肉芽腫病（Sarcoidosis）
同義詞／亞型
- Löfgren 症候群：紅斑性結節（erythema nodosum）＋肺門淋巴腺腫（hilar adenopathy）＋發燒＋關節炎。
- Heerfordt 症候群：腮腺腫大＋葡萄膜炎（uveitis）＋發燒＋顱神經麻痺。
- Darier–Roussy 病：皮下型肉芽腫病（subcutaneous sarcoidosis）。
重點特徵
- 來源不明的全身性肉芽腫疾病，最常侵犯肺部。
- 皮膚表現見於高達 1/3 患者，可為疾病的首個臨床徵象。
- 紅棕至紫色丘疹與斑塊，最常出現於臉部（特別是鼻）、頸部、上背、四肢，以及疤痕與紋身內。
- 紅斑性結節為非特異的發炎性皮膚所見，可與傾向緩解的急性型肉芽腫病相關。
- 組織學特徵：非壞死性（non-caseating）上皮樣肉芽腫，周圍淋巴球發炎通常稀疏或缺乏（即「裸（naked）」肉芽腫）。
- 反應性肉芽腫性皮膚炎（reactive granulomatous dermatitis）——含間質性肉芽腫性皮膚炎、柵狀嗜中性球與肉芽腫性皮膚炎、間質性肉芽腫性藥物疹——為另一診斷考量。
歷史
- 1875 年 Sir Jonathan Hutchinson 首度描述肉芽腫病。
- 1889 年 Besnier 描述皮膚肉芽腫病（lupus pernio）。
- 十年後 Caesar Boeck 創「multiple benign sarkoid」一詞，指出病灶類似良性肉瘤。
流行病學
- 見於所有種族、年齡與性別；呈雙峰年齡分布：25–35 歲，以及女性 45–65 歲。
- 美國非裔美籍人發生率較高：每 10 萬人 18 至 70 例。
- 中年非裔美籍女性發生率最高（每 10 萬人 107 例），其終身罹病風險 2.7%。
- 相較之下，美國白人發生率為每 10 萬人 10 至 14 例。
- 非裔美籍人的肉芽腫病也傾向更慢性、嚴重，死亡率高於其他族群。
- 全球發生率最高：瑞典（每 10 萬 64 例）與英國（每 10 萬 20 例）；最低：西班牙與日本（皆每 10 萬 1.4 例）。
- 新發病病例在冬春季報告較多。
機轉原理
免疫機制
- 多系統肉芽腫疾病，特徵為細胞免疫系統過度活化。
- 具基因易感性者暴露於觸發抗原 → 巨噬細胞與 T 細胞活化 → 肉芽腫形成。
- 傳統視為 Th1 為主的免疫反應，但發炎級聯可能跨多條路徑：
- 先天免疫系統（透過 Toll-like receptors、NOD-like receptors 等模式辨識受體活化）
- 免疫系統的 Th17 支線
- CD4+ T helper 細胞分化為產生 IFN-γ 的 Th1／Th17 效應細胞，以及產生 IL-17 的 Th17 細胞；由帶 MHC class II 分子的單核細胞抗原呈現所觸發，啟動多種組織的上皮樣肉芽腫形成。
- 肺中已描述寡株性 α/β T 細胞群，提示抗原觸發偏好特定 T 細胞株的漸進累積與活化。
- Th1 細胞激素增加：IL-2、IL-12、IL-18、IFN-γ；巨噬細胞與部分 CD8+ T 細胞釋放 TNF → 持續 Th1 活性與持續 IFN-γ 升高。
- 巨噬細胞累積與過度活化，並有 B 細胞刺激與高球蛋白血症。
- TNF 與 GM-CSF 促使活化巨噬細胞融合成肉芽腫內的多核細胞。
- 活化 T helper 細胞產生的 monocyte chemotactic factor（MCF）吸引循環單核細胞進入周邊組織。
- 形成肉芽腫的 T 淋巴球與單核細胞在周邊組織「區隔化（compartmentalization）」→ 淋巴球低下與對常見抗原的延遲型過敏反應下降（anergy），在疾病初期最明顯。
- T regulatory 細胞可能參與此 anergy 狀態；但部分患者反而是 regulatory T 細胞功能不足，導致 TNF 或 IFN-γ 生成未被抑制。
訊息傳遞路徑（治療標的）
