梅毒（SYPHILIS）
同義詞：Lues
重點特色（Key features）
由 Treponema pallidum 引起、經性行為取得的慢性感染，其特徵為多樣的臨床表現與多重器官系統的侵犯
亦可在出生前傳播（先天性）
間歇活動性的疾病，具有第一期、第二期與第三期，以及在第三期梅毒發生前長度不等的潛伏期
黏膜皮膚表現從生殖器潰瘍到廣泛的丘疹鱗屑性疹，到肉芽腫性結節，變化多端
梅毒促進 HIV 的傳播，尤其在兩種感染比率均高的國家
整體而言，在引進抗反轉錄病毒治療與 HIV 暴露前預防後，高收入國家梅毒與其他 STIs 的發生率已大幅增加
歷史（History）
梅毒具有重大的歷史意義，數個世紀以來在醫學中扮演主要角色。此病於 1530 年以一位名為 Syphilus 的受病牧羊人命名。關於此病在十五世紀末起源的理論具爭議性。一種理論主張 Christopher Columbus 與其船員自居住於加勒比海島嶼的美洲原住民取得此病，並於 1493 年將其帶回歐洲無免疫力的族群中，因為在前哥倫布時期美洲原住民的骨骼中曾發現梅毒的徵象。另一種理論認為性病性梅毒可能早已是地方流行，但因當時歐洲的戰爭而變得更為廣泛且嚴重。最後，環境理論主張性病性梅毒是 Treponema 屬所致其他疾病的變異型，並被環境因子（尤其是溫度）所改變。
關於未治療梅毒自然病程的資訊，主要來自兩項大型研究（圖 82.1）。Oslo Study 是一項於 1890 至 1910 年間執行的前瞻性研究，對象為受感染但未治療的個體，追蹤期為 50 年。約四分之一的感染者至少有一次額外的第二期梅毒復發，常發生於第一年（90%）。約 15% 的感染者發生良性第三期梅毒，伴隨皮膚（70%）、骨骼（10%）與黏膜（10%）的梅毒腫（gummas）。心血管梅毒報告見於約 14% 的男性與 8% 的女性，而神經梅毒則見於 10% 的男性與 5% 的女性。總計，該研究結論為 17% 的男性與 8% 的女性因未治療的梅毒而死亡。Tuskegee Study 於 1932 年在受感染的黑人男性中進行，定期檢查未治療感染的短期與長期後果。此研究極不合乎倫理，因為在未取得書面同意的情況下不給予 penicillin 治療。主要發現為梅毒組相較於對照組死亡率增加，在 12 年的期間預期壽命損失約 20%。在第 20 年評估時，約 14% 的受感染男性出現晚期梅毒的特異性病灶，30 年後為 12%，其中心血管梅毒與神經梅毒是主要死因。此研究不合倫理的面向具有嚴重的社會影響，助長了非裔美國人對醫療體系的不信任。
流行病學（Epidemiology）
梅毒分布於全球，在低收入國家尤其棘手，是該處生殖器潰瘍疾病的主要成因。在全球，第二次世界大戰後隨著 penicillin 治療的引進，第一期與第二期梅毒的比率大幅下降。與西歐國家相反，美國鄉村南部與都市區域在 1980 年代末觀察到感染率上升。雖然美國每年的梅毒病例數其後下降，並於 2000 年降至自 1941 年開始通報以來的最低點，但男性每年被診斷的第一期與第二期梅毒病例數其後已增加超過七倍（圖 82.2）。根據美國疾病管制與預防中心（CDC），2019 年美國第一期與第二期梅毒的發生率，男性為每 10 萬人口 20.1 例，女性為每 10 萬人口 3.9 例。在美國，西班牙裔與黑人個體的發生率較其他族群高 2 至 5 倍，但風險最高的族群是男男性行為者（men who have sex with men, MSM），因為他們在 2019 年佔第一期與第二期梅毒病例的將近 60%。
隨著 1990 年代東歐梅毒再度盛行，以及性工作者自該區域移居至西歐，過去數十年間西歐國家亦更頻繁地觀察到梅毒。
T. pallidum 的生物學（Biology of T. pallidum）
T. pallidum 是 Spirochaetales 目 Treponema 屬的成員，於 1905 年由 Schaudinn 與 Hoffmann 鑑定出來（表 82.2）。此微生物的特性概述於表 82.3。圖 82.3 呈現 T. pallidum 的暗視野顯微照片。
未治療梅毒的致病機轉（Pathogenesis of Untreated Syphilis）
梅毒是一種慢性全身性感染，經由活動期與潛伏期進展（圖 82.4）。接種與穿透經由黏膜表面與擦傷的皮膚發生，隨後微生物附著於宿主細胞並增殖。數小時內，螺旋體播散至局部淋巴結與內臟器官。
第一期（Primary stage）
