臨床特徵（CLINICAL FEATURES）
由於膽固醇恆定的複雜性，高脂血症有數種可能的發生方式，從遺傳性疾病到如糖尿病等代謝疾病。基因突變可影響重要的酵素、受體或受體配體，此類缺陷導致脂蛋白的過度生成或其清除受抑制（Fig. 92.1B）。每一種可能的缺陷會導致不同的異常血脂型態。
1965 年，Lees 與 Frederickson 發表了一套依所存在血清脂蛋白的電泳遷移來分類各種脂質代謝疾病的系統。此為高脂蛋白血症作表型分類的系統至今仍以修改後的型式被使用（Table 92.2）。在下一節中，對潛在脂質疾病的描述將不僅參照 Frederickson 分類系統，也會在可能時參照特定的分子缺陷。
除了同型合子型家族性高膽固醇血症（第 II 型）以及如植物固醇血症（sitosterolemia）與膽道閉鎖等罕見疾病之外，大多數皮膚黃瘤要到成年期才會出現。一旦診斷確立，治療相關疾病（例如代謝症候群［見 Table 53.5］）應可降低潛在全身性後遺症的發生率，如心肌梗塞、腦血管意外與肝脂肪變性。
發疹性黃瘤（Eruptive Xanthomas）
發疹性黃瘤表現為紅斑性至黃色的丘疹，直徑約 1 至 5 mm（Fig. 92.2 與 92.3）。它們通常分布於四肢伸側表面、臀部與手部。在其發展早期，病灶可能有發炎性暈輪（可能因其三酸甘油酯成分所致），並可能伴隨壓痛與搔癢。曾有報告指出發疹性黃瘤會出現 Koebner 現象。
發疹性黃瘤可見於原發性或續發性高三酸甘油酯血症的背景下。發疹性黃瘤病人的三酸甘油酯數值常超過 3000 至 4000 mg/dl。在 Frederickson 高脂血症分類中，高三酸甘油酯血症可見於第 I 型（乳糜微粒上升）、第 IV 型（VLDL 上升）與第 V 型（乳糜微粒與 VLDL 皆上升）。
三酸甘油酯數值上升的一個原因是無法自循環中移除此類脂質（Fig. 92.4）。脂蛋白脂酶活性不足將導致富含三酸甘油酯的乳糜微粒與 VLDL 堆積（見 Fig. 92.1B）。這可能與酵素本身的異常有關，如脂蛋白脂酶缺乏症（乳糜微粒血症症候群，chylomicronemia syndrome），或與其他調控因子有關，如功能失調的載脂蛋白 C-II 或胰島素活性受損。除了 GPIHBP1 的缺乏之外，針對 GPIHBP1 的自體抗體亦可導致高三酸甘油酯血症。
三酸甘油酯數值上升的另一個原因是經由內源性路徑，肝臟過度生成富含三酸甘油酯的脂蛋白。在內源性家族性高三酸甘油酯血症中，存在一種基因缺陷，使肝臟對飲食碳水化合物與胰島素反應異常，並過度生成肝臟 VLDL。其結果是 Frederickson 第 IV 型型態的高三酸甘油酯血症。續發性後天的脂蛋白脂酶活性缺陷，如糖尿病所致者，在這些病人中並不罕見。有了這第二重打擊，脂蛋白脂酶系統可能變得飽和，因而不再能處理飲食脂質，導致乳糜微粒亦上升。此型態被歸類為 Frederickson 第 V 型表型。
環境因子與潛在疾病常使三酸甘油酯代謝的基因缺陷惡化，導致高三酸甘油酯血症加劇並形成發疹性黃瘤（見 Fig. 92.4）。此類因子包括肥胖、高熱量攝取、糖尿病、酒精濫用、口服雌激素替代療法，以及可導致高三酸甘油酯血症的全身性藥物（例如類視色素 retinoids、蛋白酶抑制劑、olanzapine）。所導致的型態通常形成 Frederickson 第 IV 型表型。口服類視色素治療，尤其是 bexarotene，可透過肝臟 VLDL 分泌上升而使三酸甘油酯數值升高。就 isotretinoin 而言，此上升似乎在具基因易感性的個體中更為普遍，並可能標示未來代謝症候群的風險增加。代謝症候群臨床診斷的五項標準中有兩項是脂質異常——三酸甘油酯上升與 HDL 下降（見 Table 53.5）。
