臨床特徵（Clinical Features）
總論
- 因膽固醇恆定機制複雜，高血脂可有多種發生途徑：從遺傳性疾病到代謝疾病（如糖尿病）。
- 基因突變可影響重要酵素、受體或受體配體，導致脂蛋白過度生成或清除受抑制；不同缺陷造成不同的異常脂質圖譜。
- 1965 年 Lees 與 Frederickson 發表依血清脂蛋白電泳遷移率分類脂質代謝疾病的系統；此高脂蛋白血症表型分類系統至今仍以修訂形式使用。
- 除**同型合子家族性高膽固醇血症（homozygous familial hypercholesterolemia, type II）**及罕見疾病（如 sitosterolemia、膽道閉鎖 biliary atresia）外，多數皮膚黃色瘤在成年後才出現。
- 診斷確立後，治療相關疾病（如代謝症候群）應可降低潛在全身後遺症（心肌梗塞、腦血管意外、肝脂肪變性 hepatic steatosis）的發生率。
一、噴發型黃色瘤（Eruptive Xanthomas）
臨床表現
- 紅斑至黃色丘疹，直徑約 1 至 5 mm。
- 通常分布於四肢伸側、臀部與手部。
- 發展早期病灶可有發炎性暈（inflammatory halo）（可能因其三酸甘油酯成分），並可伴壓痛與搔癢。
- 已報告可出現 Koebner 現象。
相關脂質異常
- 可見於原發或次發性高三酸甘油酯血症。
- 患者三酸甘油酯常超過 3000 至 4000 mg/dl。
- Frederickson 分類中，高三酸甘油酯血症可見於：
- type I（chylomicrons 升高）
- type IV（VLDLs 升高）
- type V（chylomicrons 與 VLDLs 皆升高）
機轉：三酸甘油酯升高的兩大原因
- 清除障礙
- LPL 活性不足 → 富三酸甘油酯的 chylomicrons 與 VLDLs 累積。
- 可源於酵素本身異常（lipoprotein lipase deficiency，即 chylomicronemia syndrome），或其他調控因子（apo C-II 功能失常、insulin 活性受損）。
- 除 GPIHBP1 缺乏外，抗 GPIHBP1 自體抗體亦可導致高三酸甘油酯血症。
- 肝臟經內源性途徑過度生成富三酸甘油酯脂蛋白
- 內源性家族性高三酸甘油酯血症：基因缺陷使肝臟對飲食碳水化合物與 insulin 反應異常，過度生成肝 VLDL → Frederickson type IV。
- 這些患者常有次發性後天 LPL 活性缺陷（如糖尿病所致）。此第二重打擊使 LPL 系統飽和，無法處理飲食脂質，chylomicron 也升高 → Frederickson type V 表型。
加重因子
- 肥胖、高熱量攝取、糖尿病、酒精濫用、口服雌激素替代療法。
- 可致高三酸甘油酯血症的全身用藥：retinoids、protease inhibitors、olanzapine。
- 通常導致 Frederickson type IV 表型。
- 口服 retinoid（尤其 bexarotene）可透過提高肝 VLDL 分泌而升高三酸甘油酯。
- 以 isotretinoin 而言，此升高似在基因易感個體更常見，可能提示未來代謝症候群風險增加。
- 代謝症候群 5 項臨床診斷標準中有 2 項為脂質異常：三酸甘油酯升高、HDL 降低。
治療
- 辨識並治療高三酸甘油酯血症的潛在原因。
- 未辨識並治療高三酸甘油酯血症可導致急性胰臟炎等併發症。
- 以藥物與飲食將循環三酸甘油酯降至合理範圍，可使噴發性病灶迅速消退。
二、塊狀／塊狀噴發型黃色瘤（Tuberous / Tuberoeruptive Xanthomas）
臨床表現
- 二者臨床與病理相關，常被描述為同一連續譜。
- Tuberoeruptive：粉紅–黃色丘疹或結節，位於伸側，特別是肘與膝。
- Tuberous：比 tuberoeruptive 病灶更大，可超過 3 cm 直徑。