- 巨噬細胞分化為上皮樣細胞與抗原呈現細胞時，phagolysosomal pathway 透過促進 mTORc1/STAT3 訊息傳遞而在肉芽腫形成中扮演重要角色。
- IFN-γ 刺激 JAK（Janus kinase）/STAT 路徑。
- 因發現此路徑在肉芽腫形成中的關鍵角色，JAK 抑制劑已成為治療選項。
觸發抗原（仍不確定）
- 有研究者主張自體免疫病因；有的尋找無機粉塵與微粒暴露（zirconium、talc）；有的尋找感染原因。
- 支持感染的觀察：
- 在不同肉芽腫組織中辨識出微生物成分，如結核菌 DNA 序列。
- 以 Kveim 試劑可傳遞肉芽腫病灶。
- 接受肉芽腫病捐贈者器官移植的患者發生肉芽腫病灶。
- 一項統合分析中，約 25% 的肉芽腫組織可測到結核菌核酸。
- Mycobacterium tuberculosis 的 catalase-peroxidase（mKatG）蛋白被提出為肉芽腫性發炎的潛在觸發抗原。
- 反對純感染病因的論點：
- 肉芽腫病患者使用免疫抑制劑時不會發生猛暴性感染症狀。
- 未曾從肉芽腫組織或抗病毒治療引起免疫重建時出現的類肉芽腫病灶中培養出結核菌。
- 職業關聯：醫護人員、航空母艦上的海軍人員、消防員；9/11 世貿中心恐攻第一線救援人員的類肉芽腫病疾病顯著增加。
- **鈹（beryllium）**暴露可導致 berylliosis，一種可高度模擬肺肉芽腫病的肉芽腫疾病。
- 其他提出的觸發因子：病毒、Cutibacterium acnes、血清類澱粉 A（serum amyloid A, SAA）的異常累積。
藥物誘發
- 過去二十年愈來愈多藥物被報告可誘發皮膚肉芽腫病與類肉芽腫性肉芽腫疹：
- IFN
- 其他全身性免疫調節劑（TNF 抑制劑 > IL-17 抑制劑、IL-1 受體拮抗劑）
- 免疫檢查點抑制劑（ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab）
- 標靶 kinase 抑制劑（vemurafenib）
- SARS-CoV-2 疫苗接種
- 淋巴瘤患者亦可發生次發性肉芽腫反應，最常在淋巴結，偶爾在皮膚。
遺傳
- 肉芽腫病是多基因（polygenic）而非單基因疾病。
- 雙胞胎研究：肉芽腫病患者的同卵雙胞胎風險增加 80 倍。
- 迄今最大的病例對照研究顯示家族相對風險 4.7。
- 遺傳性（heritability）估計為 40% 至 70%。
- HLA 等位基因的影響依疾病亞型與種族差異很大：
- 保護（部分族群）：HLA-DRB1*01、DRB1*04
- 賦予風險：DRB1*03、DRB1*11、DRB1*12、DRB1*14、DRB1*15
- HLA-B8/DR3 可能與 Löfgren 症候群發生相關。
- 非裔美籍人中 HLA-DQB1 等位基因可能有作用，帶 DRB1*03 者預後可能較好。
- 特定易感基因：TNF（變異與 Löfgren 症候群相關）、IL23R（變異賦予 Crohn 病與肉芽腫病風險）。
- 一個高罹病率家族 41 名成員的全基因體定序找到 34 個候選基因的變異，其中一個是 JAK2。
Kveim–Siltzbach 試驗
- 注射以肉芽腫病脾臟製備的組織懸浮液（Kveim–Siltzbach 抗原），會在肉芽腫病患者皮膚產生特徵性非壞死性肉芽腫。
- 此皮膚試驗現今已很少施行。
臨床表現
- 高達 1/3 全身型肉芽腫病患者出現皮膚病灶，可為疾病的首個或唯一臨床表現。
- 最常表現為丘疹與斑塊，常呈紅棕至紫色；但皮膚表現變化多端（protean）。
- 分布相當對稱，偏好鼻部（特別是鼻翼 alae）、臉部眼周與口周，其次頸部、上軀幹與四肢。
- 先前創傷部位受累（疤痕、紋身）為特徵所見。
- 少見變異型：脫色型（hypopigmented）、魚鱗病樣（ichthyosiform）、微小丘疹型（micropapular）、乾癬樣（psoriasiform）、潰瘍型。
- 顏色雖多為紅棕至紫色，也可從黃棕到紅斑（尤其淺色皮膚）。
- 玻片壓診（diascopy）：加壓致變白時，病灶呈「蘋果凍（apple jelly）」黃棕色；此所見在淺色皮膚較易辨識。
