環狀肉芽腫（GRANULOMA ANNULARE）
同義詞：假類風濕性結節（Pseudorheumatoid nodule）——皮下型環狀肉芽腫變異型 全身性環狀肉芽腫（Generalized granuloma annulare）——播散性環狀肉芽腫
重點特徵（Key features）
小型成群的丘疹形成環狀構型，常呈對稱與肢端分布
主要見於兒童與年輕成人
臨床變異型包括局限型、全身型與皮下型
與全身性疾病可能的關聯（包括糖尿病、高脂血症、甲狀腺疾病，罕見的 HIV 感染）仍具爭議
組織學上，有浸潤性或柵欄狀的肉芽腫性皮膚炎，伴有膠原蛋白與彈性蛋白的局部退化以及黏液蛋白沉積
歷史（History）
Calcott Fox 於 1895 年首次描述「手指的環狀疹（ringed eruption of the fingers）」。Radcliffe-Crocker 於 1902 年將此疾病實體稱為環狀肉芽腫（granuloma annulare, GA）。某些作者認為環狀彈性纖維溶解性巨細胞肉芽腫（annular elastolytic giant cell granuloma, AEGCG）是 GA 的一種變異型；1975 年，O’Brien 首次將此疾病實體稱為日光性肉芽腫（actinic granuloma），其後於 1979 年由 Hanke 等人重新命名為 AEGCG。先前的名稱包括臉部與頭皮的非典型（環狀）脂質性壞死、臉部的 Miescher’s granuloma，以及可能的多形性肉芽腫（granuloma multiforme）。雖然關於日光傷害在 AEGCG 中的角色以及它是否僅是 GA 的一種變異型仍持續存在爭議，在本章中它將被視為一種變異型。
流行病學（Epidemiology）
環狀肉芽腫典型出現於生命的前三至五個十年。皮下型 GA 較常發生於兒童，而全身型 GA 則較常在年長病人中被觀察到。雖然不常見，它並非罕見疾病，在數個單一中心研究中佔皮膚科就診的 0.1%–0.4%。女男比超過 2：1，且 GA 在白人病人中被診斷的頻率較高。與 GA 相比，AEGCG 傾向發生於較年長的族群。
致病機轉（Pathogenesis）
GA 的病因未知。創傷、昆蟲叮咬反應、結核菌素皮膚試驗、疫苗接種、UV 暴露、Borrelia 與若干病毒感染都曾被提出為誘發因子。根據在 GA 病灶中所鑑定的 T 細胞亞群，有人提出對某種未知抗原的遲發型過敏反應是其誘發事件。與其他肉芽腫性過程的形態相似性提示 GA 由 Th1 發炎反應所引起，伴有 IL-2R 陽性淋巴球、產生 IFN-γ 的淋巴球以及巨噬細胞產生 TNF 的上升。這些淋巴球釋放細胞激素，包括巨噬細胞抑制因子，使單核球在真皮內累積並釋放可分解結締組織的溶體酵素。除了與 Th1 及先天免疫相關的發炎基因特徵之外，當比較病灶皮膚與非病灶皮膚時，發現有 Th2 細胞激素（IL-4、IL-31）與 JAK/STAT 路徑的上調（見 Fig. 128.11）。如同類肉瘤病（見上文），後述此路徑被認為在肉芽腫形成中扮演重要角色。如同其他肉芽腫性疾病，在 GA 中可觀察到彈性纖維吞噬作用（elastophagocytosis），但這極可能代表一種續發性現象。
曾有 GA 家族性病例的報告，包括同卵雙胞胎的病例，且一項小型研究提示全身型 GA 與 HLA-Bw35 之間可能存在關聯。在常規組織病理檢體中有時偵測到以血管為基礎、伴內皮腫脹的混合發炎細胞浸潤，而 GA 的直接免疫螢光研究可能顯示以血管為基礎的免疫反應物沉積，但這些發現在此疾病致病機轉中的角色尚未確立。
