類肉瘤病（SARCOIDOSIS）
同義詞／亞型：Löfgren syndrome——結節性紅斑、肺門淋巴結病變、發燒、關節炎 Heerfordt syndrome——腮腺腫大、葡萄膜炎、發燒、腦神經麻痺 Darier–Roussy disease——皮下型類肉瘤病
重點特徵（Key features）
一種來源不明的全身性肉芽腫性疾病，最常侵犯肺部
類肉瘤病的皮膚表現見於高達三分之一的病人，並可能是此疾病的首發臨床徵象
紅–棕色至紫色的丘疹與斑塊最常出現於臉部（特別是鼻部），以及頸部、上背部、四肢，還有瘢痕與刺青內
結節性紅斑（Erythema nodosum）是一種不具特異性的發炎性皮膚發現，可能與一種傾向緩解的急性型類肉瘤病相關
組織學上，類肉瘤病的特徵為非乾酪性上皮樣肉芽腫，周圍通常伴隨稀疏或缺乏的淋巴球性發炎（即「裸露的」肉芽腫）
反應性肉芽腫性皮膚炎（間質性肉芽腫性皮膚炎、柵欄狀嗜中性球性與肉芽腫性皮膚炎，以及間質性肉芽腫性藥物疹）代表另一項診斷考量（見 Table 93.4）。
歷史（History）
類肉瘤病最初由 Sir Jonathan Hutchinson 於 1875 年描述，皮膚類肉瘤病（lupus pernio）則由 Besnier 於 1889 年描述。十年後，Caesar Boeck 創造了「multiple benign sarkoid」一詞，並指出這些病灶類似良性肉瘤。
流行病學（Epidemiology）
類肉瘤病發生於所有種族與年齡以及兩性的病人，其特徵為雙峰年齡分布，高峰在 25 至 35 歲之間，接著在女性為 45 至 65 歲之間。在美國，非裔美國人的類肉瘤病發生率增加，範圍為每 10 萬人 18 至 70 例。中年非裔美國女性的發生率最高（每 10 萬人 107 例），非裔美國女性罹患此病的終生風險為 2.7%。相比之下，美國白人個體的發生率範圍為每 10 萬人 10 至 14 例。非裔美國人的類肉瘤病亦傾向較慢性且嚴重，死亡率高於其他族群。全球而言，類肉瘤病的發生率以瑞典最高（每 10 萬人 64 例）與英國（每 10 萬人 20 例），而以西班牙與日本最低（兩者皆為每 10 萬人 1.4 例）。冬季與春季報告的新發類肉瘤病人數較多。
致病機轉（Pathogenesis）
免疫機轉（Immune mechanisms）
類肉瘤病是一種多系統肉芽腫性疾病，特徵為細胞介導免疫系統的過度活躍。具基因易感性的病人暴露於一種誘發抗原，導致巨噬細胞與 T 細胞的活化，隨後形成肉芽腫。雖然傳統上被視為以 Th1 為主的免疫反應，類肉瘤病中的發炎級聯可能跨越多條路徑，包括先天免疫系統（經由 Toll-like receptors 或 NOD-like receptors 等型態辨識受體的活化）與免疫系統的 Th17 分支。具體而言，CD4+ 輔助 T 細胞分化為產生 IFN-γ 的 Th1 與 Th17 效應細胞，以及產生 IL-17 的 Th17 細胞。這是由帶有 MHC class II 分子的單核球進行抗原呈現所觸發，其在多種組織類型中啟動上皮樣肉芽腫的形成。在肺部，曾描述一種寡株性 α/β T 細胞族群，提示類肉瘤病的抗原性誘發因子有利於特定 T 細胞克隆的進行性累積與活化。
Th1 細胞激素製造增加，包括介白素（interleukin, IL）-2、IL-12、IL-18 與干擾素（interferon, IFN）-γ，以及巨噬細胞與部分 CD8+ T 細胞釋放腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF），導致持續的 Th1 活性與持續的 IFN-γ 上升。有巨噬細胞的累積與過度活躍，並伴隨 B 細胞刺激與高丙型球蛋白血症。TNF 與 GM-CSF 促進活化的巨噬細胞融合為肉芽腫內所見的多核細胞。