發疹性黃瘤的治療涉及辨識並治療高三酸甘油酯血症的潛在原因（見 Fig. 92.4）。未能辨識並治療高三酸甘油酯血症的病人可能導致如急性胰臟炎等併發症。以藥物與飲食將循環中的三酸甘油酯降至合理數值，將導致發疹性病灶迅速消退。
結節性／結節發疹性黃瘤（Tuberous/Tuberoeruptive Xanthomas）
結節發疹性與結節性黃瘤在臨床與病理上相關，且常被描述為位於一個連續體之上。結節發疹性黃瘤表現為伸側表面（尤其是肘部與膝部）的粉紅–黃色丘疹或結節（Fig. 92.5）。結節性病灶被注意到比結節發疹性病灶更大，且直徑可超過 3 cm（Fig. 92.6）。這些病灶合起來可見於高膽固醇血症狀態，如異常β脂蛋白血症（dysbetalipoproteinemia，Frederickson 第 III 型）與家族性高膽固醇血症（Frederickson 第 II 型；見下文）。與發疹性黃瘤相對，結節性黃瘤在開始適當治療後通常消退緩慢。
異常β脂蛋白血症，或稱寬β病（broad beta disease），是一種脂質代謝的遺傳疾病，通常以體染色體隱性方式遺傳。它由 apo E 的一種同型異構體（isoform）所引起，主要為
apo E，該同型異構體對高親和力 apo B-100/E 受體是不良的配體（見 Fig. 92.1B）。這導致肝臟對乳糜微粒與 VLDL 殘餘物的攝取不良。結果是三酸甘油酯與膽固醇的血清數值皆上升。此疾病最具特徵性的皮膚病灶是結節性或結節發疹性黃瘤
（存在於 80% 的病人）與掌紋的扁平黃瘤（xanthoma striatum palmare），後者存在於三分之二的病人（見下文）。
腱性黃瘤（Tendinous Xanthomas）
腱性黃瘤是堅實、平滑、結節狀的脂質沉積，可侵犯阿基里斯腱（Fig. 92.7）或手部（Fig. 92.8）、膝部或肘部的伸肌肌腱。覆蓋其上的皮膚外觀正常。超音波可藉由顯示低回音結節或肌腱前後徑增加，來協助診斷阿基里斯腱不明顯的病灶。腱性黃瘤的存在幾乎總是潛在脂質代謝疾病的線索。與此類黃瘤相關的脂質疾病包括家族性高膽固醇血症、異常β脂蛋白血症，以及甲狀腺功能低下續發的高脂血症（Table 92.3）。
腱性黃瘤最常見於家族性高膽固醇血症的背景下。此疾病源自細胞膜上正常 LDL 受體的缺乏，導致肝臟對循環中 LDL 的清除不良，因而使 LDL 膽固醇數值上升（Frederickson 第 II 型）。此病症以體染色體顯性方式遺傳，具高度外顯率。同型合子者的 LDL 膽固醇數值可達 800 至 1000 mg/dl，伴隨廣泛的動脈粥狀硬化，並在生命的第一個十年就出現黃瘤。此疾病的異型合子較常見，估計在美國每 500 人中有 1 人。此疾病所見的黃瘤類型包括腱性、結節性、結節發疹性與扁平性（包括黃斑瘤）。因為其相對
黃色調受皮膚色素沉著程度的影響。注意部分病灶的成簇現象。
常見的發生率，有腱性黃瘤的病人較可能是此疾病的異型合子型，而非罕見的同型合子狀態。手指間擦性指蹼區的扁平黃瘤被認為是同型合子狀態的特異性表徵（見 Fig. 92.8）。
有一種密切相關的疾病，稱為家族性缺陷型載脂蛋白 B-100（familial defective apolipoprotein B-100）。在此顯性遺傳的基因疾病中，LDL 受體是正常的。然而，由於突變影響了其配體 apo B-100，LDL 對 LDL 受體的親和力下降（見
Fig. 92.1B）。病人可能呈現與家族性高膽固醇血症完全相同的臨床發現，儘管通常沒那麼嚴重。從治療的觀點來看，隨著旨在矯正 LDL 受體功能的治療上市（例如 evinacumab），將此疾病與 LDL 受體功能失調或加速降解（見 Table 92.2）區分開來在未來將變得更重要13a。