環狀肉芽腫亦曾被描述與各種藥物相關，包括全身性免疫調節劑（例如 TNF 抑制劑、secukinimab、tocilizumab）、抗癲癇藥（levetiracetam、topiramate）、amlodipine、thalidomide、allopurinol 與 paroxetine；後者呈光暴露部位分布。施打免疫檢查點抑制劑後日益頻繁出現的肉芽腫性疹包括 GA 以及類肉瘤病。
就 AEGCG 而言，其致病機轉尚未被充分了解，但可能與日光傷害所誘發的發炎有關。具體而言，O’Brien 提出「一種自我攻擊的狀態相對於受損的［彈性］纖維而發展」，試圖修復或重塑受損的皮膚。浸潤的 T 淋巴球主要為輔助型亞群，提示其致病機轉可能涉及對改變的彈性纖維上弱抗原性決定位的細胞介導免疫反應。然而，彈性組織的破壞亦曾在經典 GA 與脂質性壞死中被觀察到，導致有人主張此發現可能代表由肉芽腫性發炎所引起的續發事件而非誘發事件，且偶爾一名病人可能同時有 AEGCG 與脂質性壞死或類肉瘤病。
臨床特徵（Clinical Features）
GA 是一種良性、通常自限的皮膚疾病，表現為年輕人手背或足背上的弧形至環狀斑塊（Fig. 93.9）。然而，臨床表現有廣泛的多樣性，從丘疹型到皮下型、斑型（片狀型，patch form）或具中央穿孔的病灶（Fig. 93.10）。分布型態亦各異，從局限型到偶爾呈光暴露部位分布或全身型／播散型（見 Fig. 93.10C）。一般而言，GA 的分布為：60% 孤立於手部與手臂、20% 在腿部與足部、7% 同時在上肢與下肢、5% 在軀幹，以及 5% 在軀幹加上其他部位。臉部病灶罕見。斑塊可能是膚色、粉紅色或紫色，且經仔細檢視可發現是由直徑數毫米的個別小丘疹所組成。這些病灶通常無症狀。
在全身型／播散型 GA 中，廣泛、對稱分布的病灶可為環狀斑塊或離散的丘疹，且好發於軀幹和／或四肢。此型不常見，發病年齡較晚、對治療反應較差，且 HLA-Bw35 對偶基因的盛行率增加。在一項針對 100 名全身型 GA 病人的研究中，45% 有血脂異常，包括高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症或兩者皆有，而約 20% 有糖尿病。約 25% 的 GA 病人曾被報告有甲狀腺疾病。
深層真皮或皮下型 GA 表現為大型、無痛的膚色結節，可能被誤認為類風濕性結節，因而有假類風濕性結節（pseudorheumatoid nodule）一詞（見 Fig. 93.10E）。它好發於 <6 歲的兒童。典型位置包括手掌、手部、脛前表面與足部，以及臀部、頭皮，罕見於眼瞼。多達 50% 有深層 GA 病灶的個體亦有相關的經典病灶。
在穿孔型 GA 中，小丘疹有中央臍窩、鱗屑痂或局部潰瘍，且主要發生於手背與手指（見 Fig. 93.10A）。此變異型發生於高達 5% 的 GA 病人，組織學上可見退化膠原蛋白的經表皮排除。雖然曾描述臍窩型 GA，它可能代表穿孔型 GA 的一種變異型。
斑型 GA 是一種獨特、不尋常的變異型，特徵為四肢與軀幹上的紅斑片狀病灶。足背的對稱性病灶常表現為斑狀（即「片狀」）疾病。雖然環狀構型可能缺乏，間質型 GA 經典組織病理發現的存在（見下文）容許在顯微鏡下作出診斷。