原發病灶於感染後 10–90 天（中位數 3 週）發展為一個惰性丘疹，隨後表面壞死並形成典型界線分明、觸診堅硬的潰瘍（下疳 chancre）。它伴隨局部淋巴結腫大。組織病理上，可在產生 interferon-γ 與 interleukin-17 的 T 細胞之間觀察到此微生物，這些細胞導致巨噬細胞活化並破壞大量螺旋體。已有數種致病機轉被提出，包括抗原性惰性的螺旋體細胞表面、對吞噬作用的抵抗性，以及局部宿主免疫反應的過早下調。
第二期（Secondary stage）
第二期的特徵為微生物在不同組織中的播散與增殖，可與原發局部病灶同時發生，或在原發病灶癒合後最多 6 個月發生。幾乎每一位未接受適當治療的病人，第一期梅毒之後都會進入此期。循環免疫複合體（含螺旋體外膜蛋白）、人類抗纖維連接蛋白（anti-fibronectin）抗體與補體，在疾病此階段皆存在，並在不同類型病灶的致病機轉中扮演角色。
第二期梅毒的特徵為廣泛的皮膚表現以及全身性徵象如倦怠、發燒與泛發性淋巴結病變。它持續數週或數月，約 25% 的病人會復發。孕婦可經由微生物穿越胎盤而感染胎兒。
潛伏期（Latency）
潛伏期是臨床病灶癒合與晚期表現出現之間的期間，可持續許多年。約 70% 的未治療個體將終其一生停留在此階段，並對新的原發感染具免疫力（見圖 82.1）。潛伏梅毒分為早期（1 年或以內）與晚期（超過 1 年）兩個亞群，其特徵為特異性抗體的血清學檢查呈陽性（見下文），但無臨床徵象或症狀。由於螺旋體存在於血流中，可能間歇性具傳染力，而患有潛伏梅毒的孕婦可能在子宮內感染胎兒。
第三期（Tertiary stage）
第三期亦稱晚期梅毒，其特徵為微生物數量少，且對該微生物有高度細胞免疫反應性。晚期梅毒的徵象可在約三分之一的未治療個體中被辨識，發生於感染螺旋體後數月至數年（見圖 82.1）。微生物可能侵犯中樞神經與心血管系統，以及皮膚與其他器官（例如骨骼），導致與宿主延遲型過敏反應相關的損害，此反應在受侵犯組織中產生局部發炎與梅毒腫。
梅毒與 HIV（Syphilis and HIV）
梅毒與其他產生生殖器潰瘍的 STIs 進一步增加取得 HIV 的風險。HIV 傳播風險增加的原因包括：
● 因皮膚或黏膜潰瘍而缺乏上皮屏障
● 大量帶有 HIV 受體的巨噬細胞與 T 細胞
● 被螺旋體脂蛋白刺激的巨噬細胞產生細胞激素。此外，HIV 陽性病人的梅毒表現有所改變，出現神經學發現的可能性較高，且（在第二期梅毒者）較可能有潰瘍性病灶。
臨床特徵（Clinical Features）
梅毒通常經由性行為取得，但母嬰傳播亦會發生並可導致先天性梅毒。梅毒是一種間歇性疾病，具第一期、第二期與第三期，以及在第三期梅毒發生前長度不等的潛伏期（分為早期與晚期亞群）（見圖 82.4）。CDC 與世界衛生組織（WHO）對早期與晚期梅毒的定義略有不同。早期梅毒包括第一期與第二期，以及早期潛伏期（CDC：先前取得 <1 年；WHO：先前取得 <2 年）。晚期梅毒自晚期潛伏期（CDC：先前取得 >1 年；WHO：先前取得 >2 年）延伸至第三期。
第一期梅毒（Primary syphilis）
下疳通常表現為單一、惰性、圓形或橢圓形的硬結性潰瘍（圖 82.5），並伴隨局部淋巴結腫大。部分病人報告先前有一個無痛的丘疹，數天後增大並潰瘍。發生時間範圍為暴露於 T. pallidum 後 10 至 90 天（平均 3 週）。若未治療，下疳於數週內癒合（圖 82.6）。
無症狀感染常因下疳未被察覺所致，尤其當其位於女性的子宮頸區時；在這些病例中，梅毒較常於第二期被診斷。位於肛門、肛周或直腸區的下疳亦然（見圖 82.5D），此較常見於 MSM。未經治療而自發癒合的機制尚未充分了解，似乎取決於局部免疫。
第一期梅毒的實驗室診斷包括下列：
● 自下疳拭子以 PCR 偵測 T. pallidum DNA 是最靈敏且最具特異性的方法。
● 對下疳表面液體進行暗視野顯微鏡檢查，亦是一種靈敏的方法，且對生殖器區而言具特異性，可確認 T. pallidum 的存在（見圖 82.3）。
● 對切片檢體進行免疫組織化學染色（若無免疫組織學則用 Warthin-Starry 染色）。
● 約 80% 的個體在臨床症狀發生時存在針對 cardiolipin 的抗體。Cardiolipin 是哺乳動物細胞的成分，似乎被螺旋體修飾，使受感染者產生抗體，並可用快速血漿反應素（rapid plasma reagin, RPR）或性病研究實驗室（Venereal Disease Research Laboratory, VDRL）檢驗測定。
