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環狀肉芽腫（Granuloma Annulare）

Properties2
tags皮膚科, granuloma_annulare, non_infectious_granulomas, aegcg, elastophagocytosis, palisading_granuloma
aliases環狀肉芽腫, GA, Pseudorheumatoid nodule, Generalized granuloma annulare, AEGCG

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環狀肉芽腫（Granuloma Annulare, GA）

同義詞

  • 假類風濕結節（pseudorheumatoid nodule）＝皮下型環狀肉芽腫變異型。
  • 泛發型環狀肉芽腫（generalized GA）＝瀰漫型環狀肉芽腫（disseminated GA）。

重點特徵

  • 小型成群丘疹排列成環狀構型，常呈對稱且肢端（acral）分布。
  • 主要見於兒童與年輕成人。
  • 臨床變異型：局限型（localized）、泛發型（generalized）、皮下型（subcutaneous）。
  • 與全身疾病的可能關聯（糖尿病、高血脂、甲狀腺疾病，罕見 HIV 感染）仍有爭議。
  • 組織學：浸潤性或柵狀（palisading）肉芽腫性皮膚炎，伴膠原與彈性纖維的局部退化，以及黏液（mucin）沉積。

歷史

  • 1895 年 Calcott Fox 首度描述「ringed eruption of the fingers」。
  • 1902 年 Radcliffe-Crocker 命名為 granuloma annulare。
  • AEGCG（annular elastolytic giant cell granuloma，環狀彈性纖維溶解性巨細胞肉芽腫）：部分作者視為 GA 變異型。
    • 1975 年 O’Brien 稱之為 actinic granuloma；1979 年 Hanke 等人改名為 AEGCG。
    • 舊名：atypical (annular) necrobiosis lipoidica of the face and scalp、Miescher’s granuloma of the face，可能還有 granuloma multiforme。
    • 日光傷害在 AEGCG 中的角色、以及它是否僅為 GA 的變異型仍有爭議；本章視為變異型。

流行病學

  • GA 典型出現於生命的第一至第三／五個十年。
  • 皮下型 GA 較常見於兒童；泛發型 GA 較常見於年長患者。
  • 不常見但非罕見：多個單中心研究中占皮膚科門診的 0.1%–0.4%。
  • 女男比 >2:1；白人患者診斷較頻繁。
  • 相較 GA，AEGCG 傾向發生於較年長族群。

機轉原理

  • 病因不明。曾被提出的誘發因子：創傷、蟲咬反應、結核菌素皮膚試驗、疫苗接種、UV 暴露、Borrelia、多種病毒感染。
  • 依病灶中辨識的 T 細胞亞群，推測起始事件為對未知抗原的延遲型過敏反應。
  • 與其他肉芽腫過程的形態相似性提示 GA 由 Th1 發炎反應造成：IL-2R 陽性淋巴球增加、產生 IFN-γ 的淋巴球增加、巨噬細胞產生 TNF。
  • 這些淋巴球釋放細胞激素（含 macrophage inhibitory factor），使單核細胞在真皮累積並釋放可降解結締組織的溶酶體酵素。
  • 除 Th1 與先天免疫相關的發炎基因訊號外，比較病灶與非病灶皮膚時，發現 Th2 細胞激素（IL-4、IL-31）與 JAK/STAT 路徑上調。
    • 如同肉芽腫病，JAK/STAT 路徑被認為在肉芽腫形成中扮演重要角色。
  • 彈性纖維吞噬（elastophagocytosis）可見於 GA，但最可能是次發現象。

遺傳與血管所見

  • 已報告家族性病例，含同卵雙胞胎；一小型研究提示泛發型 GA 與 HLA-Bw35 可能有關聯。
  • 常規病理有時可見以血管為中心的混合發炎細胞浸潤伴內皮腫脹；直接免疫螢光可顯示血管為中心的免疫反應物沉積——但這些所見在致病機轉中的角色尚未確立。

藥物相關

  • 全身性免疫調節劑：TNF 抑制劑、secukinumab、tocilizumab。
  • 抗癲癇藥：levetiracetam、topiramate。
  • 其他：amlodipine、thalidomide、allopurinol、paroxetine（後者呈光曝部位分布）。
  • 免疫檢查點抑制劑後出現的肉芽腫性疹（頻率增加）包含 GA 與肉芽腫病。