AEGCG 病人有中至大型的環狀斑塊，具隆起的紅斑性邊緣（3–5 mm）與略微萎縮、色素減退的中央，主要分布於慢性日光暴露區域（Fig. 93.11）。好發部位包括頸部、臉部、上軀幹與手臂。早期可能出現膚色或粉紅色丘疹，單獨或成小群出現，隨後融合為環狀斑塊。鱗屑罕見。與脂質性壞死相對，此病缺乏黃色、微血管擴張或相關的落髮。個別病灶直徑為 1–10 cm，而病灶總數一般少於 10 個。病人通常無症狀，儘管曾報告搔癢。單一斑塊持續數月至數年，之後可能發生自發性緩解，留下斑駁的色素異常或外觀正常的皮膚。亦曾描述具有相似臨床與組織學特徵的結膜病灶。
罕見情況下，GA 曾被報告為對實體器官腫瘤、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤或肉芽腫性蕈狀肉芽腫可能的副腫瘤性肉芽腫反應。在這些病人中，臨床型態經常不典型，病灶疼痛且位於不尋常的位置，包括掌蹠。在一項文獻回顧與一項病例對照研究中，並未鑑定出 GA 與惡性腫瘤之間的關聯；然而，表現不典型的病人可能有必要接受完整的理學檢查並針對年齡進行重點篩檢。雖然曾報告光暴露部位分布的 GA，這些病人中有些可能實為 AEGCG。
已發表許多支持或反駁 GA 與糖尿病關聯的報告，但迄今尚無大規模流行病學研究。在一項針對 84 名病人的回溯性研究中，發現 12% 有糖尿病，且這些病人比非糖尿病病人更可能罹患慢性復發性 GA。在一項針對 1383 名病人較大型的回溯性研究中，全身型 GA 病人中約 20% 被診斷有糖尿病，相較之下局限型 GA 病人為約 10%。然而，在一項針對 126 名病人的病例對照研究中，並未鑑定出關聯。
已描述甲狀腺疾病發生率增加，高達 25% 的病人。
經典 GA 與穿孔型 GA 可能在帶狀疱疹瘢痕內發生（見 Table 80.7），以及在 BCG 疫苗接種之後。GA 的非典型變異型，包括光暴露部位分布型，曾與 HIV 感染相關。其他根據小型研究所報告的關聯包括肝炎、疫苗接種後與 SARS-CoV-2 感染後。罕見情況下，根據病例報告，曾在淋巴瘤或白血病病人中觀察到 AEGCG。
病理（Pathology）
GA 是一種肉芽腫性皮膚炎，特徵為膠原蛋白與彈性纖維的局部退化、黏液蛋白沉積，以及上層與中層真皮的血管周圍與間質淋巴組織球性浸潤。GA 組織病理診斷的關鍵是黏液蛋白的存在，加上以下兩種型態之一的組織球之鑑定。最常見的是間質型或浸潤型，其中散布的組織球分布於膠原纖維之間（Fig. 93.12）。膠原纖維的退化極小，但膠原束之間顆粒狀、嗜鹼性的黏液蛋白沉積可用 Alcian blue 與 colloidal iron 染色凸顯。第二種型態較為明顯且較易診斷。它由一至數個柵欄狀肉芽腫組成，特徵為中央結締組織退化並被組織球與淋巴球的環（「柵欄」）所包圍（Fig. 93.13）。黏液蛋白在柵欄狀肉芽腫的中央很豐富，且亦可能出現纖維蛋白、嗜中性球與核塵。罕見情況下，可見顯著的（「假淋巴瘤樣」）淋巴性浸潤。
在約 90% 來自 GA 病灶的切片檢體中可偵測到黏液蛋白增加。使用至少兩種不同的黏液蛋白染色（如 colloidal iron 與 Alcian blue）可提高偵測的敏感度。在約 20% 的全身型 GA 與 35% 的局限型 GA 病例中，組織球聚集內的彈性組織減少或缺乏。膠原蛋白
退化在局限型 GA 中比在全身型 GA 中更常見，且偶爾注意到彈性纖維吞噬作用，但不如在 AEGCG 中那麼常見。
如先前所述，GA 中的血管變化不定，但包括血管壁的纖維蛋白、C3 與 IgM 沉積（以直接免疫螢光偵測）以及血管管腔的阻塞。一項研究發現，GA 病灶內出現白血球破碎性或肉芽腫性血管炎或血栓性血管病變，可預測相關的全身性疾病，且需考慮柵欄狀嗜中性球性與肉芽腫性皮膚炎作為類風濕性關節炎等疾病之反映的可能性。
