EB 病毒 (Epstein–Barr Virus, HHV-4)
- 同義詞：感染性單核球症 (infectious mononucleosis)、腺熱 (glandular fever)。
重點特徵
- EBV 可造成多種臨床疾病，最著名者為感染性單核球症；亦與淋巴增生性疾病 (lymphoproliferative disorders) 及淋巴瘤相關。
- 熟悉 EBV 專一性血清學與其他實驗室檢查對臨床醫師相當重要。
定義與背景
- EBV (HHV-4) 為普遍存在的人類疱疹病毒，可致感染性單核球症、口腔毛狀白斑 (oral hairy leukoplakia)、水疱狀痘瘡樣症 (hydroa vacciniforme)，及多種淋巴增生性疾病、B 與 T 細胞淋巴瘤與其他惡性腫瘤。
- 可在 B 淋巴球內良好複製，並導致其永生化 (immortalization)。
- 1964 年由兩位發現者在非洲 Burkitt 淋巴瘤中發現而命名；1968 年確立與感染性單核球症的關聯。
流行病學
- 高收入國家中，成年早期一般族群 EBV 感染盛行率接近 95%。
- 發生率高峰在 1–6 歲與 14–20 歲。
- 低收入國家幼童血清陽性率約 60%–80%，美國則 ≤50%。
- 多數幼童原發感染無症狀或僅輕微非特異性發燒；相對地，約 50% 青少年與年輕成人原發感染會發展為感染性單核球症。
- 美國免疫低下病人中，EBV 與約 20% 的 B 細胞淋巴瘤及淋巴增生性疾病（多株與單株）相關。
- 全球而言，EBV 亦與 Burkitt 淋巴瘤（尤其非洲地方性型）及鼻咽癌（主要在亞洲）有關。
致病機轉
- 主要經具感染性的唾液傳播，偶經輸血；亦曾報告存在於生殖道分泌物與母乳。
- 優先感染人類黏膜上皮細胞與 B 淋巴球，原發感染起始於口咽上皮。
- 感染性單核球症源於病毒活躍複製，隨後被宿主免疫反應終止。
- 病毒經結合細胞表面補體受體 CR2 或 CD21 進入 B 淋巴球；EBNA-1 基因表現是 EBV DNA 複製所必需，EBNA-1 蛋白與 LMP-2 則參與建立潛伏狀態並逃脫細胞免疫。
- 免疫功能正常時，對 EBV 抗原的細胞媒介免疫可防止 B 淋巴球轉型與永生化；細胞媒介免疫不足者，B 淋巴球可永生化並形成 EBV 誘發的淋巴增生性疾病。
- 細胞媒介免疫具持續性，可預防日後再暴露於不同 EBV 型別／株而發病；體液免疫雖產生多種抗體但似無保護力。
- 潛伏病毒可再感染口咽上皮，導致終生週期性再活化與病毒排放；但 EBV 再活化較其他疱疹病毒少見。
臨床特徵
- 感染性單核球症最常見於 15–25 歲青少年與年輕成人。
- 潛伏期 30–50 天後，>80% 病人出現臨床三聯：咽炎、發燒（可持續達 10 天）、淋巴結腫大（尤其頸部）。
- 常有頭痛、倦怠、疲倦的前驅期；若無頸部淋巴結腫大與疲倦，診斷不太可能。
-
50% 病人有脾臟腫大，可合併肝臟腫大。
- 其他表現：滲出性咽炎（常呈灰白色）、厭食、噁心、嘔吐、咳嗽、關節痛。
- 皮膚表現：住院病人中高達 70%、所有感染性單核球症病人約 10% 出現淡的非特異性紅斑疹；典型在病程第 4–6 天出現，可持續達 1 週。
- 疹型可為麻疹樣 (morbilliform)、蕁麻疹樣、猩紅熱樣 (scarlatiniform)、水疱型、多形性紅斑樣、紫斑或瘀點；通常從軀幹與上肢近端開始，後擴及面部與前臂。
- 亦可見眼瞼瘀點、眼周水腫、硬軟顎交界處瘀點。
- 病程通常 2–3 週後緩解，但疲倦與倦怠可能持續更久。
- 生殖器潰瘍：原發 EBV 感染偶見（尤其青少女），常 >1 cm 且疼痛；部分病例以 PCR 或原位雜合證實病灶內有 EBV。常被誤診為生殖器單純疱疹，部分病人屬口瘡症 (aphthosis) 的變異型。