罕見情況下，腱性黃瘤可在無脂蛋白疾病的情況下發生。兩個例子是腦腱性黃瘤病（cerebrotendinous xanthomatosis）與植物固醇血症。在腦腱性黃瘤病中，膽酸合成路徑存在酵素
注意指蹼區的間擦性扁平黃瘤。
缺陷，導致一種稱為 cholestanol 的中間產物異常堆積。此中間產物沉積於大多數組織，包括腦部，且亦可形成腱性黃瘤。在植物固醇血症-1 與 -2 中，發生植物固醇的異常堆積，導致腱性與結節性黃瘤的形成。
扁平黃瘤與黃斑瘤（Plane Xanthomas and Xanthelasma）
扁平黃瘤表現為黃色至橘色、非發炎性的斑、丘疹、片狀病灶與斑塊。它們可為界限清楚或瀰漫性。雖然解剖位置各異，該部位常作為特定潛在疾病狀態的線索。例如，間擦性扁平黃瘤可能發生於體褶，包括肘前窩（Fig. 92.9 與 92.10）或手指的指蹼區（見 Fig. 92.8），在該處它們幾乎是同型合子型家族性高膽固醇血症的特異性表徵。掌紋的扁平黃瘤，即 xanthoma striatum palmare，對異常β脂蛋白血症幾近具診斷性，尤其當伴隨結節性黃瘤時。
黃斑瘤（xanthelasma），或稱 xanthelasma palpebrarum，是常被觀察到的眼瞼扁平黃瘤（Fig. 92.11）。雖然黃斑瘤的存在值得對高脂血症進行檢查，但後者僅存在於約半數有此類病灶的病人。較年輕的病人或有強烈高脂血症家族史者較可能有潛在的脂質疾病，並應接受適當的篩檢。
膽汁鬱積的扁平黃瘤可能作為如膽道閉鎖或原發性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，以往稱 primary biliary cirrhosis）等疾病的併發症而發生。在這些病症中，未酯化的膽固醇開始在血液中堆積，導致扁平黃瘤的形成。病灶常始於手足的局限性斑塊，但可變得全身化。
扁平黃瘤亦可發生於血脂正常的病人，此時它們可能標示潛在單株免疫球蛋白血症的存在（Fig. 92.12），通常因漿細胞異常增生所致，但偶爾續發於淋巴增生性疾病，如 B 細胞淋巴瘤或 Castleman disease（見 Ch. 119）。此類黃瘤亦可見於慢性骨髓單核球性白血病的病人。在與免疫球蛋白病相關的扁平黃瘤中，單株 IgG 被認為會結合循環中的 LDL，使抗體–LDL 複合體更易被巨噬細胞吞噬。好發位置包括頸部、上軀幹、屈側褶皺與眼周區域。在單株免疫球蛋白血症的背景下，曾觀察到扁平黃瘤與壞死性黃色肉芽腫並存，提示疾病重疊。值得注意的是，有一種稱為高脂血症性骨髓瘤（hyperlipidemic myeloma）的疾病實體，其黃瘤出現於肘部與膝部以及掌紋內。
疣狀黃瘤（Verruciform Xanthomas）
疣狀黃瘤是無症狀、扁平或疣狀的孤立性斑塊，直徑通常為 1 至 2 cm。它們主要發生於口腔（Fig. 92.13），但有時見於孔口周圍、肛門生殖器（包括陰囊）與肢端部位。後者有時被稱為 Vegas（verruciform genital-associated）與 Vacas（verruciform acral-associated）黃瘤。這些病灶可能持續數年，且通常無相關的高脂血症。
單一或多發性病灶亦可見於淋巴水腫、水疱性表皮鬆解症、天疱瘡、盤狀紅斑性狼瘡、扁平苔癬與 GVHD 的背景下，以及在皮膚纖維瘤內與 X 染色體顯性疾病 CHILD（congenital hemidysplasia with ichthyosiform erythroderma and limb defects）症候群的皮膚病灶內。後者係因 NSDHL 突變所致，該基因編碼
3β-hydroxysteroid dehydrogenase，一種參與膽固醇生合成的酵素（見 Ch. 57）。在一項對散發性疣狀黃瘤的分子研究中，九個病灶中有兩個被發現在 NSDHL 的第 6 外顯子有體細胞錯義突變（僅檢查第 4 與第 6 外顯子），該突變與 CHILD 症候群所見的突變不同。
