淋病（GONORRHEA）
同義詞：Gonorrhea：「clap」 Disseminated gonococcal infection：arthritis–dermatosis syndrome（關節炎—皮膚病症候群）
重點特色（Key features）
淋病是高收入國家最常見的應通報 STI
它由 Neisseria gonorrhoeae 引起，此菌在與受感染者直接（通常是性）接觸後感染人類生殖道（以及肛門、直腸與口咽）的黏膜表面
血行播散可導致皮膚膿疱以及全身症狀如關節炎與發燒，此僅發生於少數比例的感染者
整體而言，20 世紀後期由於為避免 HIV 傳播而採取較安全的性行為，淋病發生率下降，但其後在引進抗反轉錄病毒治療與 HIV 暴露前預防之後，高收入國家的發生率已大幅上升
過去數十年間，N. gonorrhoeae 對各種抗微生物藥物的抗藥性頻率已增加
歷史（History）
淋病曾在中國、埃及、羅馬帝國與希臘的古代文獻中被提及，舊約聖經中亦有記載。數個世紀以來，曾用數個名稱來指稱 N. gonorrhoeae 的感染，包括：Hippocrates 使用的「strangury」；源自巴黎名為「Les Clapiers」賣淫區的「clap」；由 Galen（西元 130 年）選用以描述尿道滲出物為「精液流出」的「gonorrhea」；以及「M. Neisser」，以表彰 Albert Neisser，他於 1879 年在陰道、尿道與結膜滲出物的染色抹片中發現此微生物。
N. gonorrhoeae 的培養最早由 Leistikow 與 Lüffler 於 1882 年描述，並於 1964 年由 Thayer 與 Martin 改良，他們設計出特殊瓊脂平板上的選擇性生長條件。對淋球菌毒力差異的了解以及其分子生物學研究，已使人們對此微生物的病理有更深入的認識。淋球菌感染的治療在 1936 年引進 sulfonamides 與 1943 年引進 penicillin 之前一直是個問題。數十年來，淋病只需單一劑量的一種抗生素即可輕易治療。然而，過去數十年間已觀察到對 penicillin 與其他抗生素（如 tetracyclines 與 quinolones）抗藥性的增加，並已成為問題。對 cefixime 體外敏感性下降導致治療指引改變，使 ceftriaxone 與 azithromycin 的雙重療法成為無併發症淋病的建議治療療程。然而，較近期且令人憂心的發展是對 azithromycin 的 MICs（最低抑菌濃度）升高，以及零星報告出現對 ceftriaxone 抗藥、多重抗藥性的 N. gonorrhoeae30a。
流行病學（Epidemiology）
過去一個世紀，淋病的發生率受政治影響，在第一次與第二次世界大戰結束時出現高峰。在引進 penicillin 與其他有效抗微生物藥物後，通報病例數驟減。隨後，1970 年代的性自由再次導致淋病發生率上升。然而，隨著 AIDS 流行的到來，因擔憂 HIV 傳播，性行為再度改變，此對淋病的發生率產生顯著影響。美國的淋病總體比率在 1970 年代中期達到高峰，並自 1990 年代至 2010 年代中期維持相對低且穩定。
東歐的政治變化導致 1990 年代淋病（以及梅毒）比率上升，尤其在性工作者以及與其有性接觸者中。高感染率性工作者的移動也增加了歐洲其他地區淋病的通報病例數，尤其在都市區域與高風險族群。這可能反映不安全性行為的增加，特別是在年輕人與高風險族群中。同時，由於為避免 HIV 傳播而採取較安全的性行為，許多國家的淋病發生率下降（見上文）。然而，在引進抗反轉錄病毒治療，尤其是 HIV 暴露前預防（pre-exposure prophylaxis, PrEP）之後，N. gonorrhoeae 以及其他 STIs 的感染再度出現，尤其在 MSM 中。值得注意的是，為防止 SARS-CoV2 傳播而實施的全國封鎖，與通報病例數驟減相關。儘管如此，主要由 MSM 所驅動的淋病通報病例數上升趨勢預期將持續；例如在許多歐洲國家，女性的病例數自 2009 年起亦持續增加（ECDC Surveillance report: Annual epidemiological report for 2018）。
