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淋病 (Gonorrhea)

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tags皮膚科, gonorrhea, neisseria_gonorrhoeae, sexually_transmitted_infection, antimicrobial_resistance, ceftriaxone
aliases淋病, Gonorrhea, Neisseria gonorrhoeae

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淋病 (Gonorrhea)

  • 同義詞：淋病「clap」；散播性淋菌感染 (disseminated gonococcal infection)：關節炎—皮膚病症候群 (arthritis–dermatosis syndrome)。

重點特徵

  • 淋病是高收入國家最常見的須通報 STI。
  • 病因為 Neisseria gonorrhoeae，在與受感染者直接（通常為性）接觸後感染人類生殖道（以及肛門、直腸與口咽）的黏膜表面。
  • 血行散播（僅發生於少數感染者）可造成皮膚膿疱及關節炎、發燒等全身症狀。
  • 20 世紀後半因避免 HIV 傳播的較安全性行為而發生率下降；但導入抗反轉錄病毒治療與 HIV 暴露前預防後，高收入國家發生率大幅上升。
  • 過去數十年 N. gonorrhoeae 對各種抗微生物藥物的抗藥性頻率增加。

歷史

  • 古代中國、埃及、羅馬帝國與希臘文獻，以及舊約聖經皆曾提及淋病。
  • 歷代名稱：Hippocrates 用「strangury」；「clap」源自巴黎的妓女區「Les Clapiers」；Galen（西元 130 年）選用「gonorrhea」形容尿道分泌物為「精液之流」；「M. Neisser」則紀念 Albert Neisser，其於 1879 年在陰道、尿道與結膜滲出物染色抹片中發現此微生物。
  • 培養首由 Leistikow 與 Lüffler 於 1882 年描述；1964 年 Thayer 與 Martin 設計特殊瓊脂盤的選擇性生長條件而改良。
  • 治療在 1936 年導入 sulfonamides、1943 年導入 penicillin 之前相當困難。數十年間淋病僅需單劑一種抗生素即易治療。
  • 但過去數十年對 penicillin 與其他抗生素（如 tetracyclines、quinolones）的抗藥性增加而成為問題。
  • 對 cefixime 體外敏感性下降導致治療指引改變，使 ceftriaxone 加 azithromycin 的雙重療法成為單純淋病的建議方案。
  • 更近期且令人擔憂的發展是對 azithromycin 的 MIC（最低抑菌濃度）升高，以及零星報告的 ceftriaxone 抗藥、多重抗藥 N. gonorrhoeae。

流行病學

  • 上世紀發生率受政治影響，於第一次與第二次世界大戰結束時達高峰。
  • 導入 penicillin 與其他有效抗微生物藥物後通報病例驟減；1970 年代的性自由又使發生率上升。
  • AIDS 流行來臨後因擔憂 HIV 傳播而性行為再度改變，對淋病發生率影響顯著。
  • 美國淋病總體率在 1970 年代中期達高峰，1990 年代至 2010 年代中期維持相對低且穩定。
  • 1990 年代東歐政治變動使淋病（與梅毒）率上升，尤其性工作者及與其有性暴露者；感染率高的性工作者移動亦增加歐洲其他地區（特別是都會區與高風險族群）的通報病例。
  • 導入抗反轉錄病毒治療、尤其 HIV 暴露前預防 (PrEP) 後，N. gonorrhoeae 與其他 STI 感染再興，尤其在 MSM 中。
  • 為防止 SARS-CoV-2 擴散而實施的全國封鎖，與通報病例驟減相關。
  • 通報病例數增加的趨勢（主要由 MSM 驅動）預期將持續；例如許多歐洲國家女性病例數自 2009 年起亦持續增加。
  • 與其他花柳病相似，發生率隨年齡而異，以 15 至 24 歲年齡層最高，該層女性率高於男性。
  • 美國非裔美國人的淋菌感染率為白人的 10 倍；可能反映不同的性行為型態與暴露，以及非裔美國人較常使用的公共衛生機構有較好的通報系統。

傳播

  • N. gonorrhoeae 為僅以人類為唯一宿主的病原，主要經性接觸傳播。
  • 最有效的傳播是陰道或肛門性交，與無症狀或輕微症狀感染的性伴侶黏膜表面有物理接觸。
  • 例外是青春期前女孩共用受污染物品的間接接觸。
  • 無證據顯示淋菌可如腦膜炎球菌經空氣飛沫傳播。
  • 分娩時可由受感染母親垂直傳給新生兒，導致淋菌性結膜炎、肺炎，甚至外陰陰道感染。