AEGCG 的機轉

  • 了解不深，可能與日光傷害誘發的發炎有關。
  • O’Brien 推測「相對於受損的〔彈性〕纖維，發展出一種自體侵犯狀態」，試圖修復或重塑受損皮膚。
  • 浸潤的 T 淋巴球以 helper 亞群為主，提示機轉可能涉及對變性彈性纖維上弱抗原決定位的細胞免疫反應。
  • 然而彈性組織破壞也見於典型 GA 與類脂質壞死（necrobiosis lipoidica），故有論點認為此所見可能是肉芽腫性發炎造成的次發事件而非誘發事件；偶爾同一患者可同時有 AEGCG 與類脂質壞死或肉芽腫病。

臨床表現

  • 良性、通常自限的皮膚疾病，表現為年輕人手背或足背的弧形至環狀斑塊。
  • 臨床表現多樣：丘疹型、皮下型、斑（patch）型、有中央穿孔（perforation）型。
  • 分布型態也不一：局限型，偶爾光曝部位分布，或泛發／瀰漫型。
  • 一般分布比例：
    • 60% 僅限手與手臂
    • 20% 腿與足
    • 7% 上下肢皆有
    • 5% 軀幹
    • 5% 軀幹加其他部位
    • 顏面病灶罕見。
  • 斑塊可為膚色、粉紅或紫色；仔細觀察可見由直徑數毫米的個別小丘疹組成。
  • 病灶通常無症狀。

泛發／瀰漫型 GA

  • 廣泛、對稱分布的病灶，可為環狀斑塊或分明丘疹，偏好軀幹和／或四肢。
  • 不常見；發病年齡較晚、對治療反應較差、HLA-Bw35 等位基因盛行率增加。
  • 一項 100 名泛發型 GA 患者研究：45% 有脂質異常（高膽固醇、高三酸甘油酯或兩者），約 20% 有糖尿病。
  • 甲狀腺疾病曾報告見於約 25% GA 患者。

深層真皮／皮下型 GA

  • 大型、無痛、膚色結節，可能被誤認為類風濕結節，故有「假類風濕結節」之稱。
  • 偏好 <6 歲兒童。
  • 典型位置：手掌、手、前脛面與足，以及臀部、頭皮，罕見眼瞼。
  • 高達 50% 有深層 GA 病灶者同時有典型病灶。

穿孔型 GA（Perforating GA）

  • 小丘疹有中央凹陷、鱗屑結痂或局部潰瘍，主要在手背與手指。
  • 見於高達 5% 的 GA 患者。
  • 組織學可見退化膠原的經表皮排除（transepidermal elimination）。
  • 已描述的 umbilicated GA 可能就是穿孔型 GA 的變異。

斑型 GA（Patch GA）

  • 獨特而不常見的變異型，特徵為四肢與軀幹的紅斑片（patches）。
  • 足背對稱病灶常呈斑（即「patch」）型疾病。
  • 雖可能無環狀構型，但有典型間質型 GA 的組織病理所見即可顯微診斷。

AEGCG 的臨床表現

  • 中至大型環狀斑塊，邊緣隆起呈紅斑（3–5 mm），中央略萎縮、脫色。
  • 主要分布於慢性日曝部位：頸、臉、上軀幹、手臂。
  • 早期可出現膚色或粉紅丘疹（單一或小群），之後融合成環狀斑塊。
  • 鱗屑罕見。
  • 與類脂質壞死不同：無黃色、無微血管擴張、無伴隨落髮。
  • 個別病灶直徑 1–10 cm，總病灶數一般 <10。
  • 患者通常無症狀，但曾報告搔癢。
  • 單一斑塊持續數月至數年，之後可能自發緩解，留下斑駁的色素不均或外觀正常的皮膚。
  • 亦曾描述具類似臨床與組織特徵的結膜病灶。