- 個別斑塊可中央清除形成環狀構型，或含明顯微血管擴張（angiolupoid sarcoidosis）。
- 皮膚鏡（dermoscopic）特徵：小型半透明黃至橘色球體、線狀血管、中央疤痕樣區域。
皮膚科相關的重要變異型
- Löfgren 症候群：急性起病，發燒、關節炎、肺門淋巴腺腫、紅斑性結節。常需支持性措施，偶需全身皮質類固醇；1–2 年內自發消退。
- Darier–Roussy 肉芽腫病：無痛、堅實的皮下結節或斑塊，無表皮變化。代表局限於脂肪層（panniculus）的肉芽腫病；如其他型皮膚肉芽腫病，常伴全身性肉芽腫病。
- Lupus pernio：丘疹結節與斑塊，常在鼻與頰，呈紫色，有時伴鱗屑；鼻緣可有串珠狀（beaded）外觀。
- 辨識 lupus pernio 很重要：與肺部慢性肉芽腫病（~75% 患者）及上呼吸道慢性肉芽腫病（~50% 患者）相關，且性質頑固，常需更積極治療。
非特異性皮膚表現
- 紅斑性結節（erythema nodosum）為最常見且最重要的非特異皮膚表現。
- 除與 Löfgren 症候群相關外，紅斑性結節的存在預示肉芽腫病呈亞急性、暫時性病程，通常自發消退，且一般不需長期免疫抑制治療。
- 一般而言不會有其他皮膚表現。
指甲、口腔與其他
- 指甲變化：杵狀指（clubbing）、甲下過度角化、甲床剝離（onycholysis）。
- 口腔肉芽腫病可影響軟黏膜、牙齦組織、舌、硬顎、主要唾液腺。
- Heerfordt 症候群（uveoparotid fever）：腮腺腫大、葡萄膜炎、發燒、顱神經麻痺（通常為顏面神經）。
全身表現
- 肺部疾病見於約 90% 患者：從肺泡炎（alveolitis）到肺泡、血管、支氣管小分支、胸膜與纖維隔的肉芽腫浸潤。
- 肺肉芽腫病的末期為纖維化，伴支氣管小分支擴張（bronchiolectasis）與肺實質「蜂巢化（honeycombing）」。
- 肺門和／或氣管旁淋巴腺腫見於 90% 患者，通常無症狀。
兒童肉芽腫病
- 罕見；通常表現為關節炎、葡萄膜炎、皮膚病灶三聯，加上全身症狀。
- 周邊淋巴腺腫常見。
- 若考慮兒童肉芽腫病，必須排除 Blau 症候群。
病理
- 組織病理標誌：淺層與深層真皮的上皮樣細胞肉芽腫，缺乏明顯的淋巴球或漿細胞浸潤（「裸結核 naked tubercles」）。
- 中央壞死（caseation）通常缺乏，但高達 10% 病例可見纖維素樣（fibrinoid）沉積。
- 多核組織細胞（巨細胞）通常為 Langhans type，核呈周邊弧狀或環狀排列。
- 巨細胞可含：
- 星狀體（asteroid bodies）：嗜伊紅性星形內含物，代表吞入的膠原。
- Schaumann 體：圓形層狀嗜鹼性內含物，可能代表退化的溶酶體。
- 兩者皆非特異，也非診斷必需。
- 注意：高達 25% 的肉芽腫病切片含可偏光物質（polarizable material），故其存在不能排除診斷。
- 罕見情況下肉芽腫浸潤排列成淺層（「苔癬樣 lichenoid」）帶狀。
- 陰部（vulvar）肉芽腫病可見肉芽腫的經表皮排除（transepidermal elimination）。
- 組織學譜有範圍：從特徵性的、周圍淋巴球發炎極少或無的結核，到少見的、在結節狀組織細胞聚集周圍與內部有緻密淋巴球與漿細胞浸潤者。
- 這些聚集偶可延伸至皮下脂肪，產生 Darier–Roussy 肉芽腫病的臨床特徵。
診斷與鑑別診斷
- 肉芽腫病在臨床與組織學上都是排除性診斷。
- 診斷成立需支持性的臨床病史，加上至少一個器官系統有非壞死性肉芽腫的組織學證據。
血清學
- 抗核抗體（ANA）效價升高見於約 30% 患者。
- 血清 ACE（angiotensin-converting enzyme）在約 60% 患者升高，但對肉芽腫病不具特異性；偽陽性率 10%。
- 因此在已升高的特定患者，ACE 更適合用於監測疾病進展，而非建立診斷。