一項提議是酵素功能失調導致脂質儲存小滴的過度形成與堆積，接著形成充滿脂質的真皮巨噬細胞。另一項假說則認為泡沫細胞源自上皮的損傷
這些大而薄的斑塊呈黃–橘色。此病人被發現有單株免疫球蛋白血症。Courtesy Whitney High, MD, JD。
（例如來自苔癬樣皮膚病），以及隨後巨噬細胞在真皮乳頭內吞噬脂質，類似苔癬型類澱粉沉積症（lichen amyloidosis）中真皮乳頭內的類澱粉沉積。上皮下方的少數泡沫細胞可能不明顯而容易被忽略，此時疣狀黃瘤在組織學上可能與疣及其他乳頭瘤狀疾病混淆。手術一般具治癒性。
圖 92-2：高三酸甘油酯血症所致的發疹性黃瘤
Fig. 92.2 高三酸甘油酯血症所致的發疹性黃瘤。在此病人中病灶好發於下肢的伸側表面，特別是膝部。
圖 92-3：發疹性黃瘤
Fig. 92.3 發疹性黃瘤。A、B
圖 92-4：發疹性黃瘤與高三酸甘油酯血症病人的潛在疾病
Fig. 92.4 發疹性黃瘤與高三酸甘油酯血症病人的潛在疾病。mTOR，mammalian target of rapamycin；TGs，三酸甘油酯。
圖 92-5：一名同型合子型家族性高膽固醇血症孩童肘部的結節發疹性黃瘤
Fig. 92.5 一名同型合子型家族性高膽固醇血症孩童肘部的結節發疹性黃瘤。注意其黃色調。Courtesy Julie V. Schaffer, MD。
圖 92-6：肘部的結節狀結節性黃瘤
Fig. 92.6 肘部的結節狀結節性黃瘤。Courtesy Lorenzo Cerroni, MD。
圖 92-7：腱性黃瘤
Fig. 92.7 腱性黃瘤。阿基里斯腱區域的線狀腫脹，代表一名異常β脂蛋白血症病人的腱性黃瘤。
圖 92-8：一名同型合子型家族性高膽固醇血症病人手指的腱性黃瘤
Fig. 92.8 一名同型合子型家族性高膽固醇血症病人手指的腱性黃瘤。
圖 92-9：肘前窩的扁平黃瘤
Fig. 92.9 肘前窩的扁平黃瘤。此年輕病人有異常β脂蛋白血症。
圖 92-10：間擦性扁平黃瘤
Fig. 92.10 間擦性扁平黃瘤。一名同型合子型家族性高膽固醇血症嬰兒腕部（A）與踝部（B）皮膚褶皺中的黃–橘色。Courtesy Julie V. Schaffer, MD。
圖 92-11：具典型黃色調的眼瞼黃斑瘤
Fig. 92.11 具典型黃色調的眼瞼黃斑瘤（Xanthelasma palpebrarum）。
圖 92-12：血脂正常型扁平黃瘤
Fig. 92.12 血脂正常型扁平黃瘤。
圖 92-13：口腔黏膜的疣狀黃瘤
Fig. 92.13 口腔黏膜的疣狀黃瘤。Courtesy Kishore Shetty, DDS。
圖 92-14：結節性黃瘤的組織學
Fig. 92.14 結節性黃瘤的組織學。泡沫狀巨噬細胞充滿真皮。Courtesy Lorenzo Cerroni, MD。
表 92-2：重要的高脂蛋白血症
Table 92.2 重要的高脂蛋白血症。針對 GPIHBP1 的自體抗體亦可導致高三酸甘油酯血症。粗體字為常規篩檢中發現的主要脂質異常。AD，體染色體顯性；Apo，載脂蛋白；AR，體染色體隱性；HDL，高密度脂蛋白；IDL，中密度脂蛋白；LDL，低密度脂蛋白；LPL，脂蛋白脂酶；PCSK9，proprotein convertase subtilisin/kexin type 9；VLDL，極低密度脂蛋白。
表 92-3：續發性高脂血症——選錄的潛在疾病
Table 92.3 續發性高脂血症——選錄的潛在疾病。除了空腹血脂檢查外，篩檢血液檢驗包括空腹血糖、肝功能檢查、TSH 與白蛋白。其他罕見原因包括懷孕、多發性骨髓瘤與自體免疫結締組織疾病（例如全身性紅斑性狼瘡、幼年型皮肌炎）