惡性腫瘤與其他關聯

  • 罕見：GA 曾被報告為對實體器官腫瘤、Hodgkin 病、non-Hodgkin 淋巴瘤或肉芽腫型蕈狀肉芽腫的可能副癌性肉芽腫反應。
    • 這些患者臨床型態常屬非典型：疼痛性病灶、位置不尋常（含手掌與足底）。
    • 一篇文獻回顧與一項病例對照研究未找到 GA 與惡性腫瘤的關係；但非典型表現者可能值得完整理學檢查並依年齡做重點篩檢。
  • 與糖尿病的關聯：支持與反駁的報告皆有，迄今無大規模流行病學研究。
    • 84 名患者的回溯研究：12% 有糖尿病，且這些患者比非糖尿病患者更易為慢性復發型 GA。
    • 1383 名患者的較大回溯研究：泛發型 GA 約 20% 診斷糖尿病，局限型 GA 約 10%。
    • 但 126 名患者的病例對照研究未找到關聯。
  • 甲狀腺疾病發生率增加，見於高達 25% 患者。
  • 典型 GA 與穿孔型 GA 可發生在帶狀疹（herpes zoster）疤痕內，以及 BCG 疫苗接種之後。
  • 非典型變異型（含光曝部位分布）與 HIV 感染相關。
  • 依小型研究的其他報告關聯：肝炎、疫苗接種後、SARS-CoV-2 感染後。
  • 依病例報告，AEGCG 罕見見於淋巴瘤或白血病患者。

病理

  • GA 為肉芽腫性皮膚炎，特徵為：膠原與彈性纖維的局部退化、黏液沉積，以及上層與中層真皮的血管周圍與間質淋巴組織細胞浸潤。
  • 組織病理診斷關鍵：黏液的存在，加上組織細胞呈下列兩型態之一。

型態一：間質型／浸潤型（最常見）

  • 散布的組織細胞分布於膠原纖維之間。
  • 膠原纖維退化極輕微，但膠原束之間可見顆粒狀嗜鹼性黏液沉積，可用 Alcian blue 與 colloidal iron 染色凸顯。

型態二：柵狀肉芽腫（palisading granuloma）——更明顯、較易診斷

  • 一至數個柵狀肉芽腫：中央結締組織退化，外圍為組織細胞與淋巴球構成的「柵欄（palisade）」。
  • 柵狀肉芽腫中央黏液豐富，也可有纖維素（fibrin）、嗜中性球與核塵。
  • 罕見情況下可見明顯的（「假淋巴瘤樣 pseudolymphomatous」）淋巴浸潤。

其他病理要點

  • 約 90% GA 切片可測到黏液增加；使用至少兩種不同黏液染色（如 colloidal iron 與 Alcian blue）可提高偵測敏感度。
  • 組織細胞聚集內彈性組織減少或缺乏：泛發型 GA 約 20%、局限型 GA 35%。
  • 膠原退化在局限型 GA 比泛發型更常見；偶見彈性纖維吞噬，但不如 AEGCG 常見。
  • 血管變化不一，包括血管壁的 fibrin、C3、IgM 沉積（直接免疫螢光偵測）與血管腔阻塞。
    • 一研究發現 GA 病灶內出現白血球破碎性（leukocytoclastic）或肉芽腫性血管炎，或血栓性血管病變（thrombotic vasculopathy），可預測伴隨的全身疾病；需考慮柵狀嗜中性球與肉芽腫性皮膚炎（反映類風濕性關節炎等疾病）的可能。
  • 皮下型 GA：特徵為隔膜性脂膜炎（septal panniculitis）伴柵狀肉芽腫性發炎，組織學上可高度模擬類風濕結節。此型不會出現間質型態。
  • 穿孔型 GA：淺層組織細胞浸潤，伴肉芽腫性發炎與退化膠原的經毛囊和／或經表皮排除。