皮下型 GA 特徵上是一種中隔性脂膜炎伴柵欄狀肉芽腫性發炎，且在組織學上可極為近似類風濕性結節。在此型 GA 中不會觀察到間質型態。在穿孔型 GA 中，有淺層組織球浸潤伴肉芽腫性發炎與退化膠原蛋白的經毛囊和／或經表皮排除。
在 AEGCG 中，中層至上層真皮內存在由組織球、異物型多核巨細胞（細胞核排列雜亂無章）與淋巴球組成的非柵欄狀肉芽腫性浸潤；缺乏改變的膠原蛋白或黏液蛋白或脂質沉積。在巨細胞旁與其內可鑑定出彈性纖維（彈性纖維吞噬作用；Fig. 93.14）。彈性纖維吞噬作用與星狀體在其他肉芽腫性疾病如 GA 與脂質性壞死中亦可較不常見地見到，因此它們對 AEGCG 並不具特異性。彈性組織染色如 Verhoeff–van Gieson，在受（或曾受）肉芽腫性發炎影響的區域顯示特徵性的彈性纖維完全缺失。有稀疏的血管周圍淋巴球浸潤，但無血管變化。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
GA 是根據其臨床與組織病理特徵診斷——並無實驗室檢查有助於確認診斷。
當深層 GA 與類風濕性結節的診斷有疑問時，類風濕因子與抗環瓜胺酸胜肽抗體數值可協助鑑定出後者的高風險病人。類風濕性結節在組織學上亦呈現纖維蛋白而非黏液蛋白。
常規 GA 的臨床鑑別診斷包括 Table 19.1 所列的環狀疾病實體，包括環狀類肉瘤病與 AEGCG。後者的線索是中央色素減退和／或萎縮。蕈狀肉芽腫或邊界型痲瘋的弧形與環狀斑塊亦可模擬 GA，需要切片以作確定診斷。
丘疹型 GA 可模擬扁平疣、二期梅毒、早期發疹性黃瘤與非 X 型組織球增生症（見 Ch. 91）。皮下型 GA 在臨床上可能類似類風濕性結節、風濕熱的結節、腱性黃瘤、上皮樣肉瘤（epithelioid sarcoma）、皮下型類肉瘤病、特發性肉芽腫性乳腺炎與深層肉芽腫性感染。穿孔型 GA 必須與原發性穿孔性疾病（見 Ch. 96）區分，偶爾也需與穿孔性皮膚鈣質沉著症、穿孔性痛風或傳染性軟疣區分。
GA、類肉瘤病、AEGCG、脂質性壞死、類風濕性結節與反應性肉芽腫性皮膚炎之間的臨床與組織學差異概述於 Tables 93.1 與 93.4。GA 的組織病理鑑別診斷亦包括硬斑症（morphea）、皮膚 T 細胞淋巴瘤、黃瘤、上皮樣肉瘤，以及罕見的硬化性黏液水腫（scleromyxedema）。最後，需考慮藥物誘發 GA 的可能性。
治療（Treatment）
鑑於 GA 自限且良性的本質，對局限、無症狀的疾病，安撫與臨床觀察可能是首選的處置。使用或不使用密封敷料的高效價局部皮質類固醇與病灶內皮質類固醇注射是通常的第一線局部治療。冷凍手術、光動力治療、pulsed dye laser 與局部 tacrolimus 亦可能有效。對於較廣泛的疾病，可考慮全身性藥物，包括：(1) 抗發炎藥物或免疫調節劑（例如抗瘧藥、四環黴素類抗生素、pentoxifylline、niacinamide、dapsone、apremilast、類視色素）；(2) 光照療法——PUVA、NB-UVB 或 UVA1（尤其是斑型變異型）；以及 (3) 免疫抑制劑（TNF 抑制劑，以 adalimumab 最常被報告），同時權衡風險：效益比（Table 93.6）。在光暴露部位分布 GA 的病人中，口服藥物如 dapsone 優於光照療法。更近期，局部 JAK 抑制劑（例如調配的 tofacitinib 2% 軟膏）已被用於治療 GA，口服 JAK 抑制劑亦然。
