「R」群：Rosai–Dorfman 病（R GROUP: ROSAI–DORFMAN DISEASE）
同義詞：伴巨大淋巴結病變之竇組織球增生症（Sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy） Destombes–Rosai–Dorfman syndrome
重點特徵（Key features）
兒童與年輕成人最常受侵犯
巨大、無痛、雙側頸部淋巴結病變是其特徵
淋巴結外部位的侵犯可為此疾病的唯一表現，且局限於皮膚的型式日益受到認識
在全身型中，皮膚病灶發生於少數病人（約 10%），通常為多發，且臨床上不具特異性
常見發燒與多株性高丙型球蛋白血症（polyclonal hypergammaglobulinemia）
在淋巴結與皮膚中，伸入運動（emperipolesis）是常見的組織學特徵
一種因 SLC29A3 突變所致的罕見家族型屬於組織球增生症–淋巴結病變附加症候群（histiocytosis–lymphadenopathy plus syndrome）
前言（Introduction）
Rosai–Dorfman 病（Rosai–Dorfman disease, RDD）是一種不常見、常呈遷延性的組織球增生性疾病。其特徵為巨大但無痛的雙側頸部淋巴結病變、發燒、貧血、ESR/CRP 上升、嗜中性球增多與多株性高丙型球蛋白血症。皮膚病灶發生於少數具全身型疾病的病人，通常為多發，且臨床上不具特異性。然而，有一種僅具皮膚侵犯的 RDD 型式，而此僅限皮膚型目前被歸類於組織球增生症 C 群而非 R 群。
歷史（History）
伴巨大淋巴結病變之竇組織球增生症由 Rosai 與 Dorfman 於 1969 年描述為一個獨立的疾病實體。然而，以人名命名的「Rosai–Dorfman disease」更為適切，因為某些病人以淋巴結外病灶作為此病症的唯一表現。
流行病學（Epidemiology）
在 1980 至 1990 年代，曾有一個 RDD 病例的資料庫（repository），而非真正的登錄系統。1990 年，該資料庫包含 423 名病人，而到 1995 年，已有將近 600 例被報告。RDD 有廣泛的地理分布，儘管在西印度群島有較高的發生率。全身型最常發生於兒童與年輕成人，且在男性病人中較常見。1990 年，該資料庫中白人與黑人病人的百分比相等，各佔 44%。另一方面，僅限皮膚型主要發生於成人並好發於女性。
致病機轉（Pathogenesis）
在 RDD 病人中已偵測到導致 MAPK 路徑活化的體細胞基因突變（見 Fig. 113.1）。這些基因包括 MAP2K1/MEK1 與 NRAS，以及 MET、KRAS 與 ARAF，但罕見 BRAF。FAS 的異型合子生殖細胞系突變導致 Fas 介導細胞凋亡的缺陷，會造成第 IA 型自體免疫淋巴增生症候群（type IA autoimmune lymphoproliferative syndrome），且可能與 RDD 相關（見 Table 60.6）。亦有一種因 SLC29A3 生殖細胞系突變所致的家族型 RDD，該基因編碼平衡型核苷轉運蛋白 hENT3。後述這些病人屬於組織球增生症–淋巴結病變附加症候群，其中包括 H syndrome（見 Table 70.2）、色素性多毛症合併胰島素依賴型糖尿病症候群（pigmented hypertrichosis with insulin-dependent diabetes mellitus syndrome）與 Faisalabad histiocytosis。
此外，曾有病毒性致病機轉的假說，包括與 HHV-6、巨細胞病毒與 Epstein–Barr 病毒的關聯。雖然已在受侵犯的淋巴結中偵測到 HHV-6 序列，鑑於 HHV-6 存在於許多淋巴組織的反應性與感染性疾病中，此發現並不具特異性。迄今，尚未證實明確的關聯。
臨床特徵（Clinical features）
