Epstein–Barr 病毒（EPSTEIN–BARR VIRUS [HHV-4]）
同義詞：Infectious mononucleosis（傳染性單核球增多症）－glandular fever
重點特色（Key features）
EBV 造成多種臨床疾病，最著名的是傳染性單核球增多症；它亦與淋巴增生性疾患與淋巴瘤相關
對 EBV 特異性血清學與其他 EBV 實驗室檢查的知識，對臨床醫師至為必要
前言與歷史（Introduction and History）
EBV 是一種普遍存在的人類疱疹病毒（HHV-4），造成廣泛的臨床疾病，包括傳染性單核球增多症、口腔毛狀白斑（oral hairy leukoplakia，見第 78 章）、種痘樣水疱病（hydroa vacciniforme，見第 87 章），以及多種淋巴增生性疾患、淋巴瘤（B 與 T 細胞）與其他惡性腫瘤（表 80.8）。它在 B 淋巴球中複製良好，並可導致其永生化（immortalization）。EBV 以其兩位發現者命名，他們於 1964 年在一個非洲 Burkitt 淋巴瘤中發現此疱疹病毒。1968 年，傳染性單核球增多症與 EBV 之間的關聯被確立。自那時起，多種臨床疾患已與 EBV 相關聯，並依受感染細胞的類型與病毒感染狀態進行分類。
流行病學（Epidemiology）
在高收入國家，一般族群 EBV 感染的盛行率至成年早期接近 95%。發生率高峰出現於 1 至 6 歲以及 14 至 20 歲的個體。低收入國家約 60%–80% 的幼童 EBV 血清陽性，相較之下美國為 ≤50%。多數原發性 EBV 感染的兒童要不是沒有症狀，就是有輕微、非特異性的發熱性疾病。相對地，約 50% 原發性 EBV 感染的青少年與年輕成人會發生傳染性單核球增多症。在美國，EBV 常與免疫功能低下病人的 B 細胞淋巴瘤（約 20%）與淋巴增生性疾患（多株性與單株性）相關。在全球，EBV 亦與 Burkitt 淋巴瘤（尤其是非洲流行型）與鼻咽癌（主要在亞洲）有關（見表 80.8）。
致病機轉（Pathogenesis）
EBV 主要透過具感染力的唾液傳播，偶爾經由輸血傳播，不過亦曾有報告指出其存在於生殖器分泌物與母乳中。此病毒優先感染人類黏膜上皮細胞與 B 淋巴球，原發感染起源於口咽上皮內。傳染性單核球增多症源自活躍的病毒複製，其後被宿主免疫反應終止。
在傳染性單核球增多症消退後，循環中的 B 淋巴球可能成為 EBV 的潛伏感染，因為病毒藉由特異性結合到細胞表面補體受體 CR2 或 CD21 而進入細胞。當 B 淋巴球分裂時，EBV 核抗原-1 基因（EBV nuclear antigen-1, EBNA-1）的表現是 EBV DNA 複製所必需。此外，EBNA-1 蛋白與病毒編碼的潛伏膜蛋白-2（latent membrane protein-2, LMP-2）對於在 B 淋巴球內建立 EBV 潛伏以及逃避細胞免疫系統很重要。在免疫系統功能正常的情況下，針對 EBV 抗原的細胞媒介性免疫反應一般可防止 B 淋巴球的轉化與永生化。然而，在細胞媒介性免疫缺損的病人中，B 淋巴球可能永生化並產生 EBV 誘發的淋巴增生性疾患。
針對 EBV 感染的細胞媒介性免疫是持久的，並可在日後再次暴露於不同型別與株別的 EBV 時，保護個體免於發生傳染性單核球增多症。體液性免疫反應雖然產生針對多種 EBV 抗原的抗體，卻似乎不具保護性。受 EBV 感染的 B 淋巴球中的潛伏病毒隨後可再度感染口咽上皮，導致宿主終其一生周期性的 EBV 再活化與病毒排出。然而，與其他疱疹病毒相比，EBV 的再活化較不常見。
臨床特徵（Clinical Features）
