壞死性黃色肉芽腫（Necrobiotic Xanthogranuloma）
同義詞：伴副蛋白血症之壞死性黃色肉芽腫（Necrobiotic xanthogranuloma with paraproteinemia）
重點特徵（Key features）
多系統組織球疾病，可表現為肝脾腫大以及眼部與皮膚侵犯
至少 70% 的病人有因漿細胞異常增生或淋巴增生性疾病（例如 B 細胞慢性淋巴球性白血病）所致的 IgG 單株免疫球蛋白血症
平均發病年齡為第六個十年
可見帶黃色調的堅實結節與斑塊，且可能發生潰瘍
最常受侵犯的部位是眼周區域
前言（Introduction）
壞死性黃色肉芽腫（necrobiotic xanthogranuloma, NXG）是一種罕見、進行性的多系統組織球疾病，其特徵性皮膚病灶指向診斷。大多數（約 80%）病人有因漿細胞異常增生或 B 細胞淋巴增生性疾病所致的單株免疫球蛋白血症（見 Ch. 119）。
歷史（History）
壞死性黃色肉芽腫於 1980 年由 Kossard 與 Winkelmann 予以定名整理。他們最初的八名病人呈現黃色斑塊、皮下結節，以及相關的異常蛋白血症（dysproteinemia）。這些作者也指出 1980 年前發表的數篇報告代表未被辨識的 NXG 病例。
流行病學（Epidemiology）
壞死性黃色肉芽腫是罕見疾病，迄今已有超過 200 例報告。1992 年，Mehregan 與 Winkelmann 描述了 32 名 NXG 病人，並回顧了世界文獻中已報告的 16 個病例。男性與女性一般受影響的程度相等。平均發病年齡為第六個十年。
致病機轉（Pathogenesis）
雖然 NXG 的致病機轉迄今未知，其與單株免疫球蛋白血症的強烈關聯已導出數項假說。M 蛋白可能作為引發巨細胞肉芽腫性反應的主要誘發因子，或作為輔因子。在一項 17 個病例的回顧中，並無證據顯示皮膚病灶的發炎浸潤內有漿細胞的單株增生。鑑於 NXG 與血脂正常型扁平黃瘤（normolipemic plane xanthoma）兩者共有與單株免疫球蛋白血症的關聯，有人提出它們存在於一個光譜之中。
臨床特徵（Clinical features）
皮膚病灶（典型為多發）發生於所有 NXG 病人。經典的皮膚病灶是無症狀的硬結性丘疹、結節或斑塊，帶有黃色的「黃瘤樣」色調（Fig. 91.15）。其他已報告的特徵包括微血管擴張、萎縮、潰瘍與瘢痕形成，而瘢痕是新病灶發生的常見部位。
眼周區域是最常受侵犯的部位。軀幹、臉部其餘部分與近端四肢亦常受侵犯。15% 至 50% 的病人有眼科表現，包括眼窩腫塊、眼瞼外翻（ectropion）、眼瞼下垂、結膜病灶、角膜炎與鞏膜炎、上鞏膜炎、前葡萄膜炎與眼球突出（proptosis）。
NXG 的標誌性特徵是伴隨的 IgG 單株免疫球蛋白血症，見於約 80% 的病人。M 蛋白可經由血清蛋白電泳和／或更敏感的免疫固定電泳偵測。其他常見發現包括肝腫大、脾腫大、ESR/CRP 上升、白血球低下、低補體血症，以及潛在的漿細胞異常增生（包括多發性骨髓瘤）。較不常見的是觀察到冷凝球蛋白血症（cryoglobulinemia）和／或潛在的 B 細胞淋巴增生性疾病。在 Mehregan 與 Winkelmann 所描述的 48 名病人中，17 名病人發現漿細胞異常增生（其中 8 名符合多發性骨髓瘤的診斷標準），2 名病人有淋巴增生性疾病。在同一機構較近期的一項回溯性研究中，較高比例的病人（17 名中的 12 名［71%］）有單株免疫球蛋白血症，
一名慢性淋巴球性白血病病人呈眼周分布的黃–棕色丘疹與斑塊。此類病灶最初可能被誤認為黃斑瘤。Courtesy Kalman Watsky, MD。
其中 3 名病人符合多發性骨髓瘤的診斷標準。死後檢查已證實多重器官系統的侵犯，大多數病例發現心內膜 NXG。
