 在減少帶狀疹後神經痛的頻率與持續時間上同等有效（且與 acyclovir 相似或更優）。
- 靜脈 acyclovir 適應症：免疫低下病人的帶狀疹以及有嚴重併發症者。
- Amenamevir（helicase-primase 抑制劑，日本核准）在治療成人帶狀疹上被發現不劣於 valacyclovir。
帶狀疹後神經痛的治療
- 低劑量三環抗憂鬱劑已展現相當療效，其作用機制似獨立於抗憂鬱效果。
- Gabapentin（達
3600 mg/day）：隨機對照多中心試驗中發現對帶狀疹後神經痛相關的疼痛與睡眠干擾有效。 - Nortriptyline 併用 gabapentin 在另一隨機對照試驗中比單用任一藥物更能減輕疼痛。
- 一項開放研究中，急性帶狀疹期間 gabapentin 併用 valacyclovir 在預防帶狀疹後神經痛上比歷史對照組單用 valacyclovir 更有效；此處方建議用於急性帶狀疹併中至重度疼痛的病人。
- Prednisone 加 acyclovir 雖可減輕帶狀疹病人的急性疼痛，但數項對照試驗未能證明此組合相較 acyclovir 單一療法在帶狀疹後神經痛的發生率或嚴重度上有差異。
- 8% capsaicin 貼片：一次 1 小時塗抹後可減輕帶狀疹後神經痛達 12 週。
- 其他治療：止痛藥、EMLA cream、lidocaine 貼片、麻醉性止痛藥、pregabalin、神經阻斷、生物回饋。
- 雖有證據顯示因各種免疫介導疾病接受 TNF 抑制劑的病人帶狀疹發生率可能略高，但這些病人發生帶狀疹後神經痛似不常見。
帶狀疹疫苗
- Zostavax®（活性減毒，濃度為水痘疫苗的 14 倍）：
- 近 40,000 名 ≥60 歲成人的大型試驗顯示接種者帶狀疹發生率降低 51%，帶狀疹後神經痛可能性減少 67%。
- 2006 年 FDA 核准用於 ≥50 歲免疫正常成人；ACIP 建議 ≥60 歲免疫正常者單劑。
- 但後續多項研究發現此疫苗誘發的抗帶狀疹免疫力相對短暫，效力在給藥後第 6 年降至 <35%。
- 考量其有限效果以及免疫低下接種者發生壞死性視網膜炎的報告，Zostavax® 已不再於美國供應。
- Shingrix®（重組次單位疫苗，含 VZV 醣蛋白 E 與 AS01B 佐劑系統；HZ/su）：
- Phase III 研究中，兩劑間隔兩個月給予，使 ≥50 歲成人帶狀疹可能性降低約 97%，帶狀疹後神經痛降低約 90%。
- 效力不受年齡增長影響，且持續 >3 年。
- 2017 年 FDA 核准為兩劑療程；ACIP 建議用於：
- ≥50 歲免疫正常成人（兩劑間隔 2–6 個月）；
- ≥18 歲目前或將免疫低下者（兩劑間隔 1–6 個月）。
- 不論個體是否有水痘、帶狀疹病史或曾接種活性減毒 VZV 疫苗，均建議接種。
表 80-7：可在帶狀疹部位發生的皮膚疾病。新的、無關疾病出現在先前已癒合疾病同一位置的現象稱為 Wolf 同位反應 (Wolf isotopic response)。此表不含常規疤痕與急性併發症如細菌感染。CLL，慢性淋巴性白血病。