● 以血球凝集檢驗（T. pallidum 血球凝集試驗 [TPHA]、T. pallidum 抗體微量血球凝集檢驗 [MHA-TP]）或螢光螺旋體抗體吸收（fluorescent treponemal antibody absorption, FTA-ABS）檢驗偵測到的針對 T. pallidum 表面蛋白的抗體，存在於 90% 具第一期梅毒臨床症狀的病人。由於抗體通常終生維持陽性，區分第一期梅毒與先前感染可能不可行，因此應進行 PCR 或暗視野檢查。
第二期梅毒（Secondary syphilis）
疾病的第二期源自螺旋體在數週或數月（3–10 週；圖 82.7）後的血行與淋巴播散。其特徵為反覆的疾病活動，具黏膜皮膚以及全身性表現。前驅症狀包括低度發燒、倦怠、喉嚨痛、淋巴結腫大、肌肉痛、體重減輕，有時因腦膜刺激而頭痛（表 82.4）。
在梅毒第二期，最常觀察到的臨床表現（80%）是泛發性、不搔癢的丘疹鱗屑性疹（圖 82.8）。病灶直徑可從 1–2 mm 到 15–20 mm，顏色從粉紅到紫色到紅棕色不等。黏膜病灶範圍從類似無痛口瘡的小而表淺潰瘍，到大片灰色斑塊（圖 82.9A,B）。扁平濕疣（Condylomata lata）常因微生物的局部擴散而見於肛門生殖器區的潮濕部位（圖 82.9C,D）。多數病人有淋巴結腫大。偶爾出現局部神經學發現，骨痛亦然。
第二期梅毒其他的皮膚表現包括臉部具中央色素沉著的環狀或環形斑塊（圖 82.10A）、非疤痕性「蟲蛀樣」禿髮、口角的裂隙丘疹（split papules）（圖 82.10B）、肉芽腫性結節與斑塊（圖 82.10C,D），以及結痂的壞死性病灶（圖 82.10E）。惡性梅毒（lues maligna）極為罕見；其播散性病灶類似原發性下疳（圖 82.10F）。
若不治療，病灶會在數週至數月間消退。約 20% 的病人在 1 年內復發，常見於肛門生殖器區的黏膜或黏膜皮膚表現。
第二期梅毒的實驗室診斷包括下列：
● 對皮膚與黏膜局部病灶的漿液性滲出物進行暗視野檢查發現螺旋體（例外為口腔；見下文）。
● 與第一期相比，血清學檢查在第二期梅毒更為有用。Cardiolipin 抗體（例如 RPR 或 VDRL 檢查）以及特異性抗體在第二期梅毒病人中總是陽性；非螺旋體檢查錯誤或暫時性陰性的情形很少發生，分別可能因前帶現象（prozone phenomenon）或 HIV 感染所致（見表 82.8）。
● 對切片檢體進行免疫組織化學染色（若無免疫組織學則用 Warthin-Starry 染色）。
廣泛的粉紅色丘疹外疹（A）、一位 HIV 陽性男性局限於手臂的細微、發炎極少的病灶（B），以及泛發性的丘疹鱗屑性病灶（C）。生殖器病灶可類似乾癬（D），而掌蹠病灶（E、F）常具有鱗屑領圈（collarette of scale）。B、D，承蒙 Kalman Watsky, MD 提供。
● 在多數切片檢體中可藉免疫組織化學偵測到螺旋體（見圖 0.33）。
被診斷為第二期梅毒病人的處置考量包括下列：
● 所有病人皆應檢測 HIV 感染，且對治療無反應者應重複檢測。
● 具眼部症狀（例如畏光、視力改變）的病人應接受眼科評估，包括裂隙燈檢查，以評估葡萄膜炎／虹彩炎、神經視網膜炎與視神經炎。
● 對具眼部或神經學（例如頭痛、聽力喪失、腦神經病變）徵象／症狀的病人，以及懷疑治療失敗時（例如徵象／症狀持續／復發，或非螺旋體檢查效價未能在 6–12 個月內下降四倍），應執行腰椎穿刺與腦脊髓液（cerebrospinal fluid, CSF）分析。
● 對具耳梅毒（otosyphilis）症狀（例如聽力喪失、眩暈）的病人，需要進行耳科檢查。然而，耳梅毒病人的 CSF 評估對臨床處置並無助益，因此不建議腰椎穿刺。
● HIV 疾病病人發生神經梅毒的風險增加，尤其若其 CD4 計數 <350 cells/ml 及／或 RPR 效價 ≥1 : 32；然而，除非出現神經學症狀，HIV 陽性病人的 CSF 檢查並未與臨床結果的改善相關聯。
潛伏梅毒（Latent syphilis）
經過 3–12 週的期間後，未治療的第二期梅毒典型會自發消退，使病人處於無症狀狀態。診斷是根據在無螺旋體感染臨床證據的情況下梅毒血清學檢查結果為陽性。兩個階段為：
● 早期潛伏期：潛伏開始後 1 年內（CDC 定義），疾病有復發的可能。約 90% 的第二期復發發生於第一年內。