由活化的輔助 T 細胞所產生的單核球趨化因子（monocyte chemotactic factor, MCF）將單核球自循環吸引至周邊組織。形成肉芽腫的 T 淋巴球與單核球在周邊組織內的區隔化（compartmentalization）導致淋巴球低下與對常見抗原的遲發型過敏反應下降（anergy），在類肉瘤病的初期階段最為顯著。此外，調節性 T 細胞可能在此無反應狀態中扮演角色。然而，在某些病人中，實際上可能是調節性 T 細胞功能不足，以致 TNF 或 IFN-γ 的產生未被抑制。
隨著巨噬細胞分化為上皮樣細胞與抗原呈現細胞，吞噬溶體路徑（phagolysosomal pathway）經由促進 mTORc1（mechanistic target of rapamycin complex 1）/STAT3 訊息傳導，在類肉瘤病肉芽腫形成中扮演重要角色。此外，IFN-γ 刺激 JAK（Janus kinase）/STAT 路徑（見 Fig. 128.11）。隨著發現此路徑在包括類肉瘤病在內的一系列疾病中對
肉芽腫形成扮演關鍵角色，JAK 抑制劑已成為一項治療選項。
在類肉瘤病病人中，導致肉芽腫形成之一連串事件的責任抗原身分仍不確定。某些研究者提出自體免疫病因，而其他人則尋找無機粉塵與微粒（例如鋯 zirconium、滑石 talc）的暴露或感染性原因。後者由數項觀察所提示，包括在不同的類肉瘤組織中鑑定出微生物成分如分枝桿菌 DNA 序列、類肉瘤病灶可經由 Kveim 試劑傳播，以及觀察到接受來自類肉瘤病捐贈者器官移植的病人發生類肉瘤性肉芽腫。在一項統合分析中，約 25% 的類肉瘤組織中鑑定出分枝桿菌核酸。此外，來自 Mycobacterium tuberculosis 的 catalase-peroxidase（mKatG）蛋白已被提出為肉芽腫性發炎的潛在誘發抗原。
然而，反對純粹感染性病因的論點包括觀察到類肉瘤病病人在使用免疫抑制劑時並未發生猛暴性感染症狀。此外，未曾自類肉瘤組織或抗反轉錄病毒治療誘發之免疫重建期間所出現的類肉瘤樣病灶中培養出分枝桿菌。曾注意到醫護人員、航空母艦上的海軍人員與消防員的職業關聯，在 911 世界貿易中心恐怖攻擊的第一線應變人員中類肉瘤病樣疾病顯著增加。此外，暴露於鈹（beryllium）可導致鈹肺症（berylliosis），一種可極為近似肺類肉瘤病的肉芽腫性疾病。其他被提出的類肉瘤病誘發因子包括病毒、Cutibacterium acnes，以及血清類澱粉蛋白 A（serum amyloid A, SAA）的異常堆積。
過去二十年間，越來越多藥物被報告會誘發皮膚類肉瘤病與類肉瘤樣肉芽腫性疹，包括 IFN、其他全身性免疫調節劑（例如 TNF 抑制劑 > IL-17 抑制劑、IL-1 受體拮抗劑）、免疫檢查點抑制劑（例如 ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab）與標靶激酶抑制劑（例如 vemurafenib），SARS-CoV-2 疫苗的施打亦然。淋巴瘤病人亦可能發展出續發性類肉瘤反應，最常在淋巴結，但偶爾在皮膚。
以透壓鏡檢（diascopy），可見黃–棕色的「蘋果凍（apple jelly）」色。
類肉瘤病是多基因而非單基因疾病。基因成分獲得一項雙胞胎研究的支持，該研究中類肉瘤病病人的同卵雙胞胎罹患類肉瘤病的風險增加 80 倍。迄今最大型的病例對照研究顯示家族相對風險為 4.7。類肉瘤病的遺傳率估計範圍為 40% 至 70%。HLA 對偶基因的影響差異甚大，取決於疾病亞型與種族群體。整體而言，HLA-DRB101 與 DRB104 在某些族群中對類肉瘤病具保護作用，而 DRB103、DRB111、DRB112、DRB114 與 DRB115 似乎賦予風險；HLA-B8/DR3 可能與 Löfgren syndrome 的發生相關（見下文）。在非裔美國人中，HLA-DQB1 對偶基因可能扮演角色，而具 DRB103 的病人可能預後較佳。特定的易感基因包括 TNF（其變異與 Löfgren syndrome 相關）與 IL23R（其變異賦予 Crohn 病與類肉瘤病的風險）。對一個類肉瘤病高發生率家族的 41 名成員進行全基因體定序，在 34 個候選基因中發現變異，其中之一為 JAK2（見上文）。