- 偶與原發 EBV 感染相關的皮膚病：Gianotti–Crosti 症候群、結節性紅斑 (erythema nodosum)、蕁麻疹、末端發紫 (acrocyanosis)、多形性紅斑、環狀離心性紅斑 (erythema annulare centrifugum)、苔癬樣糠疹 (pityriasis lichenoides)。
- 胺基青黴素反應：感染性單核球症病人給予 ampicillin 或 amoxicillin（較少見於 penicillin 或 cephalosporins）常引起「過敏性」皮膚反應，前兩者高達 90%。
- 通常在給藥後 7–10 天出現；典型為搔癢、粉紅至銅色的猩紅熱樣或麻疹樣疹，先發於伸側面與受壓點，之後融合擴散至軀幹與四肢；1 週後脫屑。
- 機轉未明；若無原本存在的過敏，感染性單核球症痊癒後一般不禁用此類抗生素。
- 嚴重併發症：成人脾臟破裂發生率 0.2%（通常外傷後）；口咽淋巴組織顯著腫大可致呼吸道受阻；其他包括肝炎、血小板低下、溶血性貧血、腎小球腎炎、中樞神經障礙。
診斷與病理
- 實驗室：肝臟轉胺酶輕至中度上升、輕度血小板低下、絕對與相對淋巴球增多（可達 50 000 cells/dl），伴 20%–40% 異型淋巴球。
- 異型淋巴球增多並非 EBV 專一，多種感染源與藥物亦可造成。
- 診斷通常靠 monospot 試驗陽性（偵測 IgM 異嗜性抗體）或異嗜性抗體效價上升；後者在約 90% 受感染年輕成人可達 >1 : 40。
- 異嗜性抗體可凝集綿羊、馬或牛紅血球；典型在症狀發生後 1 週至 1 個月可測得，持續 3 至 18 個月。
- 幼童原發感染僅少數異嗜性抗體陽性，此年齡層常須 EBV 專一血清學；應檢測至少三種不同抗體效價以判定感染階段（急性原發／過去潛伏／再活化）。
- PCR 可偵測周邊血或組織 EBV DNA；感染性單核球症與免疫缺陷併 EBV 淋巴增生性疾病者濃度顯著升高，但健康潛伏感染者亦可測到較低量。
- EBER（EBV-encoded small RNA）原位雜合為廣泛可得、敏感且專一的方法，可用於福馬林石蠟包埋標本；EBV 相關皮膚病（如水疱狀痘瘡樣症的 T 細胞）與惡性腫瘤中 EBER 陽性細胞顯著，而非 EBV 相關的發炎性皮膚病與淋巴瘤中則無。
- 病理無病理特異性表現，與其他病毒疹相似：輕度海綿樣變 (spongiosis)、角化不全 (parakeratosis)、血管周淋巴球浸潤；亦可見局部角化細胞壞死、輕度氣球樣變性，罕見多核角化細胞（較 HSV、VZV 少見）。
- 胺基青黴素誘發疹常呈空泡性介面變化與海綿樣變，伴較緻密的真皮發炎浸潤；淋巴結切片典型為反應性淋巴組織增生。
鑑別診斷
- 藥物疹伴嗜酸性球增多及全身症狀 (DRESS)：常伴 EBV、HHV-6 等疱疹病毒再活化；以有相關藥物暴露、嗜酸性球增多、明顯顏面水腫來區分。
- A 群鏈球菌感染、急性病毒性肝炎、弓形蟲症 (toxoplasmosis)、淋巴瘤，及原發 CMV、HHV-6、HIV 感染。
- 結合病史、理學檢查與實驗室檢查可區分。
治療
- 多數感染性單核球症為自限性，以支持療法為主。
- Acyclovir 可抑制 EBV 複製；但對照研究中，以 acyclovir 或 acyclovir 併全身性皮質類固醇治療原發 EBV 感染，對臨床結果無影響。
- 一項研究中，過去／潛伏感染的健康個體給予 valacyclovir 1 年，可較未治療對照組減少周邊血 EBV 感染 B 細胞數目。
- 皮質類固醇因副作用多，僅保留給合併溶血性貧血、嚴重血小板低下、肝衰竭，或淋巴結腫大致呼吸道受阻的複雜病例。
- EBV 相關淋巴增生性疾病：減少免疫抑制可致自發緩解，尤其屬多株性 (polyclonal) 者。
表 80-8：EBV 相關疾病。其他偶與 EBV 相關的皮膚病包括結節性紅斑、蕁麻疹、多形性紅斑、環狀離心性紅斑、DRESS、小血管血管炎、環狀肉芽腫樣疹與苔癬樣糠疹。NOS：非特定型。
表 80-9：EBV 血清學。EA：早期抗原；EBNA：EBV 核抗原；VCA：病毒殼體抗原。