● 晚期潛伏期：疾病開始後 1 年之後（CDC 定義）；1 年後的復發極不常見。此疾病狀態可能持續許多個月或數年。關於未治療的晚期潛伏梅毒結果的經驗，是基於數項研究。約三分之一的感染者 RPR 檢查無反應，餘生中無再活化的徵象，僅特異性抗體檢驗（例如 MHA-TP、FTA-ABS）維持陽性（見圖 82.1）。另外三分之一的病人餘生中臨床上維持無症狀，但針對 cardiolipin 的抗體（例如 RPR、VDRL）持續存在，並伴隨 MHA-TP 或 FTA-ABS 檢驗陽性。其餘三分之一則發生第三期梅毒的臨床症狀。
潛伏梅毒的診斷藉由 RPR 或 VDRL 檢驗具反應性、MHA-TP 或 FTA-ABS 檢查陽性，以及無任何疾病臨床徵象而確立。若有下疳病史或符合梅毒臨床樣貌的皮膚表現，診斷很容易確立。然而在許多病例中，病史並未提供關於前幾週至數月是否有臨床症狀，或病人先前是否接受過治療的有用資訊。在此類情況下，無法區分早期與晚期潛伏期，從處置的觀點病人被視為患有晚期潛伏梅毒（見下文）。潛伏梅毒對治療的反應以 RPR 或 VDRL 效價下降來表示。持續偏高（例如未能在 12–24 個月內下降四倍）或上升的效價是治療失敗的徵象，應執行 CSF 檢查。
第三期（晚期）梅毒（Tertiary [late] syphilis）
典型的第三期梅毒（未治療梅毒的後果）現今已很罕見。它具有範圍多變的表現，出現於初次感染後數月至數年（圖 82.11）。這些表現尤其包括皮膚、骨骼、中樞神經系統、心臟與大血管的侵犯。約半數第三期梅毒病人有「良性」晚期梅毒並發生梅毒腫，約四分之一發生心血管表現，四分之一發生神經學症狀（見圖 82.1）。
在第三期梅毒，非螺旋體血清學檢查通常呈陽性且效價高。第三期梅毒病人（或任何與晚期梅毒相關症狀者）在開始治療前，應接受腰椎穿刺與 CSF 檢查以判定是否存在神經梅毒。
晚期梅毒最常見的特徵是梅毒腫，為皮膚、骨骼、肝臟與其他器官的局部破壞性病灶。皮膚的梅毒腫是結節性或結節潰瘍性病灶，常呈弓形（arciform）型態（圖 82.12）。它們持續數週至數月，然後伴隨疤痕消退，但最終新的結節會再出現。經治療後，病灶迅速且完全消退。位於皮下的單一梅毒腫可能壞死，類似「冷」膿瘍，導致皮膚或黏膜潰瘍以及下方骨骼的破壞。
改編自 Fritsch P, Zangerle R, Stary A. Venerologie. In: Fritsch P (ed.). Dermatologie und Venerologie. Berlin: Springer, 2004:865–86。
骨骼受侵犯的頻率與皮膚相當。在骨骼內，梅毒腫具破壞性，典型伴隨骨膜炎與骨炎。臨床表現包括疼痛、腫脹與活動範圍受限。可受梅毒腫侵犯的其他部位包括舌與口腔、上呼吸道、心肌，以及消化與神經系統。
心血管梅毒發病較晚，潛伏期為 15–30 年，發生於約 8%–10% 的未治療感染者。在疾病早期，T. pallidum 顯示對近端主動脈滋養血管（vasa vasorum）的偏好，並產生穿壁性發炎病灶，導致血管的動脈內膜炎（endarteritis）。這些微生物隨後在該處以潛伏狀態存留許多年。
神經梅毒（Neurosyphilis）
雖然典型上是第三期梅毒的表現，神經梅毒可發生於疾病的任何階段。神經梅毒反映的是一種慢性（有時是急性）形式的腦膜炎，並在大腦與脊髓有血管性與實質性後遺症（表 82.5）。無症狀神經梅毒由 CSF 異常（見下文）的存在來定義，但無任何神經學症狀或臨床發現。雖然在某些個體中 CSF 異常可能自發消退或持續至高齡，無症狀神經梅毒仍可能進展為晚期有症狀的神經梅毒。
腦血管梅毒的基本病理機轉是繼發於梅毒性動脈內膜炎的梗塞；此可導致偏癱或半身不遂。實質性神經梅毒（parenchymatous neurosyphilis），包括全身性輕癱（general paresis）、麻痺性癡呆（dementia paralytica）與輕癱性神經梅毒，是由於螺旋體直接侵犯大腦所致。它是神經梅毒罕見且晚期的形式，若不治療，癡呆與麻痺等神經學症狀會持續進展直到死亡。
脊髓癆（Tabes dorsalis）在長潛伏期後影響多達三分之一的神經梅毒病人，具有數項典型的臨床徵象與症狀，包括複視、閃電痛（疼痛性感覺異常，尤其在四肢）、震動覺與位置覺喪失、腿部反射降低、運動失調、括約肌功能障礙、內臟危象（腹部、直腸與喉部疼痛），以及 Argyll Robertson 瞳孔（瞳孔對光反射異常：直接與間接反射喪失；調節反射保留）。脊髓癆即使不治療也可能自行燃盡（burn out）。
1970 年代中期，首批所謂「非典型神經梅毒」的病例被描述。隨著後來對梅毒與 HIV 共同感染的認識，明顯可見神經梅毒在 HIV 感染個體中很常見，且病人表現為早發型神經梅毒的表現。