病原生物學

  • 淋菌為革蘭氏陰性雙球菌，典型成對生長。
  • 在含血紅素培養基、3% CO₂ 環境下生長時呈多種菌落型態。
  • 外膜結構為革蘭氏陰性菌典型；但與 N. meningitidis 不同，缺乏使腦膜炎球菌具毒性的多醣殼。
  • 外膜表面分子參與附著、侵入與宿主損傷，亦為重要抗原結構，尤其纖絲狀菌毛 (pili)（由 18 kDa pilin 次單元組成）。
  • 淋菌生長需鐵，來源包括 transferrin、lactoferrin、血紅素；鐵的取得經專一受體結合宿主蛋白而媒介。
  • 無法耐受乾燥或低溫；最佳生長條件為 35–37°C、5% CO₂ 環境，於含無機鐵、葡萄糖、維生素、輔因子與抗生素的複合培養基。

致病機轉

  • 侵入宿主細胞的確切分子機制仍不明。
  • 數種毒性因子參與附著、發炎與黏膜侵入過程。
  • 菌毛增加對宿主細胞的附著並允許移動，在致病中扮演重要角色；可解釋為何無菌毛的淋菌在人類引起感染的能力降低。
  • 對人類上皮宿主細胞與嗜中性球的附著不僅依賴菌毛，也依賴 Opa 配體。
  • 抗菌毛抗體已證實可阻斷上皮附著並增加吞噬殺菌。
  • Transferrin 受體與全長脂寡醣 (lipo-oligosaccharide, LOS) 的表現似增加感染力。
  • 淋菌可在細胞內增殖與分裂，於此免於宿主防禦機制。
  • 細胞侵入受特定 Opa 蛋白與非唾液酸化 LOS 表現所促成。
  • 淋菌可產生多種酵素與脂質（如 phospholipase、peptidases、lipid A）造成組織破壞，與輸卵管損傷及發炎後關節炎的發生有關。

臨床特徵

  • 男女皆有廣泛的臨床表現譜：無症狀感染、局部有症狀黏膜感染（伴或不伴局部併發症）、全身散播。
  • 症狀依感染部位與菌株而異。
  • 潛伏期相對短：感染後僅需 2–5 天出現徵象與症狀。
  • 高達 10% 受感染男性與 50% 受感染女性無臨床症狀，直腸與咽部感染尤其常見無症狀。

男性淋菌感染

  • 最常見表現為急性前尿道炎，伴排尿疼痛與典型膿性且量多的尿道分泌物。
  • 約四分之一受感染男性尿道症狀較不明顯，類似非淋菌性尿道炎，僅在尿道操作（「擠壓 stripping」）後出現。
  • 未治療者多數病人臨床症狀約 6 個月後消失。
  • 局部併發症：Cowper 腺與 Tyson 腺發炎、淋菌性膿皮症 (gonococcal pyoderma)。
  • 感染上行可致副睪炎、前列腺炎與精囊炎；淋菌性副睪炎表現為單側睪丸疼痛與腫脹伴尿道炎。

女性淋菌感染

  • 約 50% 受感染女性無症狀，因此未被察覺。
  • 主要感染部位為子宮頸內頸道 (endocervical canal)，症狀為陰道分泌物增加、排尿疼痛、經間期出血、經血過多。
  • 臨床檢視見膿性子宮頸分泌物伴紅斑與水腫；擦拭子宮頸內頸道呈高度特徵性的黃色。
  • 70%–90% 受感染女性有尿道移生；子宮切除女性的尿道為常見感染部位。
  • 偶見 Bartholin 腺發炎，伴唇褶急性腫脹，加壓腺體時出現膿性分泌物。
  • 最常見局部併發症為微生物上行造成的急性輸卵管炎或骨盆腔發炎疾病 (PID)：
    • 發生於約 10%–20% 受感染女性（常在月經期後立即發生）。
    • 長期後果：不孕、慢性骨盆疼痛、子宮外孕。
    • 臨床表現多變，包括下腹痛、附屬器壓痛、ESR 上升、白血球增多、發燒。
  • 淋菌性肝周炎 (Fitz-Hugh–Curtis syndrome)：鄰近腹膜區域發炎，為不常見併發症；PID 症狀伴右上腹疼痛，可模擬急性膽囊炎。