與其他性病相似，淋病的發生率隨年齡而異，在 15 至 24 歲年齡層最高，該年齡層中女性的比率高於男性。在美國，非裔美國人淋球菌感染的比率較白種人高 10 倍。這可能反映不同的性行為模式與暴露，以及公共衛生機構較佳的通報系統，而非裔美國人較常使用這些機構。
傳播（Transmission）
N. gonorrhoeae 是一種以人類為唯一宿主的病原體，主要經由性接觸傳播。最有效的傳播發生於陰道或肛門性交，其中與具無症狀或輕微症狀感染的性伴侶黏膜表面有物理接觸。例外是青春期前女孩之間共用受污染物品的間接接觸。並無證據顯示淋球菌可像腦膜炎球菌那樣經空氣飛沫傳播。垂直傳播可在分娩期間自受感染的母親傳給新生兒，此可導致淋球菌性結膜炎、肺炎，甚至外陰陰道感染。
N. gonorrhoeae 的生物學（Biology of N. gonorrhoeae）
淋球菌是革蘭氏陰性雙球菌，典型成對生長。它們在含血紅素的培養基、3% CO 環境中生長時呈現多種菌落型態。N. gonorrhoeae 的外膜結構為革蘭氏陰性菌的典型結構，但與 N. meningitidis 不同，它缺乏使腦膜炎球菌具毒力的多醣莢膜。外膜上的表面分子參與附著、侵入與宿主損傷，並代表重要的抗原結構，尤其是纖絲狀線毛（fibrillar pili，由 18 kDa 的 pilin 次單元組成）。
淋球菌生長需要鐵，來源包括 transferrin、lactoferrin 與血紅素；鐵的取得是經由特異性受體結合宿主蛋白所介導。此微生物無法耐受乾燥或低溫，其生長最適條件為 35–37°C、5% CO 環境，並使用含無機鐵、葡萄糖、維生素與輔因子以及抗生素的複合生長培養基。
致病機轉（Pathogenesis）
雖然對此微生物致病性的知識日益增加，淋球菌侵入宿主細胞的確切分子機制仍不清楚。數種毒力因子參與黏附、發炎與黏膜侵入的過程。由於線毛增加對宿主細胞的黏附並使其能移動，它們在致病機轉中亦扮演重要角色；此可解釋為何無線毛的淋球菌在人類中造成感染的能力較低。淋球菌對人類上皮宿主細胞與嗜中性球的黏附不僅依賴線毛，也依賴 Opa 配體。抗線毛抗體已被證實可阻斷上皮黏附並增加吞噬殺菌作用。Transferrin 受體與全長脂寡醣（lipo-oligosaccharide, LOS）的表現似乎會增加感染力。淋球菌能在細胞內增殖與分裂，在該處它們對宿主防禦機制免疫。某些 Opa 蛋白與非唾液酸化 LOS 的表現有利於細胞侵入。
淋球菌能藉由產生多種酵素與脂質（如磷脂酶、胜肽酶與 lipid A）造成組織破壞。此在其對輸卵管的損傷與發炎後關節炎的發生中扮演角色。
臨床特徵（Clinical Features）
淋病在男性與女性中具有廣泛的臨床表現，包括無症狀感染、局部有症狀的黏膜感染（伴或不伴局部併發症），以及全身性播散（表 82.12）。症狀依感染部位與菌株而異。
淋病的潛伏期相對較短；N. gonorrhoeae 感染的徵象與症狀只需 2–5 天即出現。高達 10% 的受感染男性與 50% 的受感染女性沒有臨床症狀，此在直腸與咽部感染中尤其常見。
男性的淋球菌感染（Gonococcal infection in men）
男性淋球菌感染最常見的臨床表現是急性前尿道炎，伴隨排尿困難與典型為膿性且大量的尿道分泌物（圖 82.17）。約四分之一的受感染男性尿道症狀較不明顯，類似非淋球菌性尿道炎，且僅在尿道操作（「擠壓」stripping）後才出現。若不治療，多數病人的臨床症狀在約 6 個月後消失。局部併發症可包括 Cowper 腺與 Tyson 腺的發炎以及淋球菌性膿皮症；感染上行可導致副睪炎、攝護腺炎與精囊炎。淋球菌性副睪炎病人表現為單側睪丸疼痛與腫脹並伴隨尿道炎。