除了臨床發現之外，神經梅毒（包括急性梅毒性腦膜炎、腦膜血管性梅毒與實質性神經梅毒）的診斷是基於血液與 CSF 抗體檢查具反應性，此二者幾乎總是陽性。CSF 異常包括壓力、蛋白質濃度與免疫球蛋白量升高，以及單核細胞增多（mononuclear pleocytosis）。CSF 中存在特異性抗螺旋體抗體是必要條件，但並非神經梅毒診斷的證明，因為 IgG 抗體可擴散進入 CSF，或源自血液對 CSF 的污染。可利用 CSF-IgG 指數確立局部抗體合成，該指數以 CSF 對血清 IgG 比值除以 CSF 對血清白蛋白比值求得。結果 >0.7 表示因局部發炎而在腦中合成 IgG。鞘內 T. pallidum 抗體指數的計算方式為，以 CSF 中的 TPHA 效價除以 CSF 對血清白蛋白比值再乘以係數 10，指數 >100 表示中樞神經系統內合成螺旋體特異性抗體。非特異性抗體的存在，例如 CSF 中 VDRL 檢查或 RPR 檢驗陽性，在多數但非全部病例中可觀察到，而檢查陰性並不排除神經梅毒的存在。
先天性梅毒（Congenital syphilis）
先天性梅毒最早於 1497 年被描述，因此是最早被認識的先天性感染。1906 年，經由 Wassermann 試驗證實梅毒傳給胎兒需要孕婦本身受感染。
1990 年代末東歐先天性梅毒激增，與該區域成人與青少年梅毒發生率上升同步。1990 年代初，美國部分市中心少數族裔族群亦觀察到先天性梅毒頻率增加。2015–2019 年間，美國通報的先天性梅毒病例數幾乎增加為四倍。未治療梅毒的母嬰傳播風險及其潛在後果概述於表 82.6。因此，所有婦女在第一次產前檢查時皆應接受梅毒血清學篩檢。
嬰兒一般在新生兒期或出生後前 3 個月內出現症狀（圖 82.13）。最晚也會在出生後前 2 年內發生症狀。典型表現為消瘦性梅毒（marasmic syphilis，即惡病質）與類似後天性第二期梅毒的皮膚病灶（圖 82.14），差別在於它們可能是大疱性的（pemphigus syphiliticus）並傾向較具糜爛性。其他臨床發現為「鼻塞流涕」（snuffles，血性或膿性黏液鼻分泌物）、口周與肛周裂隙、淋巴結病變與肝脾腫大。骨骼侵犯（即骨軟骨炎）可能因疼痛而使四肢活動減少，導致 Parrot 假性麻痺；其他表現包括貧血、血小板低下、梅毒性肺炎（pneumonia alba）、肝炎、腎病變與先天性神經梅毒。
兒童或青少年的晚期先天性梅毒相當於成人的第三期梅毒，且不具傳染性。其烙印（stigmata）代表螺旋體感染部位局部發炎的延遲後果（表 82.7）。約三分之一的兒童可見間質性角膜炎；此發現連同典型的牙齒異常（Hutchinson 牙）與神經性耳聾，構成 Hutchinson 三聯徵。
先天性梅毒的確診需要實驗室證實螺旋體或兒童本身的抗體。先天性梅毒的血清學診斷是個困難的問題，因為存在的 IgG 抗體可能是經胎盤自母親取得。非螺旋體檢查的血清效價高於母親效價四倍，提示感染，但受感染的新生兒可能效價較低。在 FTA-ABS-19S-IgM 檢查中偵測經層析分離的 19S 抗體，其靈敏度約為 90%，與 IgM 捕捉 ELISA 相當。較近期已顯示以 PCR 偵測螺旋體血症可提高新生兒先天性梅毒診斷的靈敏度。
在晚期先天性梅毒，診斷是根據臨床發現連同具反應性的血清學檢查。
梅毒的實驗室診斷（Laboratory Diagnosis of Syphilis）
梅毒的診斷是基於藉顯微鏡或分子生物學技術直接偵測螺旋體或螺旋體 DNA，以及各種評估針對 cardiolipin（非螺旋體檢查）或螺旋體抗原（螺旋體檢查）抗體反應的血清學檢查。梅毒不同階段的診斷取決於實驗室檢查結果的判讀、臨床徵象與症狀的存在，以及其病史。所有梅毒病人亦應檢測 HIV 感染。
由於 T. pallidum 無法在體外常規培養，此微生物的偵測依賴顯微鏡檢查與分子檢驗。就繁殖與實驗研究而言，可在兔子睪丸中生長。
顯微鏡檢查（Microscopic examination）
暗視野顯微鏡藉由目視偵測來自皮膚病灶的活動性螺旋體，可確立梅毒的明確診斷（見圖 82.3）。它需要仔細採集檢體，理想上為不含紅血球的漿液。由於此微生物具典型的間歇性運動，對有經驗的微生物學家而言辨識很容易。由於口腔中存在腐生性螺旋體，對此部位病灶的漿液性滲出物進行暗視野檢查效用有限。以間接螢光抗體試驗（利用螢光素標記的抗 T. pallidum 抗體）進行微生物的免疫學偵測，對口腔病灶尤其有用。
若顯微鏡檢查結果為陰性，建議重複檢測。血清學檢查亦有指徵。
