多中心性網狀組織球增生症（Multicentric Reticulohistiocytosis）
重點特徵（Key features）
主要發生於成人
丘疹與結節好發於頭部、手部與肘部；甲周丘疹被比擬為「珊瑚珠（coral beads）」
50% 的病人發展出黏膜病灶（口腔與鼻咽）
多中心性網狀組織球增生症與破壞性關節炎相關，在某些病人中則與實體器官惡性腫瘤相關
組織球具有特徵性的「毛玻璃（ground glass）」外觀
前言（Introduction）
多中心性網狀組織球增生症（multicentric reticulohistiocytosis, MRH）是一種罕見型式的非 LCH，最常侵犯成人。此疾病的特徵兼具皮膚與全身性表現。發展完全的病灶呈現經典的組織病理，由具「毛玻璃」外觀的單核與多核巨細胞組成。
歷史（History）
多中心性網狀組織球增生症一詞由 Goltz 與 Laymon 於 1954 年引入，以定義兼具皮膚與全身性表現的病例。家族性組織球性皮膚關節炎（Familial histiocytic dermatoarthritis）於
1973 年被描述，是 MRH 一種非常罕見的變異型，特徵為家族性發生並伴隨青光眼、葡萄膜炎與白內障。
流行病學（Epidemiology）
MRH 不常見，最常發生於第五或第六個十年的女性。
致病機轉（Pathogenesis）
MRH 的致病機轉未知。在 1960 年代的一項研究中，56% 的病人結核菌素皮膚試驗呈陽性，導致有人提出分枝桿菌可能是誘發因子。此外，曾有報告指出 MRH 對抗結核治療有反應。然而，缺乏在皮膚結節內證實分枝桿菌的證據。其他人則提出 MRH 中的組織球反應是與潛在腫瘤性或自體免疫疾病相關的免疫學過程。有證據顯示可促進破骨細胞形成的 TNF 可能在其致病機轉中扮演角色。
臨床特徵（Clinical features）
MRH 病人除了嚴重的關節病變外，通常有皮膚與黏膜侵犯，儘管組織球浸潤可見於多個器官（見下文）。與高脂血症、結核菌素皮膚試驗陽性、全身性血管炎與自體免疫疾病（例如全身性紅斑性狼瘡、Sjögren syndrome）有關聯。據報告高達 25%–30% 的病人有相關的惡性腫瘤，涵蓋一系列實體與血液惡性腫瘤。約半數病人被注意到有 ESR 上升與貧血，三分之一呈現高膽固醇血症。罕見情況下，曾觀察到單株免疫球蛋白血症或冷凝球蛋白血症。發燒與體重減輕亦可發生。
皮膚病灶從數毫米到 2 cm 不等，顏色為膚色至粉紅色、紅–棕色或黃色。病灶傾向呈肢端分布。好發部位包括頭部、手部、手指、耳朵與四肢的關節區域（Fig. 91.17）。小丘疹排列
於這名 73 歲非裔美籍女性手指、手部與腕部背側表面的成群、堅實、紅–棕色丘疹。B 第二名病人肘部成群的粉紅色丘疹結節。C 第三名病人較不明顯的表現，有小型粉紅色丘疹與薄斑塊，好發於覆蓋手部小關節的皮膚；這是最初可能與皮肌炎混淆的型式。D 因殘毀性關節炎（arthritis mutilans）造成的手指望遠鏡樣縮短。A，Courtesy Susan D. Laman, MD；B，Courtesy Jean L. Bolognia, MD；C、D，Courtesy Kalman Watsky, MD。
沿近端與側緣甲褶排列，形成特徵性的「珊瑚珠」外觀。約半數病人發展出口腔、咽部和／或鼻黏膜的丘疹與結節。較不常見的發現包括因嚴重顏面侵犯續發的「獅面（leonine facies）」、關節周圍類風濕性樣結節、初始的光暴露部位分布，以及續發性指甲變化。
多關節對稱性、侵蝕性關節炎持續 6 至 8 年的病程很常見，且約 45% 的病人進展至殘毀性關節炎。手指與手部的關節，以及膝與腕部最常受侵犯，儘管任何關節都可能受影響。鼻與耳的軟骨破壞可導致顏面毀容。罕見情況下，有心臟、眼、肺、甲狀腺、肝、腎、肌肉、唾液腺和／或骨髓的組織球浸潤。在大多數病人中，疾病在 5–10 年內自發消退，儘管病人常留下顯著的失能。在有廣泛全身性侵犯的病人中，罕見有致命疾病的報告。
病理（Pathology）
在發展完全的病灶中，有眾多多核巨細胞與嗜酸性顆粒細胞樣（oncocytic）巨噬細胞，具有嗜伊紅性、細顆粒狀的細胞質，常呈「毛玻璃」外觀（Fig. 91.18）。豐富的嗜伊紅性顆粒狀細胞質（oncocytic 變化）反映了粒線體與溶體的堆積，這在電子顯微鏡下顯而易見。多核細胞的細胞核排列雜亂無章、沿周邊排列，或聚集於中央。
MRH 中的組織球表現 CD68、CD163、CD11b、CD14 與 HAM56（見 Fig. 91.4、Table 91.2）；S100 蛋白通常為陰性，FXIIIa 亦然。
鑑別診斷（Differential diagnosis）
MRH 必須與類風濕性關節炎、皮肌炎（尤其當病灶呈光暴露部位分布時）、副腫瘤性反應性肉芽腫性皮膚炎（paraneoplastic reactive granulomatous dermatitis），以及其他非 LCH 組織球增生症如 JXG、全身性發疹性組織球增生症與皮膚型 Rosai–Dorfman 病區分。可能最難排除的疾病實體是纖維母細胞性風濕病（fibroblastic rheumatism）；某些作者認為纖維母細胞性風濕病是組織球增生症的一型，而其他人則視之為纖維瘤病（fibromatosis）。
治療（Treatment）
MRH 的全身性治療常著重於治療症狀，而它們往往在達成緩解或改變疾病病程上並不有效。根據病例報告或病例系列，曾採用 NSAIDs、口服皮質類固醇、JAK 抑制劑、methotrexate、tocilizumab、cyclophosphamide、TNF 抑制劑與 anakinra（一種介白素-1 拮抗劑）的各種組合。其他
免疫抑制藥物（例如 azathioprine、leflunomide、cyclosporine）亦曾被嘗試，hydroxychloroquine 與 isoniazid 亦然。
圖 91-4：組織球增生症的免疫組織化學
Fig. 91.4 組織球增生症的免疫組織化學。經典巨噬細胞／單核球標記的例子為 CD68 與 CD163；經典真皮樹突細胞標記的例子為 factor XIIIa。
圖 91-17：多中心性網狀組織球增生症
Fig. 91.17 多中心性網狀組織球增生症。A
圖 91-18：多中心性網狀組織球增生症
Fig. 91.18 多中心性網狀組織球增生症。真皮內眾多單核與多核組織球。組織球具有豐富的嗜伊紅性、細顆粒狀細胞質，形成「毛玻璃」外觀（插圖）。Courtesy Luis Requena, MD。
表 91-2：組織球增生症的抗原標記
Table 91.2 組織球增生症的抗原標記。此處提供的是經典結果，特定病例的結果可能有所不同。