巨細胞病毒（CYTOMEGALOVIRUS [HHV-5]）
重點特色（Key features）
CMV 是先天性耳聾與智能障礙（TORCH 症候群）最主要的感染性成因，也是 AIDS 病人失明（因視網膜炎所致）的首要原因
新生兒與免疫功能低下的宿主有發生嚴重臨床感染的風險
前言（Introduction）
CMV 在全球各地都是地方流行的，且是人類子宮內感染最常見的原因。在免疫功能正常的宿主中，95% 的感染是無症狀或次臨床的。新生兒與免疫功能低下的個體，尤其是 AIDS 患者、異體 HSCT 接受者以及接受 alemtuzumab 的病人，有發生 CMV 感染嚴重臨床表現的風險。
歷史（History）
1881 年，Ribbert 首次在一位推測罹患先天性梅毒的死產嬰兒器官中觀察到「類原蟲細胞」。在發現病毒病因之前，此病最初根據其特徵性的細胞增大（cytomegalia）與核內包涵體而被稱為「巨細胞包涵體病」（cytomegalic inclusion disease）。1956 年，由 Weller、Rowe 與 Smith 領導的三組研究者各自獨立在體外分離出人類 CMV。CMV 原先被稱為「唾液腺病毒」或「唾液包涵體病病毒」，於 1960 年由 Weller 及其同事命名為現在的名稱。
流行病學（Epidemiology）
CMV 感染的盛行率與社經地位成反比。舉例而言，80%–100% 的非洲人口 CMV 血清陽性，相較之下美國與西歐人口為 60%–70%。低收入國家較高的血清盛行率一般認為是由於擁擠的居住環境、衛生不良，以及照顧嬰兒的人數較多。美國與年齡相關的盛行率研究顯示，取得 CMV 的風險在兒童早期、青春期與生育年齡最高。
托兒中心的學步兒 CMV 血清陽性率特別高，且曾有幼童傳染給母親的描述。在成人，CMV 感染常經由性接觸取得。輸血每一單位帶有 3%–4% 的 CMV 感染風險。為降低此風險，免疫抑制的病人可使用去除白血球的血液。
實質器官移植與 HSCT 接受者、其他接受免疫抑制藥物者，以及 HIV 感染者，發生播散性 CMV 感染的風險增加。較近期引進的治療如 CAR-T 細胞療法與雙特異性 T 細胞銜接劑（bispecific T cell engager）療法，亦使病人有 CMV 感染的風險。CMV 是 AIDS 病人顯著罹病（例如視網膜炎、結腸炎）與死亡的來源。在美國，先天性 CMV 感染發生於約 0.5% 的所有新生兒。
致病機轉（Pathogenesis）
CMV 經由體液傳播，包括唾液、血液、尿液、精液、母乳，以及子宮頸與陰道分泌物，亦可經移植器官及少見地經造血幹細胞傳播。CMV 亦可經受污染的媒介物（如玩具）間接傳播。CMV 經胎盤傳給胎兒在母親原發感染的情況下較可能發生，此時有 40% 的胎兒受感染，相較之下復發病例為 <1%。
CMV 的潛伏期估計為 4–8 週，隨後經由受感染的血液白血球發生病毒血症並擴散至各器官。它是一種細胞毒性病毒，造成細胞增大（cytomegaly）與核濃縮（包涵體）。在免疫功能正常的宿主中，此病毒誘發高量的特異性抗 CMV CD4+ 與 CD8+ T 細胞。CMV 感染可為原發性或復發性，後者可源自病毒再活化或被不同抗原型別再次感染。
原發感染後，CMV 在宿主終其一生持續以潛伏狀態存在，鮮少引起疾病。然而在免疫功能低下的個體中，潛伏病毒的再活化可導致復發性感染，其特徵為持續的病毒複製、病毒血症與播散至遠端器官。細胞損傷與組織破壞藉由直接改變細胞功能並產生發炎反應，促成器官損害。
受感染的器官取決於宿主的年齡。健康兒童與成人的感染常侵犯淋巴組織，而胎兒與新生兒感染則常侵犯唾液腺與神經元。免疫功能低下個體的感染常侵犯視網膜與肺，以及肝與胃腸道。
臨床特徵（Clinical Features）
超過 90% 的原發性 CMV 感染是次臨床的，不過免疫功能正常者偶爾會發生類似 EBV 所見的「類單核球增多症症候群」（表 80.10）。此症候群亦曾在免疫功能正常與免疫功能低下個體輸血後被描述。受感染的病人除了發燒、倦怠、肌肉痛、淋巴結病變與肝脾腫大之外，還發生非滲出性咽炎。亦可能出現非典型淋巴球增多與肝臟酵素升高。少數比例的病人會出現外疹，其可為麻疹樣、蕁麻疹樣、瘀點性或紫斑性。與傳染性單核球增多症相同，在此症狀期投予 ampicillin 或相關藥物，會使 80%–100% 的個體發生皮膚疹。雖然 CMV 誘發單核球增多症的臨床病程是自限性的，罕見的併發症包括溶血性貧血、血小板低下、肉芽腫性肝炎、Guillain–Barré 症候群、腦膜腦炎、心肌炎、間質性肺炎、關節炎，以及胃腸道與泌尿生殖道的表現。
先天性 CMV 感染是美國耳聾與智能障礙最主要的感染性成因。約 5%–10% 受感染的新生兒在出生時即有症狀，表現為黃疸、肝脾腫大、子宮內生長遲滯、血小板低下、脈絡膜視網膜炎、癲癇發作及／或顱內鈣化。皮膚表現包括真皮造血所致的紫斑性丘疹與結節（有時稱為「藍莓瑪芬」病灶）（圖 80.22；見第 121 章），此外還有瘀點、紫斑與水泡。另有 10%–15% 的兒童出生時為無症狀的 CMV 感染，日後發生後遺症，最常見為感覺神經性聽力喪失。周產期 CMV 感染常無症狀；然而，少數受感染的嬰兒會發生肺炎、淋巴結病變或肝脾腫大。