以聚合酶連鎖反應為基礎的檢驗（Polymerase chain reaction-based assays）
以 PCR 為基礎偵測 T. pallidum DNA 的檢驗在特殊情況下可能有用，例如神經梅毒、先天性梅毒、生殖器外第一期梅毒，且愈來愈常用於較典型的表現。
梅毒的血清學檢查（Serologic tests for syphilis）
VDRL 與 RPR 檢查及相關檢驗如未加熱血清反應素（unheated serum reagin, USR）、反應素篩檢試驗（reagin screen test, RST）與甲苯胺紅未加熱血清試驗（toluidine red unheated serum test, TRUST）偵測針對 cardiolipin 的抗體。後者是哺乳動物細胞的成分，被螺旋體納入並修飾，導致宿主產生針對它的抗體（可與針對磷脂質的自體抗體相比；見第 23 章）。所有這些檢查測定的是針對此類脂蛋白物質（自受損宿主細胞與螺旋體釋出）的 IgG 與 IgM 抗體。
這些抗體的效價與疾病活動度相關，在篩檢與監測治療上很有用（圖 82.15）。定性非螺旋體檢查適合篩檢用途，具反應性的結果必須以抗體效價確認。即使暗視野檢查或 PCR 檢驗陽性，一般仍要求執行定量非螺旋體檢查，以提供抗生素治療後縱向評估的基準。抗體效價下降四倍表示治療成功，而上升四倍則表示復發或再感染。在早期且有效治療的情況下，非螺旋體檢驗通常會轉為陰性。這些檢查的限制列於表 82.8。
梅毒螺旋體檢查的主要適應症是確認具反應性的非螺旋體檢查。IgM 與 IgG 抗體通常在感染後第四週結束時可在這些檢驗中被偵測到。精確的定量評估並無用處。特異性螺旋體檢查一般無限期維持陽性，例外情況是極早期梅毒的治療，此時它們確實會轉為陰性。特異度非常高，且生物學偽陽性反應很少發生。靈敏度隨梅毒的階段而異：第一期梅毒為 70% 至 100%，第二期與潛伏梅毒為 100%，晚期梅毒約為 95%。無法區分針對 T. pallidum 與其他螺旋體及螺旋菌的抗體。
特異性檢驗包括下列：
● TPHA、MHA-TP、T. pallidum 顆粒凝集試驗（T. pallidum particle agglutination test, TPPA）：這些檢驗測定針對 T. pallidum 表面蛋白（螺旋體的超音波破碎片段）的抗體，這些蛋白附著於作為抗原載體的兔紅血球上。自動化對大規模檢測與篩檢用途很有用。結果陽性表示病人曾有或仍有活動性梅毒，但無法自定性結果推論疾病的活動度。90% 的病人在因下疳求醫時呈陽性。
● FTA-ABS 檢驗：血清與完整的螺旋體反應並形成抗原—抗體複合體，以異硫氰酸螢光素（fluorescein isothiocyanate）呈現。為避免與針對腐生性螺旋體的抗體產生非特異性反應，會加入一個以 Reiter 螺旋體吸收非特異性抗體的步驟。加入選擇性抗 Ig 抗體可區分 IgM 與 IgG。
● FTA-ABS-19S-IgM 檢查：分離出的 IgM 抗體部分被單獨檢測，提供比其他檢查更高的特異度。它僅限用於特殊情況，例如先天性梅毒，或區分復發性梅毒與再感染。
● 固相血球吸附試驗（solid phase hemadsorption test, SPHA）或 IgM ELISA：SPHA 試驗用於偵測特異性 IgM 抗體，這些抗體藉由與作為抗原載體之兔紅血球上的螺旋體抗原反應，而附著於微量滴定盤的固相上。IgM 抗體亦可用 ELISA 技術測定。這些檢查對先天性梅毒、神經梅毒（陽性，但效價低）與再感染的診斷很有用。
病理學（Pathology）
在第一期梅毒中，可見潰瘍與瀰漫性真皮浸潤，含漿細胞、淋巴球與組織球。亦有內皮腫脹。可用 Warthin–Starry 或免疫組織化學染色偵測螺旋體。
在第二期梅毒中，組織病理型態變化極大，反映此病多變的臨床外觀。表皮可能正常、呈乾癬樣、壞死或潰瘍。含漿細胞、淋巴球與組織球的真皮浸潤可為血管周圍、苔癬樣、結節狀或瀰漫性（圖 82.16A）。第二期梅毒較舊的病灶可能是肉芽腫性的，除了漿細胞的存在之外，可能類似類肉瘤病（sarcoidosis）或其他肉芽腫性皮膚病。第二期梅毒亦可見內皮腫脹與血管增生。以免疫組織化學，多數病例可鑑定出螺旋體（圖 82.16B）。Lues maligna 的特徵為血管炎。
在第三期梅毒中，可見結核樣肉芽腫（有或無乾酪化）連同漿細胞。內皮腫脹明顯，但微生物可能難以鑑定。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