女性的淋球菌感染（Gonococcal infection in women）
約 50% 的受感染女性其淋球菌感染是無症狀的，因此未被察覺。女性淋球菌感染的主要部位是子宮頸內管，相關臨床症狀包括陰道分泌物增加、排尿困難、經間期出血與月經過多。臨床檢查顯示膿性子宮頸分泌物並伴隨紅斑與水腫；以拭子擦拭子宮頸內管會呈現極具特徵性的黃色。70%–90% 的受感染女性有尿道定殖，而尿道是曾接受子宮切除女性的常見感染部位。偶爾可見 Bartholin 腺發炎，伴隨陰唇褶急性腫脹，並在對該腺體施壓時出現膿性分泌物。
女性最常見的局部併發症是因微生物上行所致的急性輸卵管炎或骨盆腔發炎疾病（pelvic inflammatory disease, PID）。它發生於約 10%–20% 的受感染女性（常在月經期後立即發生），並可能導致不孕、慢性骨盆疼痛與子宮外孕等長期後果。PID 的臨床表現多變，包括下腹痛、附件壓痛、ESR 上升、白血球增多與發燒。淋病性肝周炎（Fitz-Hugh–Curtis 症候群）伴隨鄰近腹膜區發炎，是一種不常見的併發症，其中 PID 症狀伴隨右上腹疼痛，模擬急性膽囊炎。
生殖器外淋病（Extragenital gonorrhea）
此可在男性與女性口腔性接觸後發生。由於通常無症狀，此感染典型未被偵測到並於數週內自發消退。咽部淋病不成比例地影響 MSM，並可能是 MSM 尿道淋病的重要來源。處理此感染部位很重要，尤其在此高風險族群中。
直腸淋病主要見於 MSM 以及從事接受性肛交的異性戀女性。直腸淋病在至少 50% 的病人中無症狀，但可能導致淋球菌性直腸炎，並伴隨發炎、直腸分泌物、肛門搔癢、出血、裏急後重與便秘。
淋球菌性眼炎在成人不常見，但在部分低收入國家仍是失明的主要成因。它主要由自體接種與不尋常的性行為所致，起初表現為膿性結膜炎，若不治療可迅速進展為嚴重角膜炎並隨後造成角膜混濁。
新生兒的淋球菌感染是分娩通過受感染產道時被 N. gonorrhoeae 接種所致，最常表現為膿性結膜炎（新生兒眼炎 ophthalmia neonatorum）。由於出生後立即預防性塗抹抗微生物軟膏（通常為 erythromycin），此淋球菌感染的比率目前很低。
播散性淋球菌感染（Disseminated gonococcal infection）
淋球菌菌血症最常見的臨床表現是急性關節炎—皮膚病症候群，發生於約 0.5%–1% 的黏膜淋病病人。播散性淋球菌感染的危險因子包括：(1) 月經，女性中多數病例發生於月經期間或緊接其後；(2) 補體晚期成分 C5–C9 的缺乏（見第 60 章）；以及 (3) C5 裂解為 C5a 與 C5b 的抑制劑，例如 ravulizumab、eculizumab。典型症候群包括發燒、關節痛，以及病灶數目稀少的出血性膿疱疹。淋球菌性腱鞘炎主要侵犯較大的關節（例如膝、肘、腕、踝），有時可見肌腱上方的紅斑。
皮膚病灶由散在的膿疱組成，常為壞死性，源自栓塞性敗血性血管炎。它們主要發生於四肢的遠端部位（圖 82.18）。症狀持續時間較長時，血液培養陽性變得較不常見。
實驗室診斷（Laboratory Diagnosis）
實驗室診斷是基於使用染色抹片、分子生物學技術及／或細菌培養，自受感染黏膜的分泌物中鑑定 N. gonorrhoeae（圖 82.19）。檢體典型取自女性的子宮頸內管（先擦去滲出物）、男性的尿道以及偶爾曾接受子宮切除女性的尿道，以及（有指徵時）後咽部。就核酸增幅法診斷而言（見下文），亦可使用陰道拭子或尿液檢體。肛門直腸檢體應盡可能經由肛門鏡直視下取得。
染色方法（Staining methods）