在一個系列中，當 NXG 病人發展出漿細胞異常增生或淋巴增生性疾病時（26 名病人中的 10 名），這些疾病常在皮膚表現發生之後才出現，且傾向不具侵襲性。整體存活率在 10 年為 100%，15 年為 90%。
病理（Pathology）
經典的、未潰瘍的病灶其表皮與淺層真皮正常。中層真皮可見柵欄狀（palisading）黃色肉芽腫並延伸至脂肪層（Fig. 91.16）。肉芽腫由組織球、泡沫細胞、淋巴濾泡、漿細胞與巨細胞組成，並有膠原蛋白退化區（「necrobiosis」）。膽固醇裂隙（cholesterol clefts）見於壞死性變性區域。一項顯著特徵是同時存在 Touton giant cells 與大型、怪異的異物巨細胞。這些細胞散布於肉芽腫內，且常位於壞死性變性區域的邊緣。淋巴性或淋巴漿細胞性結節亦常見，而在 B 細胞慢性淋巴球性白血病（CLL）病人中可見到克隆性浸潤。組織球性細胞對非 LCH 標記如 CD68 與 CD163 染色呈陽性，但 FXIIIa 為陰性（見 Fig. 91.4、Table 91.2）。
鑑別診斷（Differential diagnosis）
臨床鑑別診斷包括脂質性壞死（necrobiosis lipoidica）、血脂正常型扁平黃瘤、黃斑瘤、非 LCH 疾病（播散性黃瘤、ECD、多中心性網狀組織球增生症、JXG）、成人發病型氣喘與眼周黃色肉芽腫（adult-onset asthma and periocular xanthogranuloma, AAPOX）、異物肉芽腫與類肉瘤病。然而，這些疾病大多可根據形態、分布型態、組織學特徵與伴隨的全身性表現（若有）加以排除。
治療（Treatment）
關於 NXG 的治療並無對照臨床研究可用。過去常嘗試烷化劑（例如 chlorambucil、melphalan），但由於其他治療選項的可得性以及骨髓化生不良症候群與急性骨髓性白血病的風險，其使用已減少。在一個 34 名病人的多中心世代中，IVIg 被發現是最有效的治療（9/9 名病人），其次為抗瘧藥物（4/5）與病灶內注射 triamcinolone（6/8）。當病人符合多發性骨髓瘤的診斷標準時，可包含免疫調節藥物（例如 lenalidomide）、蛋白酶體抑制劑（例如 bortezomib、carfilzomib）、anti-CD38 抗體（例如 daratumumab）與 dexamethasone 的合併治療，能一致地導致 M 蛋白的消失。這些藥物亦可考慮用於嚴重難治性疾病的病人，即使他們確實符合症狀性
骨髓瘤的診斷標準。對於 B 細胞 CLL，目前的治療包括 BTK 抑制劑（例如 ibrutinib、acalabrutinib、zanabrutinib）、bcl-2 抑制劑（例如 venetoclax）與 anti-CD20 抗體（例如 obinutuzumab、rituximab）。
局部 JAK 抑制劑（例如 tofacitinib 2% cream）可能導致皮膚病灶的改善。在一個系列中，手術切除病灶後觀察到約 40% 的復發率。
圖 91-4：組織球增生症的免疫組織化學
Fig. 91.4 組織球增生症的免疫組織化學。經典巨噬細胞／單核球標記的例子為 CD68 與 CD163；經典真皮樹突細胞標記的例子為 factor XIIIa。
圖 91-15：壞死性黃色肉芽腫
Fig. 91.15 壞死性黃色肉芽腫。
圖 91-16：壞死性黃色肉芽腫
Fig. 91.16 壞死性黃色肉芽腫。一處壞死性變性區域含有膽固醇裂隙。怪異的大型多核巨細胞之存在是典型特徵（插圖）。
表 91-2：組織球增生症的抗原標記
Table 91.2 組織球增生症的抗原標記。此處提供的是經典結果，特定病例的結果可能有所不同。