雖然病因學上的致病因子顯然仍難以捉摸，對此疾病免疫致病機轉的研究（見上文）已藉由檢視注射自類肉瘤脾臟製備之組織懸浮液所產生的皮膚反應而獲得助益。此懸浮液（Kveim–Siltzbach 抗原）在類肉瘤病病人的皮膚中造成特徵性的非乾酪性肉芽腫形成。然而，如今此皮膚試驗已很少執行。
臨床特徵（Clinical Features）
高達三分之一的全身性類肉瘤病病人發展出皮膚病灶，這些病灶可能是此疾病的首發或唯一的臨床表現。
雖然皮膚類肉瘤病最常表現為丘疹與斑塊，常呈紅–棕色至紫色（Figs. 93.2A–D），皮膚表現卻是變化多端的（Table 93.2）。類肉瘤病灶的分布相當對稱，好發於鼻部（尤其是鼻翼），以及臉部的眼周與口周區域，其次為頸部、上軀幹與四肢。在先前受傷部位（例如瘢痕、刺青）的侵犯是特徵性的發現（Fig. 93.2E）。不尋常的變異型包括色素減退型、魚鱗癬樣型、微丘疹型、乾癬樣型與潰瘍型（Fig. 93.3A,B；見 Table 93.2）。
雖然許多病灶呈紅–棕色至紫色，它們的顏色可從黃–棕色到紅斑性不等，尤其在淺色素皮膚。以透壓鏡檢（施壓誘發泛白）時，這些病灶據說具有「蘋果凍」的顏色（Fig. 93.4）；此發現通常在淺色素皮膚上較易辨識。個別斑塊可發展出中央消退而形成環狀構型，或可含有顯著的微血管擴張（血管狼瘡樣類肉瘤病，angiolupoid sarcoidosis）。皮膚鏡特徵包括小型半透明的黃色至橘色小球、線狀血管與中央瘢痕樣區域。
與皮膚科醫師相關的其他類肉瘤病變異型包括 Löfgren syndrome、Darier–Roussy disease 與 lupus pernio。Löfgren syndrome 的病人急性表現為發燒、關節炎、肺門淋巴結病變與結節性紅斑。他們常需要支持性措施，偶爾需要全身性皮質類固醇，並在 1–2 年內自發消退。Darier–Roussy 類肉瘤病的病人表現為無痛、堅實的皮下結節或斑塊，無表皮變化。此變異型代表局限於脂肪層的類肉瘤病，且如同其他型式的皮膚類肉瘤病，常與全身性類肉瘤病相關。Lupus pernio 的特徵為丘疹結節與斑塊，常位於鼻部與頰部並呈紫色，有時伴有鱗屑；
沿鼻緣可能有串珠狀外觀（見 Fig. 93.3C）。辨識 lupus pernio 很重要，因為它與慢性肺類肉瘤病（約 75% 的病人）與上呼吸道類肉瘤病（約 50% 的病人）相關，以及其難治的本質常需要更積極的治療。
類肉瘤病最常見且最重要的非特異性皮膚表現是結節性紅斑（Fig. 93.5）。除了與 Löfgren syndrome 相關之外，結節性紅斑的存在預示類肉瘤病的亞急性、短暫病程，通常會自發消退且典型上不需長期免疫抑制治療。一般而言，並無其他的皮膚表現。
類肉瘤病可見指甲變化，包括杵狀指、甲下角化過度與甲剝離。口腔類肉瘤病可侵犯軟黏膜、牙齦組織、舌頭、硬顎與主要唾液腺。Heerfordt syndrome（葡萄膜腮腺熱，uveoparotid fever）包括腮腺腫大、葡萄膜炎、發燒與腦神經麻痺，通常為顏面神經。
類肉瘤病的全身性表現亦變化多端。肺部疾病發生於約 90% 的病人，從肺泡炎到肺泡、血管、細支氣管、胸膜與纖維中隔的肉芽腫性浸潤不等。肺類肉瘤病的末期是纖維化伴細支氣管擴張與肺實質的「蜂窩狀（honeycombing）」變化。肺門和／或氣管旁淋巴結病變（通常無症狀）發生於 90% 的病人。其他全身性表現概述於 Table 93.3。