梅毒不同階段的鑑別診斷列於表 82.9。
治療（Treatment）
Penicillin G 仍是所有階段梅毒的首選治療，建議的療程列於表 82.10。抗微生物藥物應在血清中，以及（對神經梅毒病人而言）在 CSF 中達到殺螺旋體濃度。penicillin 濃度 >0.018 mg/L 被視為具殺螺旋體作用，但體外最大有效濃度相當更高（0.36 mg/L）。T. pallidum 尚未偵測到對 penicillin 產生抗藥性的趨勢。若無法給予 penicillin，tetracyclines 作為第二線治療；雖然單次 2 g 劑量的 azithromycin 可能有效，但已有因抗巨環內酯類 T. pallidum 而治療失敗的報告。
懷孕與先天性梅毒情境下建議的治療療程摘要於表 82.11。雖然 HIV 感染病人發生神經學併發症的風險增加，且治療失敗率可能較高，但以改變的治療療程來預防這些結果尚未被證實。CDC 與國際對抗性傳染感染聯盟（International Union Against Sexually Transmitted Infections, IUSTI）目前建議 HIV 感染個體接受與 HIV 陰性病人相同的梅毒療程。CDC（www.cdc.gov/std/treatment-guidelines/STI-guidelines-2021.pdf）與 IUSTI（www.iusti.org）提供治療指引與額外資訊。值得注意的是，治療早期梅毒時可能發生 Jarisch–Herxheimer 反應，其特徵為急性發作的發燒、頭痛與肌肉痛。
IUSTI 建議在早期梅毒抗生素治療後 1、2、3 與 6 個月執行非螺旋體檢查（例如 VDRL、RPR），其後每 6 個月一次直到治療後 2 年；CDC 建議對無併發症的病例於 6 與 12 個月進行臨床與血清學評估，對 HIV 感染病人則進行更頻繁且延長的評估（例如於 3、6、9、12、24 個月）。晚期梅毒建議每 6 個月評估一次，最長 3 年。在 CSF 發現異常的情況下，建議每 6 個月進行 CSF 檢查，直到細胞計數正常且 CSF-VDRL 為陰性。在許多國家，性伴侶的評估與通報是強制性的。
圖 82-1：未治療梅毒的自然病史。
圖 82.1 未治療梅毒的自然病史。此資料為數項研究的綜合。特異性抗體檢驗（例如 MHA-TP、FTA-ABS）在至少 95% 的所有病人中維持陽性。RPR，快速血漿反應素（rapid plasma reagin）。
圖 82-2：美國通報的第一期與第二期梅毒比率（依性別，1990–2019）。
圖 82.2 美國通報的第一期與第二期梅毒比率（依性別，1990–2019）。注意自 2000 年起男女比升高。遺憾的是，先發式抗反轉錄病毒治療的使用已與保險套使用減少相關，包括在男男性行為者中。取自 Centers for Disease Control and Prevention: Sexually Transmitted Disease Surveillance 2019. https://www.cdc.gov/std/statistics/2019/std-surveillance-2019.pdf。
圖 82-3：陽性的暗視野檢查。
圖 82.3 陽性的暗視野檢查。螺旋體可藉其特徵性的螺旋開瓶器形狀，以及沿縱軸旋轉並刻意前後移動的動作來辨識。取自 Morse SA, et al. Atlas of Sexually Transmitted Diseases and AIDS, 3rd edn. London: Mosby, 2003。
圖 82-4：未治療梅毒的演變。
*圖 82.4 未治療梅毒的演變。或臨床上無症狀。改編自 Rein MF, Musher DM. Late syphilis. In: Rein MF (ed). Atlas of Infectious Diseases, Vol V: Sexually Transmitted Diseases. New York: Current Medicine, 1995:10.1–10.13。
圖 82-5：第一期梅毒的下疳。
圖 82.5 第一期梅毒的下疳。病灶觸診堅硬，偶爾為多發。下疳的部位可包括陰莖（A、B）、外陰（C）、肛周區（D）與唇（E）。偶爾其他部位受侵犯，例如手指。一種不尋常的表現是 Follman 梅毒性龜頭炎，其可有水腫、糜爛與硬結。
圖 82-6：梅毒的臨床表現。