相關脂質異常
- 可見於高膽固醇狀態：
- dysbetalipoproteinemia（Frederickson type III）
- 家族性高膽固醇血症（Frederickson type II）
病程
- 與噴發型不同，塊狀黃色瘤在給予適當治療後消退通常很慢。
Dysbetalipoproteinemia（broad beta disease）
- 脂質代謝的基因疾病，通常為體染色體隱性遺傳。
- 因存在某種 apo E 異構型（isoform），對高親和力 apo B-100/E 受體為不良配體 → chylomicron 與 VLDL remnants 的肝攝取不良。
- 結果：血清三酸甘油酯與膽固醇皆升高。
- 最具特徵的皮膚病灶：
- 塊狀或塊狀噴發型黃色瘤（見於 80% 患者）
- 掌褶平面型黃色瘤（xanthoma striatum palmare），見於 2/3 患者
三、腱型黃色瘤（Tendinous Xanthomas）
臨床表現
- 堅實、平滑的結節狀脂質沉積，可影響**阿基里斯腱（Achilles tendons）**或手、膝、肘的伸肌腱。
- 覆蓋皮膚外觀正常。
- 超音波可協助診斷阿基里斯腱的細微病灶：顯示低回音（hypoechoic）結節，或前後徑增加。
- 腱型黃色瘤的存在幾乎總是潛在脂質代謝疾病的線索。
相關脂質異常
- 家族性高膽固醇血症、dysbetalipoproteinemia、甲狀腺低能症（hypothyroidism）造成的次發性高血脂。
家族性高膽固醇血症（最常見的關聯）
- 細胞膜上正常 LDL 受體缺乏 → 循環 LDL 的肝清除不良 → LDL 膽固醇升高（Frederickson type II）。
- 體染色體顯性遺傳，穿透率高。
- 同型合子：LDL 膽固醇可達 800 至 1000 mg/dl，伴廣泛動脈硬化，黃色瘤在生命第一個十年即出現。
- 異型合子較常見，美國估計每 500 人有 1 人。
- 本病可見的黃色瘤類型：腱型、塊狀、塊狀噴發型、平面型（含黃斑瘤）。
- 因異型合子相對常見，有腱型黃色瘤的患者更可能是異型合子型而非罕見的同型合子型。
- 手指間擦性指縫（web spaces）平面型黃色瘤被認為是同型合子狀態的病理指標。
家族性缺陷型 apolipoprotein B-100（familial defective apolipoprotein B-100）
- 密切相關的顯性遺傳疾病；LDL 受體正常，但突變影響其配體 apo B-100，使 LDL 對受體親和力降低。
- 臨床所見可與家族性高膽固醇血症相同，但通常不那麼嚴重。
- 隨著矯正 LDL 受體功能的治療上市（如 evinacumab），將本病與 LDL 受體功能失常／加速降解區分開來，在治療上會愈加重要。
無脂蛋白疾病時的腱型黃色瘤（罕見）
- 腦腱黃色瘤病（cerebrotendinous xanthomatosis）：膽酸合成路徑的酵素缺陷 → 中間產物 cholestanol 異常累積，沉積於大部分組織（含腦），亦可形成腱型黃色瘤。
- Sitosterolemia-1 與 -2：植物固醇（plant sterols）異常累積 → 腱型與塊狀黃色瘤形成。
四、平面型黃色瘤與黃斑瘤（Plane Xanthomas and Xanthelasma）
臨床表現
- 黃至橘色、非發炎性的斑、丘疹、片（patches）與斑塊；可局限或瀰漫。
- 解剖位置各異，部位常是潛在疾病狀態的線索：
- 間擦性平面型黃色瘤：身體皺褶如肘前窩（antecubital fossae）或手指指縫；在指縫幾乎是同型合子家族性高膽固醇血症的病理指標。
- 掌褶平面型黃色瘤（xanthoma striatum palmare）：幾乎可診斷 dysbetalipoproteinemia，尤其伴塊狀黃色瘤時。
黃斑瘤（Xanthelasma / xanthelasma palpebrarum）