在 AIDS 病人中，CMV 可造成會陰或四肢的慢性潰瘍、脈絡膜視網膜炎、食道炎、結腸炎與肺炎，以及內分泌、骨髓、中樞神經系統與腎臟異常。皮膚表現範圍可從水泡到結節到疣狀斑塊。在實質器官移植與 HSCT 接受者中，胃腸道侵犯以及較少見的間質性肺炎，是 CMV 感染最嚴重的表現。
診斷與病理（Diagnosis and Pathology）
在人類纖維母細胞中培養 CMV 是傳統的診斷「黃金標準」，但這需要數天至數週。使用 shell vial 檢驗（採用針對早期 CMV 抗原的單株抗體）可在 24–48 小時內於組織培養中偵測 CMV。除了 CMV 特異性血清學之外，偵測白血球內 CMV 抗原（例如 pp65）或經 PCR 偵測 CMV DNA（嗜中性球低下病人所必需）的檢驗，常被用來辨識並監測病毒血症與全身性感染。AIDS 病人的 CMV 視網膜炎藉由眼科檢查診斷。
如同其他病毒疹，CMV 感染急性外疹的組織學特徵包括輕微海綿樣水腫與上真皮稀疏的血管周圍淋巴球浸潤。表皮變化極少，因為 CMV 不感染角質形成細胞。然而，它確實感染內皮細胞，後者可具有「貓頭鷹眼」外觀，此對 CMV 感染具特異性診斷意義。這些細胞增大二至三倍，並含有被清晰暈環包圍的紫色結晶狀核內包涵體（圖 80.23）。這些巨細胞化的細胞最可能在潰瘍中明顯可見，血管擴張是另一項常見發現。CMV 血管炎是播散性疾病的一種表現，其特徵為明顯的內皮腫脹與發炎。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
CMV 感染類單核球增多症症候群的臨床鑑別診斷包括 EBV 誘發的傳染性單核球增多症，後者一般較嚴重且常伴隨滲出性咽炎。其他診斷考量可能包括 DRESS（其亦可能與 CMV 再活化相關，見下文 HHV-6 一節），以及弓漿蟲病、病毒性肝炎、GVHD 與淋巴瘤。要診斷免疫功能低下病人中 CMV 誘發的潰瘍與非典型皮膚表現，需要高度的懷疑指數。
治療與預防（Treatment and Prevention）
處置的目標在於預防，加上對易感的免疫功能低下個體給予預防性抗病毒治療，以及對有症狀者給予抗病毒治療。然而，免疫功能正常個體 CMV 誘發單核球增多症的治療僅為支持性。
作為預防措施，來自 CMV 血清陰性捐贈者的造血幹細胞與其他組織，優先用於移植給血清陰性的接受者。Letermovir 是 CMV terminase 複合體的抑制劑，目前已獲 FDA 核准用於成人 CMV 血清陽性異體 HSCT 接受者的預防性投藥。letermovir 通常投予至少 100 天，可降低此病人族群發生臨床上顯著 CMV 感染以及非復發性死亡的風險。雖然 letermovir 沒有 ganciclovir 所伴隨的骨髓抑制，但它對 HSV-1 與 -2 並無活性。先發式（pre-emptive）處置是移植接受者的另一種策略，即追蹤血液 CMV DNA 濃度，若上升則開始第一線治療。
免疫功能低下病人 CMV 感染治療的第一線藥物為靜脈注射 ganciclovir 或口服 valganciclovir；玻璃體內注射／植入 ganciclovir 用於局部視網膜炎。當病人對這些藥物無反應或出現顯著副作用時，maribavir、foscarnet 與 cidofovir 是其他選項（表 80.11）。Maribavir 是 CMV UL97 蛋白激酶的抑制劑，最近獲 FDA 核准用於對其他藥物無反應的移植後 CMV 感染。一般而言，停用抗病毒藥物後復發很常見。以 CMV 特異性 T 細胞過繼性轉移（adoptive transfer）進行治療正在免疫功能低下個體中研究，但尚未廣泛可得。
目前有數種 CMV 疫苗正在研究中，包括利用複製缺陷全病毒、加佐劑的次單元、類病毒顆粒、病毒載體，以及編碼疫苗抗原的 mRNA 者。
圖 80-22：巨細胞病毒所致的 TORCH 症候群。
圖 80.22 巨細胞病毒所致的 TORCH 症候群。多發的真皮造血紫斑性丘疹。承蒙 Mary S. Stone, MD 提供。
圖 80-23：巨細胞病毒（CMV）感染的組織學。
圖 80.23 巨細胞病毒（CMV）感染的組織學。內皮細胞增大並具明顯的核內包涵體，是 CMV 感染的典型表現。承蒙 Angela Galan, MD 提供。
表 80-9：EBV 血清學。
表 80.9 EBV 血清學。EA，早期抗原（early antigen）；EBNA，EBV 核抗原（EBV nuclear antigen）；VCA，病毒殼體抗原（viral capsid antigen）。
表 80-10：CMV 感染的皮膚表現。
表 80.10 CMV 感染的皮膚表現。CMV 感染亦可誘發反應性非性行為相關的急性生殖器潰瘍（見表 80.8）。
表 80-11：免疫功能低下病人 CMV 感染的治療選項。
表 80.11 免疫功能低下病人 CMV 感染的治療選項。iv，靜脈注射；po，口服。