在革蘭氏或亞甲藍染色的抹片中直接偵測嗜中性球內的革蘭氏陰性雙球菌可提供即時診斷（圖 82.20），此對有症狀的個體特別有幫助。它也是建議的照護點檢驗（point-of-care test）。革蘭氏染色的尿道滲出物可偵測到 95% 至 98% 男性有症狀的感染，而革蘭氏染色的子宮頸抹片靈敏度約為 50%。革蘭氏染色滲出物的特異度取決於數項因素，包括顯微鏡操作者的經驗、正確採檢、急性症狀的存在與細菌量；在最佳情況下特異度可接近 100%。然而，由於其在無症狀個體中靈敏度較低，革蘭氏染色陰性不應被視為足以排除此類病人的感染。由於存在大量其他細菌，抹片對偵測直腸與咽部淋病並無幫助。
培養技術（Culture techniques）
對於具法醫學意涵的病例，仍建議經培養分離 N. gonorrhoeae。此外，淋球菌血症所致的膿疱性皮膚病灶應進行培養。雖然確實取決於感染者的症狀狀態，當生殖器拭子在採檢時直接接種平板時，含抗生素的選擇性培養基（Thayer–Martin）或選擇性 New York 培養基靈敏度可達 80%–95%。細菌培養對生殖器檢體的特異度報告約為 95%。然而，對於生殖器外拭子（如來自直腸區者）靈敏度低得多（<50%）。建議以 N. gonorrhoeae 特異性檢查確認陽性培養，且在生殖器外感染的病例中為必要。
經培養分離 N. gonorrhoeae 的優點是能執行抗微生物抗藥性（antimicrobial resistance, AMR）檢測。鑑於抗生素抗藥菌株數目上升，此點尤其重要，且亦可進行區域性 AMR 監測。監測抗生素敏感性至為關鍵，尤其在非培養技術日益成為常規使用的情況下。
淋球菌診斷的非培養技術（Non-culture techniques for gonococcal diagnosis）
診斷淋球菌感染的分子技術被廣泛採用，當檢體運送與儲存可能有問題時，其優於細菌培養。前者對生殖器外部位以及感染無症狀時亦較培養靈敏。此外，分子檢查可在容易取得的檢體（如尿液）中偵測淋球菌，因此是篩檢無症狀個體時的最佳檢查。另一項優點是多重增幅檢驗除了 N. gonorrhoeae（NG）之外，還可偵測 Chlamydia trachomatis（CT）與其他性傳染微生物如 Mycoplasma genitalium，而不需額外檢體（見圖 82.19）。它們的主要缺點是缺乏抗生素敏感性檢測（見上文）。
就整體靈敏度、特異度與檢體運送的便利性而言，NAATs 優於目前可用於診斷淋球菌感染的其他檢查。
NAATs 用於偵測淋球菌 DNA 或 RNA，常同時偵測披衣菌 DNA 或 RNA。方法包括轉錄介導增幅法以偵測 rRNA（例如針對 CT/NG 的 Aptima Combo 2® 檢驗）與股置換增幅法（例如 BD ProbeTec™ ET System）。Xpert® CT/NG 檢驗套組可在 90 分鐘內偵測 N. gonorrhoeae，並同時共同增幅 CT 與 NG。NAATs 持續在改良，帶來更快的周轉時間、更友善的使用者特性，以及自單一檢體偵測愈來愈多的病原體（例如經由 BD MAX™ CT/GC/TV 檢驗偵測 Trichomonas vaginalis 以及 C. trachomatis 與 N. gonorrhoeae）。如先前所述，除了醫師採集的檢體外，NAATs 的檢體亦可「非侵入性」取得，使用自行採集的陰道或陰道口拭子，或僅用尿液。
（B）尿道分泌物抹片。可見含革蘭氏陰性或亞甲藍陽性雙球菌的嗜中性球，與 Neisseria gonorrhoeae 一致。B，承蒙 Harald Moi, MD 提供。
病理學（Pathology）
淋球菌血症所致皮膚病灶的切片顯示敗血性血管炎，伴隨紅血球外滲與血栓。通常無法顯示出微生物。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
必須考慮男性與女性尿道與子宮頸分泌物的其他成因，包括 C. trachomatis、M. genitalium、T. vaginalis、酵母菌與厭氧菌的感染。播散性淋球菌血症的皮膚病灶可能需要與毛囊炎（例如細菌性）、另一種播散性感染、嗜中性球皮膚病、皮膚血管炎或膿疱性藥物疹區分。