- 常見的眼瞼平面型黃色瘤。
- 雖然黃斑瘤的存在需檢查高血脂，但僅約半數患者確實有高血脂。
- 較年輕者或有強烈高血脂家族史者更可能有潛在脂質疾病，應適當篩檢。
膽汁滯留性平面型黃色瘤（Plane xanthomas of cholestasis）
- 可為膽道閉鎖（biliary atresia）或原發性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，舊稱 primary biliary cirrhosis）的併發症。
- 未酯化膽固醇開始在血中累積 → 平面型黃色瘤形成。
- 病灶常始於手足的局限斑塊，但可泛發。
正常血脂平面型黃色瘤（與單株免疫球蛋白症相關）
- 可發生於血脂正常患者，提示潛在單株免疫球蛋白症，通常源自漿細胞疾病，偶爾次發於淋巴增生性疾病（如 B 細胞淋巴瘤、Castleman 病）。
- 亦可見於慢性骨髓單核細胞白血病患者。
- 機轉推測：單株 IgG 結合循環中的 LDL，使抗體–LDL 複合體更易被巨噬細胞吞噬。
- 偏好位置：頸部、上軀幹、屈曲皺褶、眼周。
- 在單株免疫球蛋白症的情境下，已觀察到平面型黃色瘤與**壞死性黃色肉芽腫（necrobiotic xanthogranuloma）**並存，提示疾病重疊。
- 另有一疾病稱 hyperlipidemic myeloma，黃色瘤出現於肘、膝與掌褶。
五、疣狀黃色瘤（Verruciform Xanthomas）
臨床表現
- 無症狀、平面狀或疣狀的孤立斑塊，通常直徑 1 至 2 cm。
- 主要發生於口腔，有時在孔口周圍（periorificial）、肛門生殖器（含陰囊）與肢端部位。
- 後者有時稱 Vegas（verruciform genital-associated）與 Vacas（verruciform acral-associated）黃色瘤。
- 病灶可持續數年，通常無伴隨高血脂。
相關情境
- 單一或多發病灶亦見於：淋巴水腫、表皮鬆解性水疱症（epidermolysis bullosa）、pemphigus、圓盤狀紅斑性狼瘡、扁平苔癬（lichen planus）、GVHD，以及纖維組織細胞瘤（dermatofibromas）內。
- 亦見於 X 染色體顯性疾病 CHILD（congenital hemidysplasia with ichthyosiform erythroderma and limb defects）症候群的皮膚病灶。
- CHILD 症候群源於 NSDHL 突變，編碼 3β-hydroxysteroid dehydrogenase（膽固醇生合成的酵素）。
- 一項偶發性疣狀黃色瘤的分子研究中，9 個病灶有 2 個在 NSDHL exon 6 發現體細胞錯義突變（僅檢查 exon 4 與 6），且與 CHILD 症候群所見的突變不同。
機轉假說
- 酵素功能失常 → 脂質儲存滴（lipid storage droplets）過度形成與累積 → 形成充滿脂質的真皮巨噬細胞。
- 泡沫細胞源於上皮受損（如苔癬樣皮膚病 lichenoid dermatoses），巨噬細胞隨後在真皮乳突內吞噬脂質——類似 lichen amyloidosis 中真皮乳突的類澱粉沉積。
診斷陷阱與治療
- 上皮下方少量泡沫細胞可能細微而易被忽略，此時疣狀黃色瘤在組織學上可能與病毒疣及其他乳突狀疾病混淆。
- 手術一般可治癒。
圖 92-2：高三酸甘油酯血症造成的噴發型黃色瘤——此患者病灶偏好下肢伸側，特別是膝部。
表 92-2：重要的高脂蛋白血症。抗 GPIHBP1 自體抗體亦可導致高三酸甘油酯血症；粗體為常規篩檢可見的主要脂質異常。
表 92-3：次發性高血脂——部分潛在疾病。除空腹血脂檢查外，篩檢血液檢查包含空腹血糖、肝功能、TSH 與 albumin；其他罕見原因包括懷孕、多發性骨髓瘤與自體免疫結締組織疾病（如全身性紅斑性狼瘡、幼年型皮肌炎）。