此病人曾接受 ipilimumab 與 nivolumab。有必要尋找內臟侵犯，例如肺、淋巴結。Courtesy Department of Dermatology, Medical University of Graz。
兒童期類肉瘤病罕見，通常表現為關節炎、葡萄膜炎與皮膚病灶的三聯徵，並伴有全身症狀。周邊淋巴結病變經常存在。若在兒童身上考慮類肉瘤病，排除 Blau syndrome 很重要（見 Ch. 45）。
病理（Pathology）
類肉瘤病的組織病理標誌是淺層與深層真皮上皮樣細胞肉芽腫的存在，且缺乏顯著的淋巴球或漿細胞浸潤（「裸露的結核 naked tubercles」）（Fig. 93.6）。中央乾酪化通常不存在，儘管高達 10% 的病例可觀察到類纖維蛋白（fibrinoid）沉積。多核組織球（「巨細胞」）通常為 Langhans 型，細胞核排列成周邊弧形或環形。巨細胞可能含有稱為星狀體（asteroid bodies）的嗜伊紅性星形內含物（Fig. 93.7），或稱為 Schaumann bodies 的圓形層狀嗜鹼性內含物，儘管兩者對診斷均不具特異性亦非必要。星狀體代表被吞噬的膠原蛋白，而 Schaumann bodies 則可能代表退化中的溶體。值得注意的是，高達 25% 的類肉瘤病切片含有可偏光的物質；因此其存在並不排除此診斷。罕見情況下，肉芽腫性浸潤排列成淺層（「苔癬樣」）帶狀。在外陰類肉瘤病中，可見肉芽腫的經表皮排除（transepidermal elimination）。
類肉瘤病的組織學光譜存在一個範圍，從具有極少或無周圍淋巴球性發炎的特徵性結核，到在結節狀組織球聚集周圍與內部有緻密淋巴球與漿細胞浸潤的不尋常病例。偶爾，這些聚集可延伸至皮下脂肪，產生 Darier–Roussy 類肉瘤病的臨床特徵。
診斷與鑑別診斷（Diagnosis and Differential Diagnosis）
類肉瘤病在臨床與組織學上都是排除性診斷。為建立診斷，支持性的臨床病史必須伴隨至少一個器官系統中非乾酪性肉芽腫的組織學存在。全身性表現的細節概述於 Table 93.3。已有人提出初始與縱向評估的流程。
血清學上，約 30% 的病人有抗核抗體效價上升。血清血管收縮素轉換酶（angiotensin-converting enzyme, ACE）數值在約 60% 的病人上升，但對類肉瘤病不具特異性；其偽陽性發生率為 10%，使其在數值上升的特定病人中作為監測疾病進展的檢查較為有用，而非用於建立診斷。ACE 數值 >正常上限的 2–3 倍更提示類肉瘤病，但其臨床效用可能仍有限。總之，大多數類肉瘤病專家並不常規開立 ACE 數值檢查。
如同梅毒，類肉瘤病是一個偉大的模仿者，而臨床鑑別診斷取決於所呈現臨床病灶的類型。例如，除類肉瘤病之外，其他可表現為環狀病灶的疾病清單見於 Table 19.1。丘疹、結節與斑塊在臨床上可能不具特異性，因而需要切片，然後鑑別診斷便取決於組織病理發現。排除藥物誘發皮膚類肉瘤病的可能性很重要（例如用於 C 型肝炎病毒感染的 IFN-α［使用量下降中］、TNF 抑制劑、免疫檢查點抑制劑）（Fig. 93.8）。
組織學鑑別診斷範圍廣泛，包括多種導致肉芽腫性發炎的感染。應進行抗酸菌與真菌的特殊染色。臨床上適當時，應執行組織培養。PCR 日益被用於排除感染，包括分枝桿菌。類結核型痲瘋（tuberculoid leprosy）與尋常狼瘡（lupus vulgaris）皆在鑑別診斷中，而對後者，QuantiFERON®-TB Gold 檢驗可能提供額外資訊。在開始使用免疫抑制劑之前排除感染性病因尤其重要。