生殖器外淋病

  • 男女皆可在口部性暴露後發生；通常無症狀，因此典型未被偵測並於數週內自發消退。
  • 咽部淋病不成比例地影響 MSM，可能是 MSM 尿道淋病的重要來源；處理此感染部位很重要，尤其在此高風險族群。
  • 直腸淋病主要見於 MSM 與從事接受性肛交的異性戀女性；至少 50% 病人無症狀，但可致淋菌性直腸炎，伴發炎、直腸分泌物、肛門搔癢、出血、排便急迫感與便祕。
  • 淋菌性眼炎 (gonococcal ophthalmia)：成人不常見，但在部分低收入國家仍為失明的主要原因；主要因自體接種與特殊性行為，起初為膿性結膜炎，若不治療可快速進展為嚴重角膜炎，隨後角膜白濁。
  • 新生兒淋菌感染源於分娩經受感染產道時的接種，最常表現為膿性結膜炎（新生兒眼炎 ophthalmia neonatorum）。因出生後立即預防性塗抹抗微生物藥膏（通常為 erythromycin），此感染率目前低。

散播性淋菌感染

  • 淋菌菌血症最常見的臨床表現為急性關節炎—皮膚病症候群，發生於約 0.5%–1% 的黏膜淋病病人。
  • 風險因子：
    1. 月經（女性多數病例在經期中或經期後立即發生）。
    2. 晚期補體成分 C5–C9 缺乏。
    3. 抑制 C5 裂解為 C5a 與 C5b 的藥物，如 ravulizumab、eculizumab。
  • 典型症候群包含發燒、關節疼痛，以及病灶數目少的出血性膿疱疹。
  • 淋菌性腱鞘炎主要影響較大關節（如膝、肘、腕、踝），有時可見腱上的紅斑。
  • 皮膚病灶為散在的膿疱，常壞死，源於栓子性化膿性血管炎；主要出現在四肢遠端。
  • 症狀持續時間越長，血液培養陽性越不常見。

實驗室診斷

  • 依據在受感染黏膜分泌物中以染色抹片、分子生物技術與／或細菌培養鑑定 N. gonorrhoeae。
  • 採檢部位：女性子宮頸內頸道（先擦去滲出物）、男性尿道（偶及子宮切除女性的尿道），以及（有指示時）後咽部。
  • 以核酸擴增法診斷時，亦可用陰道擦拭或尿液樣本。
  • 肛門直腸標本應盡可能經肛門鏡直視下取得。

染色法

  • 在革蘭氏或甲基藍染色抹片中直接偵測嗜中性球內的革蘭氏陰性雙球菌可立即診斷，對有症狀者特別有幫助；亦為建議的即時檢驗 (point-of-care test)。
  • 革蘭氏染色尿道滲出物可偵測男性有症狀感染的 95% 至 98%；子宮頸抹片革蘭氏染色敏感度約 50%。
  • 專一性取決於顯微鏡操作者經驗、正確採檢、急性症狀的存在與菌量；最佳情況下專一性可接近 100%。
  • 因在無症狀者敏感度較低，革蘭氏染色陰性不足以排除此類病人的感染。
  • 因存在大量其他細菌，抹片對偵測直腸與咽部淋病無助益。

培養

  • 具醫療法律意涵的病例仍建議以培養分離 N. gonorrhoeae；淋菌血症所致的膿疱性皮膚病灶亦應培養。
  • 生殖器擦拭於採檢時直接接種於含抗生素的選擇性培養基 (Thayer–Martin) 或選擇性 New York 培養基，敏感度可達 80%–95%（取決於感染者症狀狀態）。
  • 生殖器樣本細菌培養的專一性報告約 95%。
  • 但生殖器外擦拭（如直腸區）敏感度低得多 (<50%)。
  • 建議以 N. gonorrhoeae 專一檢查確認陽性培養；生殖器外感染時為強制。
  • 培養分離的優點是可做抗微生物抗藥性 (AMR) 檢測；鑑於抗藥菌株增加，此點特別重要，亦可供區域 AMR 監測。在非培養技術日益常規化的情況下，監測抗生素敏感性至為關鍵。