圖 82.6 梅毒的臨床表現。改編自 Fritsch P, Zangerle R, Stary A. Venerologie. In: Fritsch P (ed). Dermatologie und Venerologie. Berlin: Springer, 2004:865–86。
圖 82-7：第二期梅毒的皮膚特徵。
圖 82.7 第二期梅毒的皮膚特徵。其他症狀包括低度發燒、倦怠、喉嚨痛、肌肉痛、骨痛與頭痛。
圖 82-8：第二期梅毒。
圖 82.8 第二期梅毒。
圖 82-9：第二期梅毒的口腔生殖器病灶。
圖 82.9 第二期梅毒的口腔生殖器病灶。口腔病灶可從小而表淺的潰瘍（A）到黏膜斑（mucous patches）（B）不等。偶爾可見白色角化（leukokeratosis）或結節。外陰（C）與肛門（D）區域的扁平濕疣可能被誤診為 HPV 感染（即尖形濕疣）。
圖 82-10：第二期梅毒較不常見的表現。
圖 82.10 第二期梅毒較不常見的表現。A 前額具中央色素沉著的環狀與多環狀斑塊。B 口角的裂隙丘疹。C、D 兩位年長病人具肉芽腫性病灶，從大量、單一形態、暗粉紅色的丘疹，到大小不一的丘疹結節與斑塊。E 一位 AIDS 病人具鱗屑痂的壞死性病灶。F 「惡性」梅毒，具多發的壞死、潰瘍與結痂病灶，並伴隨嚴重的全身症狀。C，承蒙 Department of Dermatology, Medical University of Graz 提供；E，承蒙 Judit Stenn, MD 提供。
圖 82-11：晚期梅毒的臨床表現。
圖 82.11 晚期梅毒的臨床表現。
圖 82-12：第三期梅毒的皮膚梅毒腫。
圖 82.12 第三期梅毒的皮膚梅毒腫。弓形、紅斑性的糜爛斑塊並具中央疤痕。
圖 82-13：先天性梅毒臨床表現的時間歷程。
圖 82.13 先天性梅毒臨床表現的時間歷程。改編自 Fritsch P, Zangerle R, Stary A. Venerologie. In: Fritsch P (ed). Dermatologie und Venerologie. Berlin: Springer, 2004:865–86。
圖 82-14：先天性梅毒。
圖 82.14 先天性梅毒。足底表面的紅棕色斑塊。
圖 82-15：梅毒的特異性與非特異性血清學檢查。
圖 82.15 梅毒的特異性與非特異性血清學檢查。這些曲線代表未治療的病人。非螺旋體檢查為非特異性，螺旋體檢查為特異性。改編自 Fritsch P, Zangerle R, Stary A. Venerologie. In: Fritsch P (ed). Dermatologie und Venerologie. Berlin: Springer, 2004:865–86。
圖 82-16：第二期梅毒的組織學。
圖 82.16 第二期梅毒的組織學。A 可見乾癬樣表皮增生，以及含漿細胞（見插圖）、淋巴球與組織球的緻密真皮浸潤。B 以抗 Treponema pallidum 抗體進行免疫組織化學染色呈陽性；注意螺旋體特徵性的細長扭曲形狀。承蒙 Lorenzo Cerroni, MD 提供。
表 82-1：性傳染與可經性行為傳播的病原體。
表 82.1 性傳染與可經性行為傳播的病原體。
表 82-2：Treponema 菌種的分類。
表 82.2 Treponema 菌種的分類。
表 82-3：Treponema pallidum 的特徵性特性。
表 82.3 Treponema pallidum 的特徵性特性。
表 82-4：第二期梅毒的臨床特徵。
表 82.4 第二期梅毒的臨床特徵。
表 82-5：神經梅毒的分類。
表 82.5 神經梅毒的分類。
表 82-6：未治療梅毒的母嬰傳播及其後果。
表 82.6 未治療梅毒的母嬰傳播及其後果。
表 82-7：先天性梅毒的烙印。
表 82.7 先天性梅毒的烙印（stigmata）。
表 82-8：非螺旋體與螺旋體檢查的限制。
表 82.8 非螺旋體與螺旋體檢查的限制。
表 82-9：梅毒的鑑別診斷。
表 82.9 梅毒的鑑別診斷。
表 82-10：梅毒的治療建議。
表 82.10 梅毒的治療建議。BID，每日兩次；h，小時；im，肌肉注射；iv，靜脈注射；po，口服；q，每。亦見 CDC 指引（https://www.cdc.gov/std/treatment-guidelines/STI-Guidelines-2021.pdf）。
表 82-11：特殊情況下梅毒的治療建議。
表 82.11 特殊情況下梅毒的治療建議。h，小時；im，肌肉注射；iv，靜脈注射；po，口服；q，每。