EBV 誘發的傳染性單核球增多症最常發生於 15–25 歲的青少年與年輕成人。經過 30–50 天的潛伏期後，>80% 的病人出現咽炎、持續達 10 天的發燒與淋巴結病變（尤其是頸部）的臨床三聯徵。頭痛、倦怠與疲倦的初始前驅症狀常先於三聯徵出現。若無頸部淋巴結病變與疲倦，則診斷不太可能成立。>50% 的病人有脾腫大，並可能伴隨肝腫大。
EBV 相關的生殖器潰瘍最常見於青春期女孩，常被誤診為生殖器單純疱疹感染，在部分病人中代表口瘡病（aphthosis）的一種變異型（見表 80.8）。
紅斑性斑與丘疹已在上軀幹融合。
其他臨床發現可能包括滲出性咽炎（常為灰白色）、食慾不振、噁心、嘔吐、咳嗽與關節痛。
EBV 感染可有多種皮膚科表現。在住院病人中曾報告高達 70%、而在所有傳染性單核球增多症病人中約 10% 出現淡淡的、非特異性紅斑性外疹。此外疹典型於病程第 4–6 天出現，並可能持續達 1 週。其性質可為麻疹樣、蕁麻疹樣、猩紅熱樣、水泡性、多形性紅斑樣、紫斑性或瘀點性，通常始於軀幹與上肢近端，其後延伸至臉部與前臂。亦可能觀察到眼瞼瘀點、眼周水腫，以及硬顎與軟顎交界處的瘀點。疾病通常在 2 至 3 週後消退，不過疲倦與倦怠的症狀可能持續更久。
疼痛的生殖器潰瘍（常 >1 cm）偶爾發生於原發性 EBV 感染的病人（尤其是青春期女孩）（圖 80.20）；在部分病例中，PCR 或原位雜合已確認病灶中 EBV 的存在。偶爾與原發性 EBV 感染相關的皮膚病況包括 Gianotti–Crosti 症候群（見第 81 章）、結節性紅斑、蕁麻疹、肢端發紺（acrocyanosis）、多形性紅斑、離心性環狀紅斑（erythema annulare centrifugum）與苔癬狀糠疹（pityriasis lichenoides）。
對傳染性單核球增多症病人投予 ampicillin 或 amoxicillin，較少見的是 penicillin 或 cephalosporins，常（前述藥物高達 90%）導致「過敏」性皮膚反應的發生。此通常在開始使用抗生素後 7–10 天發生。典型上，搔癢的、粉紅至銅色的猩紅熱樣或麻疹樣疹出現於伸側面與受壓點，隨後擴散至軀幹與四肢而變得融合（圖 80.21）。1 週後出現脫屑。EBV 感染情境下對 aminopenicillins 此種增強免疫反應的機制尚未充分了解。在無既存過敏的情況下，此類反應一般並不排除在傳染性單核球增多症消退後使用此類抗生素。
EBV 誘發的傳染性單核球增多症可能有嚴重的併發症。脾臟破裂發生於 0.2% 的受侵犯成人，通常在外傷之後。口咽淋巴組織顯著腫大可導致呼吸道受阻。其他潛在併發症包括肝炎、血小板低下、溶血性貧血、腎絲球腎炎與中樞神經系統障礙。
診斷與病理（Diagnosis and Pathology）
傳染性單核球增多症病人的實驗室發現包括輕度至中度肝臟轉胺酶升高、輕度血小板低下，以及絕對與相對淋巴球增多（高達 50 000 cells/dl）並伴隨 20%–40% 的非典型淋巴球。非典型淋巴球增多對 EBV 感染並非特異性表現，因為多種感染原與藥物亦可造成此現象。診斷通常藉由陽性的 monospot 檢驗（一種偵測 IgM 異嗜性抗體的簡易玻片檢驗）做出，或藉由異嗜性抗體效價升高做出；後者在約 90% 感染 EBV 的年輕成人中達到 >1 : 40 的效價。異嗜性抗體能凝集綿羊、馬或牛的紅血球，典型於症狀發生後 1 週至 1 個月變得可偵測，並持續 3 至 18 個月。由於原發性 EBV 感染的幼童中僅少數異嗜性抗體效價呈陽性，在此年齡層常需要 EBV 特異性血清學來確立診斷。應評估至少三種不同抗體的效價以判定 EBV 感染的階段，藉此區分急性原發性、過去／潛伏性與再活化的感染（表 80.9）。