AEGCG 的病理

  • 中至上層真皮的非柵狀肉芽腫浸潤，由組織細胞、異物型多核巨細胞（核排列雜亂）與淋巴球組成。
  • 無變性膠原、無黏液、無脂質沉積。
  • 巨細胞旁與其內可見彈性纖維（elastophagocytosis）。
    • 彈性纖維吞噬與星狀體在其他肉芽腫疾病（GA、類脂質壞死）也可見到但較少，故不具 AEGCG 特異性。
  • 彈性組織染色（如 Verhoeff–van Gieson）顯示肉芽腫性發炎所影響（或曾影響）區域彈性纖維完全缺乏，為特徵性所見。
  • 血管周圍淋巴球浸潤稀疏，無血管變化。

診斷與鑑別診斷

  • 依臨床與組織病理特徵診斷——沒有實驗室檢驗可協助確診。
  • 深層 GA 與類風濕結節的鑑別：
    • rheumatoid factor 與 anti-cyclic citrullinated peptide 抗體濃度可協助辨識後者的高風險患者。
    • 組織學上類風濕結節呈 fibrin 而非 mucin。
  • 典型 GA 的臨床鑑別：各種環狀疾病，包含環狀肉芽腫病與 AEGCG。
    • AEGCG 的線索是中央脫色和／或萎縮。
    • 蕈狀肉芽腫或邊界型麻風（borderline leprosy）的弧形與環狀斑塊也可能相似，需切片確診。
  • 丘疹型 GA：可類似扁平疣、二期梅毒、早期噴發型黃色瘤、非 X 型組織細胞增生症（non-X-histiocytoses）。
  • 皮下型 GA：類風濕結節、風濕熱結節、腱型黃色瘤、上皮樣肉瘤（epithelioid sarcoma）、皮下型肉芽腫病、自發性肉芽腫性乳腺炎（idiopathic granulomatous mastitis）、深層肉芽腫性感染。
  • 穿孔型 GA：需與原發性穿孔性疾病區分，偶爾也需與穿孔性皮膚鈣質沉著（perforating calcinosis cutis）、穿孔性痛風、傳染性軟疣區分。
  • 組織病理鑑別：硬斑症（morphea）、皮膚 T 細胞淋巴瘤、黃色瘤、上皮樣肉瘤，罕見 scleromyxedema。
  • 最後也需考慮藥物誘發 GA 的可能。

治療

  • 因 GA 自限且良性，局限、無症狀者可以衛教安撫與臨床觀察為首選。
  • 第一線局部治療：高效價外用皮質類固醇（可加或不加封閉）、病灶內皮質類固醇注射。
  • 其他可能有效：冷凍手術、光動力治療（photodynamic therapy）、pulsed dye laser、外用 tacrolimus。
  • 較廣泛疾病的全身治療（需權衡風險效益）：
    1. 抗發炎藥或免疫調節劑：抗瘧藥、tetracycline 類抗生素、pentoxifylline、niacinamide、dapsone、apremilast、retinoids。
    2. 光療：PUVA、NB-UVB、UVA1（尤其斑型）。
    3. 免疫抑制劑：TNF 抑制劑（adalimumab 最常被報告）。
  • 光曝部位分布 GA：口服藥物如 dapsone 優於光療。
  • 近期：外用 JAK 抑制劑（如調配的 tofacitinib 2% ointment）與口服 JAK 抑制劑已用於治療 GA。

病程與預後

  • 50% 患者在 2 年內自發消退，但復發率 40%。
  • 復發病灶傾向出現於原部位，但清除較快（80% 在 2 年內）。
  • 未治療病灶的持續時間報告從數週到數十年。


圖 93-9：環狀肉芽腫的臨床特徵——A–D 環狀粉紅至粉棕色斑塊；手背與足背為常見位置；病灶可為膚色也可為粉紅（C）；亦可見成群分明丘疹，環狀或弧形構型較不明顯（A、C）。


圖 93-11：環狀彈性纖維溶解性巨細胞肉芽腫（AEGCG）的臨床特徵——A、B 發炎性邊緣類似環狀肉芽腫，但中央呈脫色和／或萎縮。切片若包含所標示區域，會含三個特徵性組織學區帶：彈性纖維缺乏區、肉芽腫性發炎區、正常皮膚；手術檢體以縱切為佳。


表 93-6：環狀肉芽腫的治療。證據等級：(1) 前瞻性對照試驗；(2) 回溯性研究或大型病例系列；(3) 小型病例系列或個案報告。