雖然 RDD 常是惰性、自限性的疾病，但在若干病人中會出現以緩解與惡化為特徵的遷延病程。其特徵性臨床表現為巨大、無痛的雙側頸部淋巴結病變。然而，任何淋巴結部位皆可受侵犯，可能發生單側侵犯，亦曾報告無淋巴結侵犯的情況。發燒經常發生，且大多數個體有 ESR/CRP 上升與多株性高丙型球蛋白血症。常見的發現是輕度貧血，儘管曾觀察到嚴重貧血。偶爾可見嗜中性球增多。有多篇報告指出何杰金氏（Hodgkin）與非何杰金氏淋巴瘤與 RDD 同時發生，或發生於 RDD 之前。值得注意的是，曾有一份報告描述一名患有自體免疫淋巴增生症候群並伴隨 RDD 的病人發生組織球肉瘤（histiocytic sarcoma）。
免疫疾病發生於約 15% 的 RDD 病人。抗紅血球自體抗體與關節疾病是最常見的發現。有免疫學異常的病人預後不佳。在一項分析中，14 個致命病例中有 10 個被注意到具有某種型式的免疫功能失調。其他不良的預後徵象包括播散性淋巴結疾病，或肝、腎或下呼吸道的侵犯。
超過 40% 的 RDD 病人至少有一個淋巴結外的侵犯部位。最常見的淋巴結外部位是皮膚與軟組織、眼瞼與眼窩、上呼吸道、主要唾液腺、中樞神經系統與骨骼。然而，幾乎任何器官都可能受侵犯。在有聽力喪失的病人中，與 H syndrome 有所重疊（見上文）。
皮膚侵犯發生於約 10% 的全身型病人。皮膚可能是唯一受侵犯的器官，而僅限皮膚的疾病日益受到認識。皮膚病灶常為多發，表現為不具特異性的紅色至紅–棕色或黃瘤樣的斑、丘疹、結節或斑塊（Fig. 91.19）；在僅限皮膚型中，可能只有單一病灶。亦曾報告脂膜炎。眼瞼與顴部區域是常受侵犯的部位。
病理（Pathology）
診斷需要組織球性細胞存在並具有豐富的伸入運動（emperipolesis），即吞入紅血球、漿細胞與淋巴球。組織球性細胞對 S100、CD68、CD14 與 CD163 染色呈陽性；對 CD1a 與 CD207 為陰性（Fig. 91.20；見 Table 91.2）。此外，受侵犯組織通常含有豐富的多株性漿細胞。大多數病例呈現 cyclin D1 與 pERK 表現，指示 MAPK 路徑的活化。近期，在所有 RDD 病例（51/51）中觀察到 OCT2 細胞核染色陽性，但此發現不具特異性，因為在其他組織球增生症中亦有數量不等的腫瘤細胞呈現陽性染色102a。雖然在 RDD 的浸潤中可發現 IgG4 陽性的漿細胞，RDD 與 IgG4 相關疾病之間的關係（若有的話）尚不清楚。
鑑別診斷（Differential diagnosis）
鑑於 RDD 中臨床上不具特異性的皮膚病灶，鑑別診斷包括其他組織球增生症、類肉瘤病、肉芽腫性感染疾病與附屬器腫瘤。組織球增生症之中，JXG 尤其可能類似 RDD，因為前者亦可有大型 S100+ 巨噬細胞，並罕見地出現伸入運動。皮膚型 RDD 的診斷是基於特徵性組織學與免疫組織化學發現的組合。
巨大淋巴結病變的鑑別診斷包括何杰金氏與非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、轉移、感染性淋巴結病變，以及 Kikuchi disease（一種常侵犯年輕亞洲女性的組織球性壞死性淋巴結炎）。RDD 可藉由典型的臨床與實驗室發現組合，加上確認性的組織學與免疫組織化學來區分。
治療（Treatment）
許多病灶無症狀並自發癒合，因此不需要治療。當因破壞性病灶、播散性疾病或造成身體功能損害的病灶而需要治療時，通常採用放射治療、手術切除和／或全身性皮質類固醇，但迄今並無對照試驗。根據
病例報告，曾以 thalidomide、imatinib、2-chlorodeoxyadenosine 與 clofarabine 觀察到改善。
圖 91-19：皮膚型 Rosai–Dorfman 病
Fig. 91.19 皮膚型 Rosai–Dorfman 病。A 頰部離散、圓頂狀的棕色丘疹。B 在黃–棕色斑塊內出現多發性堅實的粉紅色丘疹結節。B，Courtesy Boni Elewski, MD。
圖 91-20：Rosai–Dorfman 病
Fig. 91.20 Rosai–Dorfman 病。具透明細胞質的大型組織球與小淋巴球及漿細胞混雜。大型細胞對 S100 染色呈陽性（插圖），且該免疫染色凸顯出大型組織球細胞質內的淋巴細胞（伸入運動）。Courtesy Lorenzo Cerroni, MD。
表 91-2：組織球增生症的抗原標記
Table 91.2 組織球增生症的抗原標記。此處提供的是經典結果，特定病例的結果可能有所不同。