亦有以 PCR 為基礎、偵測周邊血液或組織檢體中 EBV DNA 的檢驗可用。傳染性單核球增多症病人以及具 EBV 相關淋巴增生性疾患的免疫缺乏個體，其周邊血液濃度顯著升高。值得注意的是，具潛伏 EBV 感染的健康個體周邊血液中亦可偵測到較低量的 EBV DNA。針對 EBV 編碼小 RNA（EBV-encoded small RNA, EBER）的原位雜合，是一種廣泛可得、靈敏且具特異性的方法，可偵測皮膚與其他組織中受 EBV 感染的細胞。此檢驗可在石蠟包埋檢體上進行，EBER 陽性細胞在 EBV 相關皮膚病（例如種痘樣水疱病中的 T 細胞；見圖 87.11）與惡性腫瘤中很顯著，但在與 EBV 感染無關的發炎性皮膚病與淋巴瘤中則不存在。
原發性 EBV 感染並不伴隨任何特異性的組織學發現。其特徵類似其他病毒疹所見，即輕微海綿樣水腫、角化不全與血管周圍淋巴球浸潤。其他發現可能包括局部角質形成細胞壞死、輕微氣球樣變性，以及少見的多核角質形成細胞，但較 HSV 與 VZV 感染不明顯。傳染性單核球增多症情境下 aminopenicillin 誘發的疹子常呈現空泡性介面變化與海綿樣水腫，並伴隨較緻密的真皮發炎浸潤。受侵犯淋巴結的切片典型顯示反應性淋巴組織增生。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
EBV 誘發傳染性單核球增多症的鑑別診斷包括伴嗜伊紅性球增多與全身症狀的藥物反應（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS，見第 21 章與下文 HHV-6 一節），後者常伴隨包括 EBV 與 HHV-6 在內的疱疹病毒再活化。DRESS 可藉由暴露於相關藥物，以及嗜伊紅性球增多與明顯臉部水腫等特徵來區分。A 群鏈球菌感染、急性病毒性肝炎、弓漿蟲病（toxoplasmosis）、淋巴瘤，以及原發性 CMV、HHV-6 與 HIV 感染，可能是其他的診斷考量。結合病史、理學檢查與實驗室檢查可區分這些疾病。
治療（Treatment）
在多數傳染性單核球增多症的病例中，此病為自限性，治療為支持性。Acyclovir 可抑制 EBV 複製；然而，在以 acyclovir 或 acyclovir 併用全身性皮質類固醇治療原發性 EBV 感染的對照研究中，對臨床結果並無影響。在一項針對具過去／潛伏性 EBV 感染健康個體的研究中，投予 valacyclovir 1 年可減少周邊血液中受 EBV 感染 B 細胞的數量，相較於未治療的對照組。由於其多重副作用，皮質類固醇僅保留給併發溶血性貧血、嚴重血小板低下、肝衰竭，或淋巴結病變導致呼吸道受阻等複雜的傳染性單核球增多症病例。在具 EBV 相關淋巴增生性疾患的病人中，減少免疫抑制可導致自發消退，尤其當疾患為多株性時。
圖 80-20：與原發性 EBV 感染相關的反應性非性行為相關急性生殖器潰瘍。
圖 80.20 與原發性 EBV 感染相關的反應性非性行為相關急性生殖器潰瘍。
圖 80-21：一位因 EBV 感染而罹患傳染性單核球增多症病人的 ampicillin 誘發疹。
圖 80.21 一位因 EBV 感染而罹患傳染性單核球增多症病人的 ampicillin 誘發疹。
表 80-8：EBV 相關疾患。
表 80.8 EBV 相關疾患。僅偶爾與 EBV 相關的其他皮膚病況包括結節性紅斑、蕁麻疹、多形性紅斑、離心性環狀紅斑、伴嗜伊紅性球增多與全身症狀的藥物反應（DRESS）、小血管血管炎、環狀肉芽腫樣疹與苔癬狀糠疹。NOS，未另行指明（not otherwise specified）。
表 80-9：EBV 血清學。
表 80.9 EBV 血清學。EA，早期抗原（early antigen）；EBNA，EBV 核抗原（EBV nuclear antigen）；VCA，病毒殼體抗原（viral capsid antigen）。