治療（Treatment）
雖然許多抗生素可用於治療淋病，療法的選擇取決於分離出之微生物的敏感性（或區域型態）、感染的解剖部位、臨床症狀、費用（尤其在資源匱乏的情境），以及藥物的潛在副作用。過去數十年間，已出現對多種抗生素具抗藥性的淋病菌株，包括 sulfonamides、penicillin、tetracyclines、erythromycin、spectinomycin，以及較近期的 quinolones、azithromycin 與部分 cephalosporins。N. gonorrhoeae 的抗生素抗藥性顯然代表一項迫切的公共衛生威脅。
多年來，不同類型抗藥性的發展導致淋球菌治療建議定期修訂。例如，2007 年 CDC 建議美國不再開立 fluoroquinolones 治療淋球菌感染。第三代 cephalosporins 隨後成為淋球菌感染的首選抗生素（表 82.13）；然而，治療失敗（尤其是亞洲國家使用口服 cephalosporins）以及體外敏感性下降（例如對 cefixime）開始出現。除了出現少數對 ceftriaxone 敏感性下降的菌株之外，2018 年英格蘭與澳洲通報了第一株對 ceftriaxone 抗藥並合併對 azithromycin 高度抗藥的淋球菌菌株。因此，WHO 宣告抗微生物藥物抗藥性 N. gonorrhoeae 為全球優先健康議題。
目前 CDC 治療指引建議無併發症的淋球菌感染使用單次劑量 500 mg 肌肉注射 ceftriaxone。當無法使用 ceftriaxone 治療泌尿生殖道或直腸淋病時，有替代療程可用。值得注意的是，有一種可攜式、快速、匣上磁流體純化與檢測（portable, rapid, on-cartridge magnetofluidic purification and testing, PROMPT）PCR 檢查，可判定 N. gonorrhoeae 對 ciprofloxacin 的敏感性，使標靶治療成為可能並減少 ceftriaxone 的使用。
根據 CDC 2021 指引（www.cdc.gov/std/treatment-guidelines/STI-Guidelines-2021.pdf）。BID，每日兩次；h，小時；im，肌肉注射；iv，靜脈注射；po，口服；q，每。
感染 N. gonorrhoeae 者常同時感染 C. trachomatis，此共同感染可藉合併 NAATs 輕易診斷（見上文）。當獲得確認或無法排除 C. trachomatis 感染時，doxycycline 是建議的治療（見表 82.13）。
至於播散性淋球菌感染，第一線治療為靜脈注射 ceftriaxone（1 g 每 24 小時一次，至少 7 天）。最後，在某些國家，確認治癒、遵從治療與通知伴侶是淋球菌治療與預防的法定建議。
圖 82-17：淋球菌性尿道炎伴隨膿性尿道分泌物。
圖 82.17 淋球菌性尿道炎伴隨膿性尿道分泌物。
圖 82-18：淋球菌血症（關節炎—皮膚病症候群）。
圖 82.18 淋球菌血症（關節炎—皮膚病症候群）。腳趾上的膿疱並伴隨周圍紅斑。
圖 82-19：評估尿道分泌物或排尿困難的診斷流程。
圖 82.19 評估尿道分泌物或排尿困難的診斷流程。若培養陰性但抹片上可見多形核細胞，部分臨床醫師仍會開立 doxycycline。
圖 82-20：革蘭氏染色（A）與亞甲藍染色抹片中的淋球菌。
圖 82.20 革蘭氏染色（A）與亞甲藍染色抹片中的淋球菌
表 82-11：特殊情況下梅毒的治療建議。
表 82.11 特殊情況下梅毒的治療建議。h，小時；im，肌肉注射；iv，靜脈注射；po，口服；q，每。
表 82-12：淋病的臨床表現。
表 82.12 淋病的臨床表現。
表 82-13：淋球菌感染的治療建議。
表 82.13 淋球菌感染的治療建議。