壞死性黃色肉芽腫（Necrobiotic Xanthogranuloma, NXG）
- 同義詞：伴副蛋白血症之壞死性黃色肉芽腫（necrobiotic xanthogranuloma with paraproteinemia）。
重點特徵
- 多系統組織細胞疾病，可表現肝脾腫大以及眼部與皮膚侵犯。
- 至少 70% 患者有 IgG 單株免疫球蛋白症（monoclonal gammopathy），源自漿細胞疾病或淋巴增生性疾病（如 B 細胞慢性淋巴性白血病）。
- 平均發病年齡為第六個十年。
- 堅實、帶黃色調的結節與斑塊，可發生潰瘍。
- 最常受累部位為眼周（periorbital region）。
定義
- 罕見、進展性的多系統組織細胞疾病，特徵性皮膚病灶可指向診斷。
- 約 80% 患者有單株免疫球蛋白症，源自漿細胞疾病或 B 細胞淋巴增生性疾病。
歷史
- 1980 年由 Kossard 與 Winkelmann 確立。原始 8 名患者表現黃色斑塊、皮下結節與相關的雙蛋白血症（dysproteinemia）。
- 這些作者也指出 1980 年前已有數篇報告其實是未被辨識的 NXG。
流行病學
- 罕見，迄今 >200 例報告。
- 1992 年 Mehregan 與 Winkelmann 描述 32 名 NXG 患者並回顧世界文獻中的 16 例。
- 男女大致等比受影響。
- 平均發病年齡為第六個十年。
機轉原理
- 致病機轉仍不明；與單株免疫球蛋白症的強關聯引出數個假說。
- M 蛋白（M protein）可能作為原發誘發因子，或作為引發巨細胞肉芽腫反應的輔因子。
- 一篇 17 例回顧中，皮膚病灶的發炎浸潤內無漿細胞單株增殖的證據。
- 有人主張 NXG 與正常血脂平面型黃色瘤（normolipemic plane xanthoma）存在同一疾病譜，因二者皆與單株免疫球蛋白症有關。
臨床表現
- 所有 NXG 患者都會出現皮膚病灶，典型為多發。
- 典型皮膚病灶：無症狀、硬化（indurated）的丘疹、結節或斑塊，帶黃色「黃色瘤性」色調。
- 其他表現：微血管擴張、萎縮、潰瘍與疤痕形成；疤痕常是新病灶發生的部位。
- 眼周為最常受累部位；軀幹、其餘臉部與近端四肢亦常受累。
- 15%–50% 患者有眼科表現：眼窩腫塊（orbital masses）、眼瞼外翻（ectropion）、眼瞼下垂（ptosis）、結膜病灶、角膜炎與硬膜炎（keratitis and scleritis）、鞏膜表層炎（episcleritis）、前葡萄膜炎（anterior uveitis）、眼球突出（proptosis）。
系統性所見
- 標誌性特徵：IgG 單株免疫球蛋白症，見於約 80% 患者。M 蛋白可經血清蛋白電泳和／或更敏感的免疫固定電泳（immunofixation electrophoresis）偵測。
- 其他常見所見：肝腫大、脾腫大、ESR/CRP 升高、白血球低下、低補體血症（hypocomplementemia）、潛在漿細胞疾病（含多發性骨髓瘤）。
- 較少見：冷凝球蛋白血症（cryoglobulinemia）和／或潛在 B 細胞淋巴增生性疾病。
- Mehregan 與 Winkelmann 描述的 48 名患者中，17 名有漿細胞疾病（其中 8 名符合多發性骨髓瘤標準），2 名有淋巴增生性疾病。
- 同機構較近期的回溯研究中，比例更高：17 名中 12 名（71%）有單株免疫球蛋白症，3 名符合多發性骨髓瘤標準。
- 死後解剖顯示多器官系統侵犯，多數病例有心內膜（endocardial）NXG。
病程與預後
- 一系列中 26 名患者有 10 名發生漿細胞疾病或淋巴增生性疾病，這些疾病常在皮膚表現之後才出現，且傾向不具侵犯性。
- 整體存活率：10 年 100%、15 年 90%。
病理
- 典型未潰瘍病灶：表皮與淺層真皮正常。
- 中層真皮可見柵狀（palisading）黃色肉芽腫，延伸至脂肪層（panniculus）。
- 肉芽腫由組織細胞、泡沫細胞、淋巴濾泡、漿細胞與巨細胞組成，伴膠原退化區（「necrobiosis」）。
- necrobiosis 區可見膽固醇裂隙（cholesterol clefts）。
- 突出特徵：同時存在 Touton 巨細胞與大型、奇異形（bizarre）異物巨細胞；散布於肉芽腫內，常位於 necrobiosis 區邊緣。
- 淋巴或淋巴漿細胞性結節亦常見；B 細胞慢性淋巴性白血病（CLL）患者可見單株浸潤。
- 免疫表型：CD68、CD163 陽性；FXIIIa 陰性。
鑑別診斷
- 類脂質壞死（necrobiosis lipoidica）、正常血脂平面型黃色瘤、黃斑瘤（xanthelasma）。
- 非 LCH 疾病：泛發性黃色瘤（xanthoma disseminatum）、ECD、多中心網狀組織細胞增生症、JXG。
- 成人發病型氣喘伴眼周黃色肉芽腫（adult-onset asthma and periocular xanthogranuloma, AAPOX）。
- 異物肉芽腫、肉芽腫病（sarcoidosis）。
- 多數可依形態、分布型態、組織學特徵與相關全身表現（若有）排除。
治療
- 無對照臨床試驗。
- 過去常試用烷化劑（alkylating agents，如 chlorambucil、melphalan）；但因其他治療選項可用，且有骨髓分化不良症候群與急性骨髓性白血病風險，使用已減少。
- 34 名患者的多中心世代研究中，IVIg 最有效（9/9 患者），其次為抗瘧藥（antimalarial drugs, 4/5）與病灶內 triamcinolone（intralesional triamcinolone, 6/8）。
- 符合多發性骨髓瘤標準者：合併治療（可含免疫調節藥物如 lenalidomide、蛋白酶體抑制劑如 bortezomib／carfilzomib、抗 CD38 抗體如 daratumumab，以及 dexamethasone）一致可使 M 蛋白消失。這些藥物也可考慮用於嚴重頑固型疾病。
- B 細胞 CLL 目前治療：BTK 抑制劑（ibrutinib、acalabrutinib、zanabrutinib）、bcl-2 抑制劑（venetoclax）、抗 CD20 抗體（obinutuzumab、rituximab）。
- 外用 JAK 抑制劑（如 tofacitinib 2% cream）可改善皮膚病灶。
- 一系列中手術切除後復發率約 40%。
圖 91-15：壞死性黃色肉芽腫——一名慢性淋巴性白血病患者眼周分布的黃棕色丘疹與斑塊；此類病灶起初可能被誤認為黃斑瘤。
圖 91-16：壞死性黃色肉芽腫——necrobiosis 區內含膽固醇裂隙；奇異形大型多核巨細胞的存在為典型特徵（插圖）。