其他組織學模仿者包括對鋯、鈹、矽（silica）、刺青墨水或軟組織填充物的異物反應。可能需要特殊實驗室技術，包括組織化學、微量灰化（microincineration）或分光光度檢查，以鑑定致病物質（見 Table 94.3）。檢體應以偏光檢視以排除雙折射的異物作為致病物質，儘管高達 25% 已知的類肉瘤性肉芽腫內會有異物存在。此發現在肘部與膝部的病灶中特別常見。因此，異物肉芽腫與類肉瘤病的皮膚科診斷並非互斥。
此外，肉芽腫性蕈狀肉芽腫（granulomatous mycosis fungoides）、何杰金氏病、肉芽腫性酒糟、皮膚型 Crohn 病、Blau syndrome（見 Ch. 45）、肉芽腫性唇炎，以及對潛在淋巴瘤的類肉瘤反應，都可有類似類肉瘤病的組織學外觀。類肉瘤病、環狀肉芽腫、環狀彈性纖維溶解性巨細胞肉芽腫（annular elastolytic giant cell granuloma, AEGCG）、脂質性壞死、類風濕性結節與反應性肉芽腫性皮膚炎之間的組織學差異概述於 Table 93.4。
治療（Treatment）
皮質類固醇（局部、病灶內或全身性型式）是全身性類肉瘤病治療的主軸（Table 93.5）。治療依器官侵犯、疾病嚴重度與進展，以及對病人生活品質的影響來指引。全身性疾病的典型口服 prednisone 劑量為 0.5–1 mg/kg/day 持續 4–6 週，接著依肺部疾病、上呼吸道類肉瘤病、眼部疾病或其他內臟表現的情況，在數月至數年間緩慢減量。目標是以能維持緩解的最低可能劑量給予隔日 prednisone。皮膚類肉瘤病可能從一開始就對較低劑量的 prednisone 以及隔日給藥處方有反應。對於局限的皮膚疾病，局部或病灶內皮質類固醇可能就足夠。
對於較廣泛皮膚疾病的治療，替代的非類固醇全身性藥物包括 hydroxychloroquine（200–400 mg/day）、chloroquine（250–500 mg/day）、minocycline 或 doxycycline（200 mg/day），以及 methotrexate（每週 10–25 mg）。鑑於近期的陰性研究、相關毒性與更有效的替代療法，thalidomide 的使用已減少。曾以 TNF 抑制劑（包括 infliximab 與 adalimumab）觀察到全身性與皮膚類肉瘤病的改善。這些藥劑對慢性、難治性類肉瘤病（例如 lupus pernio）可能特別有效，但值得注意的是 TNF 抑制劑偶爾可誘發類肉瘤病（最常見為 etanercept）。在特定病人中，曾報告 pentoxifylline、類視色素與 apremilast 有幫助。雖然其他免疫抑制劑（例如 leflunomide、mycophenolate mofetil、azathioprine）更常用於皮膚外類肉瘤病，它們在某些病人中可能有其角色。已有人提出基於實證方法學的治療流程。更近期，曾以口服 JAK 抑制劑如 tofacitinib 觀察到持續的反應。
圖 93-1：非感染性肉芽腫：組織學診斷流程
Fig. 93.1 非感染性肉芽腫：組織學診斷流程。
圖 93-2：皮膚類肉瘤病——丘疹與斑塊
Fig. 93.2 皮膚類肉瘤病——丘疹與斑塊。A 皮膚類肉瘤病通常由具典型紅棕色至紫–棕色的丘疹與斑塊組成。B、C 丘疹性病灶常好發於鼻部、唇部與口周區域。D 色素沉著斑塊，其中部分帶有鱗屑。E 刺青內出現的皮膚類肉瘤病丘疹；鑑別診斷包括異物反應。B，Courtesy Jonathan Leventhal, MD。
圖 93-3：皮膚類肉瘤病——臨床變異型
Fig. 93.3 皮膚類肉瘤病——臨床變異型。A 色素減退變異型在深色素皮膚的個體中更為明顯。B 魚鱗癬樣表現伴明顯鱗屑。C Lupus pernio 中鼻部融合的紫色丘疹；注意鼻緣的缺損。A，Courtesy Louis A. Fragola, Jr, MD；B，Courtesy Jean L. Bolognia, MD。
