巨細胞病毒 (Cytomegalovirus, CMV; HHV-5)
重點特徵
- CMV 是先天性耳聾與智能障礙（TORCH 症候群）最主要的感染性成因，也是 AIDS 病人失明（因視網膜炎）最主要的原因。
- 新生兒與免疫低下宿主有發生嚴重臨床感染的風險。
定義與背景
- CMV 在全球各地皆為地方性流行，是人類最常見的子宮內感染原因。
- 免疫健全宿主中 95% 的感染無症狀或亞臨床。
- 高風險族群：新生兒、免疫低下者，尤其 AIDS 病人、異體造血幹細胞移植 (allogeneic HSCT) 受贈者、接受 alemtuzumab 者。
- 歷史：1881 年 Ribbert 首次在推測為先天性梅毒的死產嬰兒器官中觀察到「類原蟲細胞」；因細胞增大 (cytomegalia) 與核內包涵體，最初稱「巨細胞包涵體病」。1956 年由 Weller、Rowe、Smith 三組研究者各自體外分離出人類 CMV；1960 年由 Weller 等定名為現名。
流行病學
- CMV 感染盛行率與社會經濟地位成反比：非洲人口 80%–100% 血清陽性，美國與西歐則為 60%–70%。
- 低收入國家血清陽性率較高，推測與居住擁擠、衛生不佳、照顧嬰兒的人數較多有關。
- 美國年齡別研究顯示幼兒期、青春期與生育年齡感染風險最高。
- 托兒所學步兒血清陽性率特別高，並有幼童傳染給母親的報告；成人常經性接觸感染。
- 輸血每單位帶有 3%–4% 的 CMV 感染風險；免疫抑制病人可用去除白血球的血品以降低風險。
- 實體器官移植與 HSCT 受贈者、接受免疫抑制劑者、HIV 感染者，散播性 CMV 感染風險增加。
- 較新的治療如 CAR-T 細胞療法與雙特異性 T 細胞銜接體療法亦增加 CMV 感染風險。
- CMV 為 AIDS 病人重大併發症（如視網膜炎、結腸炎）與死亡的來源。
- 美國先天性 CMV 感染約發生於 0.5% 的新生兒。
致病機轉
- 經體液傳播：唾液、血液、尿液、精液、母乳、子宮頸與陰道分泌物，以及移植器官，罕見經造血幹細胞。
- 亦可經污染物品（如玩具）間接傳播。
- 經胎盤傳染給胎兒在母體原發感染時較可能：40% 胎兒受感染，復發性感染則 <1%。
- 潛伏期估計 4–8 週，之後經受感染的血中白血球形成病毒血症並散播至各器官。
- 屬細胞毒性病毒，造成細胞增大 (cytomegaly) 與核濃縮（包涵體）。
- 免疫健全宿主會誘發高量 CMV 專一 CD4+ 與 CD8+ T 細胞。
- 感染可為原發或復發，後者可源於病毒再活化或被不同抗原型再感染。
- 原發感染後 CMV 終生潛伏，罕致病；免疫低下者潛伏病毒再活化可致持續病毒複製、病毒血症與遠端器官散播。
- 受感染器官取決於宿主年齡：健康兒童與成人常侵犯淋巴組織；胎兒與新生兒常侵犯唾液腺與神經元；免疫低下者常侵犯視網膜、肺，以及肝與腸胃道。
臨床特徵
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90% 原發感染為亞臨床；免疫健全者偶發展出類似 EBV 的「類單核球症症候群」，輸血後在免疫健全與免疫低下者皆曾描述。
- 表現：非滲出性咽炎、發燒、倦怠、肌痛、淋巴結腫大、肝脾腫大；可有異型淋巴球增多與肝功能異常。
- 少數病人出現皮疹，可為麻疹樣、蕁麻疹樣、瘀點或紫斑型。
- 與感染性單核球症相同，症狀期給予 ampicillin 或相關藥物會使 80%–100% 個體出現皮疹。
- 病程雖自限，罕見併發症包括溶血性貧血、血小板低下、肉芽腫性肝炎、Guillain–Barré 症候群、腦膜腦炎、心肌炎、間質性肺炎、關節炎，及腸胃道與泌尿生殖道表現。
- 先天性 CMV 感染：美國耳聾與智能障礙最主要的感染性成因。