50% 的病人在 2 年內發生 GA 的自發性消退，但有 40% 的復發率。復發病灶傾向發生於原始部位，但消退較快（80% 在 2 年內）。未經治療病灶的持續時間據報告從數週到數十年不等。
圖 93-9：環狀肉芽腫——臨床特徵
Fig. 93.9 環狀肉芽腫——臨床特徵。A–D 環狀的粉紅色至粉紅–棕色斑塊。手背與足背是常見位置。病灶可為膚色亦可為粉紅色（C）。亦可見成群的離散丘疹，具較不明顯的環狀或弧形構型（A,C）。C，Courtesy Julie V. Schaffer, MD；D，Courtesy Kalman Watsky, MD。
圖 93-10：環狀肉芽腫（GA）——較不常見的變異型
Fig. 93.10 環狀肉芽腫（GA）——較不常見的變異型。A 穿孔型 GA：丘疹特徵上有中央角化栓。B 微丘疹型 GA：數個病灶有中央凹陷。C 全身型／播散型 GA：離散的紅–棕色丘疹，其中許多成簇。D 丘疹型與結節型 GA：膚色結節可能與類風濕性結節混淆。E 皮下型 GA 的膚色結節。A，Courtesy Ronald P. Rapini, MD；B，Courtesy Joyce Rico, MD；C，Courtesy Luis Requena, MD；D，Courtesy Kalman Watsky, MD；E，Courtesy Department of Dermatology, Medical University of Graz。
圖 93-11：環狀彈性纖維溶解性巨細胞肉芽腫——臨床特徵
Fig. 93.11 環狀彈性纖維溶解性巨細胞肉芽腫——臨床特徵。A、B 發炎性邊緣類似環狀肉芽腫，但中央部分為色素減退和／或萎縮。包含所標示區域的切片檢體將含有三個特徵性的組織學帶：彈性纖維缺失、肉芽腫性發炎與正常皮膚。手術檢體以縱向切片為佳。B，Courtesy Department of Dermatology, Medical University of Graz。
圖 93-12：環狀肉芽腫——間質型或浸潤型型態
Fig. 93.12 環狀肉芽腫——間質型或浸潤型型態。組織球浸潤於真皮膠原纖維之間，伴有少量黏液蛋白。Courtesy Lorenzo Cerroni, MD。
圖 93-13：環狀肉芽腫——柵欄狀肉芽腫型態
Fig. 93.13 環狀肉芽腫——柵欄狀肉芽腫型態。A 真皮內多個柵欄狀肉芽腫。肉芽腫中央部分有退化的膠原蛋白與黏液蛋白沉積。B 一個柵欄狀肉芽腫，上皮樣組織球包圍著無細胞核的真皮，其特徵為改變的膠原蛋白與因酸性黏多醣／糖胺聚醣（黏液蛋白）沉積所致的蒼白。Courtesy Lorenzo Cerroni, MD。
圖 93-14：環狀彈性纖維溶解性巨細胞肉芽腫——組織病理特徵
Fig. 93.14 環狀彈性纖維溶解性巨細胞肉芽腫——組織病理特徵。真皮發炎浸潤伴數個組織球性巨細胞。巨細胞內存在斷裂的彈性纖維（彈性纖維吞噬作用）是特徵性的發現（箭頭）。
表 93-1：主要非感染性肉芽腫性皮膚炎的臨床特徵
Table 93.1 主要非感染性肉芽腫性皮膚炎的臨床特徵。AEGCG，環狀彈性纖維溶解性巨細胞肉芽腫；HIV，人類免疫缺乏病毒。
表 93-6：環狀肉芽腫的治療
Table 93.6 環狀肉芽腫的治療。實證支持等級對照：(1) 前瞻性對照試驗；(2) 回溯性研究或大型病例系列；(3) 小型病例系列或個別病例報告。NB UVB，窄波段紫外線 B；PUVA，psoralens 加紫外線 A；UVA，紫外線 A。From references 40, 42, 63, 64, 66, 69a, 69b, and 69c.