圖 93-4：皮膚類肉瘤病——透壓鏡檢
Fig. 93.4 皮膚類肉瘤病——透壓鏡檢。
圖 93-5：一名類肉瘤病病人的結節性紅斑
Fig. 93.5 一名類肉瘤病病人的結節性紅斑。這些病人常有肺門淋巴結病變。Löfgren syndrome 由結節性紅斑、肺門淋巴結病變、發燒與關節炎組成。Courtesy Louis A. Fragola, Jr, MD。
圖 93-6：皮膚類肉瘤病——組織病理特徵
Fig. 93.6 皮膚類肉瘤病——組織病理特徵。A 上皮樣組織球的結節狀聚集形成結核，充滿真皮。B 一個僅有稀疏淋巴球混雜的類肉瘤性結核（「裸露的結核」）。Courtesy Lorenzo Cerroni, MD。
圖 93-7：皮膚類肉瘤病——組織病理特徵
Fig. 93.7 皮膚類肉瘤病——組織病理特徵。一個多核上皮樣組織球（「巨細胞」）細胞質內的星狀體。
圖 93-8：免疫檢查點抑制劑誘發的皮膚類肉瘤病
Fig. 93.8 免疫檢查點抑制劑誘發的皮膚類肉瘤病。
表 93-1：主要非感染性肉芽腫性皮膚炎的臨床特徵
Table 93.1 主要非感染性肉芽腫性皮膚炎的臨床特徵。AEGCG，環狀彈性纖維溶解性巨細胞肉芽腫；HIV，人類免疫缺乏病毒。
表 93-2：類肉瘤病皮膚表現的光譜
Table 93.2 類肉瘤病皮膚表現的光譜。斜體字者為本章內或線上有照片的疾病實體。Adapted from Haimovic A, et al. Sarcoidosis: a comprehensive review and update for the dermatologist: part I. Cutaneous disease. J Am Acad Dermatol 2012;66:699.e1–18.
表 93-3：類肉瘤病的全身性表現
Table 93.3 類肉瘤病的全身性表現。CHF，鬱血性心衰竭；CT，電腦斷層；CXR，胸部 X 光；DLCO，一氧化碳肺瀰散量；EMG，肌電圖；LFTs，肝功能檢查；MRI，磁振造影；PET，正子斷層造影；PFTs，肺功能檢查；plts，血小板；RV，殘餘容積；SPEP，血清蛋白電泳；TLC，肺總容量；VC，肺活量。Adapted from Chen ES, Moller DR. Sarcoidosis – scientific progress and clinical challenges. Nat Rev Rheumatol 2011;7:457–67 and Haimovic A, Sanchez M, Judson MA, Prystowsky S. Sarcoidosis: a comprehensive review and update for the dermatologist: part I. Cutaneous disease. J Am Acad Dermatol 2012;66:699.e1–18.
表 93-4：主要非感染性肉芽腫性皮膚炎的組織學特徵
Table 93.4 主要非感染性肉芽腫性皮膚炎的組織學特徵。間質性肉芽腫性皮膚炎與柵欄狀嗜中性球性與肉芽腫性皮膚炎被認為落在反應性肉芽腫性皮膚炎的光譜之內。褐色底色的欄位不在本章涵蓋範圍。AEGCG，環狀彈性纖維溶解性巨細胞肉芽腫。
表 93-5：皮膚類肉瘤病的治療
Table 93.5 皮膚類肉瘤病的治療。實證支持等級對照：(1) 前瞻性對照試驗；(2) 回溯性研究或大型病例系列；(3) 小型病例系列或個別病例報告。TNF，腫瘤壞死因子。Adapted from Wanat KA, Rosenbach M. A practical approach to cutaneous sarcoidosis. Am J Clin Dermatol 2014;15:283–97.