- 約 5%–10% 受感染新生兒出生即有症狀：黃疸、肝脾腫大、子宮內生長遲滯、血小板低下、視網膜脈絡膜炎、抽搐與／或顱內鈣化。
- 皮膚表現：真皮造血 (dermal hematopoiesis) 的紫斑性丘疹與結節，即所謂「藍莓馬芬 (blueberry muffin)」病灶，另有瘀點、紫斑、水疱。
- 另 10%–15% 出生時無症狀，日後出現後遺症，最常見為感覺神經性聽力喪失。
- 周產期 CMV 感染多無症狀；少數嬰兒發生肺炎、淋巴結腫大或肝脾腫大。
- AIDS 病人：CMV 可致會陰或四肢慢性潰瘍、視網膜脈絡膜炎、食道炎、結腸炎、肺炎，以及內分泌、骨髓、中樞神經與腎臟異常。皮膚表現可從水疱、結節到疣狀斑塊。
- 實體器官移植與 HSCT 受贈者：腸胃道侵犯最嚴重，較少為間質性肺炎。
診斷與病理
- 人類纖維母細胞培養為傳統診斷「黃金標準」，但需數天至數週。
- Shell vial assay 使用針對 CMV 早期抗原的單株抗體，可在 24–48 小時內於組織培養中偵測 CMV。
- 除 CMV 專一血清學外，常用偵測白血球內 CMV 抗原（如 pp65）或以 PCR 測 CMV DNA（嗜中性球低下病人必要）來確認與監測病毒血症與全身感染。
- AIDS 病人的 CMV 視網膜炎以眼科檢查診斷。
- 病理：急性皮疹如其他病毒疹，呈輕度海綿樣變與上真皮稀疏血管周淋巴球浸潤。
- 表皮變化極輕，因 CMV 不感染角化細胞；但會感染內皮細胞，可呈 CMV 感染特異性的「梟眼 (owl’s eye)」外觀——細胞增大二至三倍，內含紫色結晶狀核內包涵體並被清亮暈圈環繞。
- 這些巨細胞最可能在潰瘍處見到；血管擴張亦為常見發現。
- CMV 血管炎為散播性疾病的表現，特徵為明顯內皮腫脹與發炎。
鑑別診斷
- EBV 引起的感染性單核球症：一般較嚴重，常伴滲出性咽炎。
- DRESS（亦可伴 CMV 再活化）、弓形蟲症、病毒性肝炎、移植物抗宿主病 (GVHD)、淋巴瘤。
- 免疫低下病人的 CMV 潰瘍與非典型皮膚表現需高度警覺才能診斷。
治療與預防
- 策略為預防加上易感免疫低下者的預防性抗病毒治療，以及有症狀者的抗病毒治療；免疫健全者的 CMV 類單核球症僅需支持療法。
- 預防：血清陰性受贈者優先使用 CMV 血清陰性捐贈者的造血幹細胞與其他組織。
- Letermovir（CMV terminase 複合體抑制劑）：目前 FDA 核准用於成人 CMV 血清陽性異體 HSCT 受贈者的預防性投與；通常至少給 100 天，可降低臨床顯著 CMV 感染與非復發死亡率。無 ganciclovir 的骨髓抑制，但對 HSV-1、HSV-2 無活性。
- 先行式管理 (pre-emptive)：追蹤血中 CMV DNA 濃度，上升即啟動第一線治療，為移植受贈者的另一策略。
- 免疫低下病人的第一線治療：靜脈 ganciclovir 或口服 valganciclovir；局部視網膜炎用 ganciclovir 玻璃體內注射／植入劑。
- 反應不佳或明顯副作用時，可選 maribavir、foscarnet、cidofovir。
- Maribavir（CMV UL97 蛋白激酶抑制劑）近期經 FDA 核准用於對其他藥物無反應的移植後 CMV 感染。
- 一般而言停用抗病毒藥後復發常見。
- CMV 專一 T 細胞轉輸療法仍在免疫低下者中研究，尚未易於取得。
- 多種 CMV 疫苗仍在研究中：複製缺陷全病毒、佐劑次單元、類病毒顆粒、病毒載體、編碼疫苗抗原的 mRNA。
表 80-10：CMV 感染的皮膚表現。CMV 感染亦可誘發反應性非性接觸相關的急性生殖器潰瘍。
表 80-11：免疫低下病人 CMV 感染的治療選項。iv：靜脈注射；po：口服。