- ACE >正常上限 2–3 倍更具提示性，但臨床效用仍可能有限。
- 總之，多數肉芽腫病專家不常規開立 ACE 檢驗。
臨床鑑別診斷
- 如同梅毒，肉芽腫病是偉大的模擬者；臨床鑑別取決於表現病灶的類型。
- 丘疹、結節與斑塊臨床上可能非特異，需切片，鑑別即取決於組織病理所見。
- 重要：排除藥物誘發皮膚肉芽腫病（如治療 C 型肝炎的 IFN-α〔使用漸減〕、TNF 抑制劑、免疫檢查點抑制劑）。
組織學鑑別診斷
- 範圍很廣，包括多種造成肉芽腫性發炎的感染。
- 應做抗酸菌與真菌的特殊染色；臨床適當時應做組織培養。
- PCR 愈來愈常用於排除感染（含結核菌）。
- 結核型麻風（tuberculoid leprosy）與 lupus vulgaris 皆在鑑別內；對後者，QuantiFERON®-TB Gold 檢驗可提供額外資訊。
- 在啟動免疫抑制劑前排除感染病因特別重要。
- 其他組織學模擬者：對 zirconium、beryllium、silica、紋身墨水或軟組織填充劑的異物反應。
- 可能需特殊實驗室技術辨識致病物質：組織化學、微焚化（microincineration）或分光光度（spectrophotometric）檢查。
- 檢體應偏光檢查以排除折射性異物；但高達 25% 已知的肉芽腫性肉芽腫內會有異物存在，此所見在肘與膝的病灶尤其常見。
- 因此，異物肉芽腫與肉芽腫病的皮膚科診斷並不互斥。
- 其他組織學相似者：肉芽腫型蕈狀肉芽腫（granulomatous mycosis fungoides）、Hodgkin 病、肉芽腫性玫瑰斑（granulomatous rosacea）、皮膚型 Crohn 病、Blau 症候群、肉芽腫性唇炎，以及潛在淋巴瘤引起的肉芽腫反應。
治療
- 皮質類固醇（外用、病灶內或全身）是全身性肉芽腫病治療的主軸。
- 治療依器官侵犯、疾病嚴重度與進展，以及對患者生活品質的影響來決定。
- 全身性疾病的典型口服 prednisone 劑量：0.5–1 mg/kg/day，持續 4–6 週，之後依肺部疾病、上呼吸道肉芽腫病、眼部疾病或其他內臟表現，於數月至數年間緩慢減量。
- 目標為隔日 prednisone、能維持緩解的最低劑量。
- 皮膚肉芽腫病可能一開始就對較低劑量 prednisone 及隔日療法有反應。
- 局限皮膚疾病：外用或病灶內皮質類固醇可能已足夠。
- 較廣泛皮膚疾病的非類固醇全身用藥：
- hydroxychloroquine（200–400 mg/day）
- chloroquine（250–500 mg/day）
- minocycline 或 doxycycline（200 mg/day）
- methotrexate（10–25 mg weekly）
- thalidomide 使用已減少（近期陰性研究、毒性、有更有效的替代療法）。
- TNF 抑制劑（infliximab、adalimumab）可改善全身與皮膚肉芽腫病；對慢性頑固型（如 lupus pernio）可能特別有效。
- 但注意 TNF 抑制劑偶可觸發肉芽腫病（最常見為 etanercept）。
- 特定患者中報告有幫助者：pentoxifylline、retinoids、apremilast。
- 其他免疫抑制劑（leflunomide、mycophenolate mofetil、azathioprine）較常用於皮膚外肉芽腫病，但在部分患者可能有角色。
- 近期，口服 JAK 抑制劑如 tofacitinib 已觀察到持續反應。
圖 93-2：皮膚肉芽腫病——丘疹與斑塊。A 典型紅棕至紫棕色的丘疹與斑塊；B、C 丘疹型病灶常偏好鼻、唇與口周；D 部分帶鱗屑的色素沉著斑塊；E 紋身內出現的皮膚肉芽腫病丘疹（鑑別診斷包含異物反應）。
表 93-4：主要非感染性肉芽腫性皮膚炎的組織學特徵。間質性肉芽腫性皮膚炎與柵狀嗜中性球及肉芽腫性皮膚炎被認為屬於反應性肉芽腫性皮膚炎的疾病譜。
表 93-5：皮膚肉芽腫病的治療。證據等級：(1) 前瞻性對照試驗；(2) 回溯性研究或大型病例系列；(3) 小型病例系列或個案報告。