非培養技術

  • 分子技術廣泛使用，當標本運送與儲存可能有問題時優於細菌培養。
  • 對生殖器外部位以及無症狀感染，分子技術較培養更敏感。
  • 分子檢查可在易取得的標本（如尿液）偵測淋菌，因此是篩檢無症狀個體的最佳檢查。
  • 另一優點：多重擴增檢測可在同一標本同時偵測 Chlamydia trachomatis (CT) 與其他性傳染微生物（如 Mycoplasma genitalium）以及 N. gonorrhoeae (NG)，無需額外標本。
  • 主要缺點為缺乏抗生素敏感性檢測。
  • 就整體敏感度、專一性與標本運送便利性而言，NAATs 優於目前其他可用的淋菌感染診斷檢查。
  • NAATs 偵測淋菌 DNA 或 RNA，常同時偵測披衣菌 DNA 或 RNA。方法包括：
    • 轉錄媒介擴增偵測 rRNA（如 Aptima Combo 2® 的 CT/NG 檢測）。
    • 股置換擴增（如 BD ProbeTec™ ET System）。
    • Xpert® CT/NG 檢測套組可在 90 分鐘內偵測 N. gonorrhoeae，並共同擴增 CT 與 NG。
  • NAATs 持續改良，週轉時間更快、更易使用，並可自單一樣本偵測越來越多病原（如 BD MAX™ CT/GC/TV 檢測可測 Trichomonas vaginalis 以及 C. trachomatis 與 N. gonorrhoeae）。
  • 除醫師採檢外，NAATs 樣本亦可「非侵入性」取得：自行採集的陰道或前庭擦拭，或僅用尿液。

病理

  • 淋菌血症皮膚病灶切片顯示化膿性血管炎，伴紅血球外滲與血栓；通常無法顯示菌體。

鑑別診斷

  • 男女尿道與子宮頸分泌物的其他原因：C. trachomatis、M. genitalium、T. vaginalis、酵母菌與厭氧菌感染。
  • 散播性淋菌血症的皮膚病灶可能需與毛囊炎（如細菌性）、其他散播性感染、嗜中性球性皮膚病、皮膚血管炎，或膿疱型藥物疹區分。

治療

  • 治療選擇取決於分離菌株的敏感性（或區域型態）、感染的解剖部位、臨床症狀、費用（尤其資源不足的環境），以及藥物潛在副作用。
  • 過去數十年已出現對多種抗生素抗藥的淋病菌株：sulfonamides、penicillin、tetracyclines、erythromycin、spectinomycin，以及較近期的 quinolones、azithromycin 與部分 cephalosporins。
  • N. gonorrhoeae 的抗生素抗藥性明確是緊急的公共衛生威脅。
  • 抗藥性型態的發展導致治療建議定期修訂：
    • 2007 年 CDC 建議在美國不再開立 fluoroquinolones 治療淋菌感染。
    • 第三代 cephalosporins 隨後成為首選；但治療失敗（尤其亞洲國家的口服 cephalosporins）與體外敏感性下降（如對 cefixime）開始出現。
    • 除少數對 ceftriaxone 敏感性下降的菌株外，2018 年英格蘭與澳洲首次報告 ceftriaxone 抗藥併高度 azithromycin 抗藥的淋菌菌株。
    • 因此 WHO 宣告抗微生物抗藥性 N. gonorrhoeae 為全球優先健康議題。
  • 現行 CDC 治療指引：單純淋菌感染建議單劑肌肉注射 ceftriaxone 500 mg。
  • 無法使用 ceftriaxone 治療泌尿生殖道或直腸淋病時有替代方案。
  • 已有可攜式、快速的匣式磁流體純化與檢測 (PROMPT) PCR 檢查，可判定 N. gonorrhoeae 對 ciprofloxacin 的敏感性，使治療得以標的化並減少 ceftriaxone 的使用。
  • N. gonorrhoeae 感染者常合併 C. trachomatis 感染，此共感染可經合併 NAATs 輕易診斷；經確認或無法排除 C. trachomatis 感染時，建議以 doxycycline 治療。
  • 散播性淋菌感染的第一線治療：靜脈 ceftriaxone（1 g every 24 hours，至少 7 天）。
  • 部分國家的法定建議包括確認治癒、治療順從性與通知伴侶。


圖 82-19：尿道分泌物或排尿疼痛評估的診斷演算法。若培養陰性但抹片可見多形核細胞，部分臨床醫師仍會開立 doxycycline。


表 82-12：淋病的臨床表現。


表 82-13：淋菌感染的治療建議。