脂質性壞死（NECROBIOSIS LIPOIDICA）
同義詞：糖尿病性脂質性壞死（Necrobiosis lipoidica diabeticorum, NLD）
重點特徵（Key features）
具有紫色至紅–棕色、可觸及之周邊環，以及黃–棕色萎縮性中央伴微血管擴張的斑塊
最常見的部位是脛部
創傷後可發生潰瘍
糖尿病病人的比例從 15% 至 65% 不等，但有強烈的關聯
致病機轉未知
病理顯示柵欄狀肉芽腫性皮膚炎，伴有組織球與呈「層狀」外觀的改變膠原蛋白，並常伴隨血管周圍漿細胞
歷史（History）
Oppenheim 於 1929 年首次稱之為「dermatitis atrophicans diabetica」，此病症於 1932 年由 Urbach 重新命名為 necrobiosis lipoidica diabeticorum。1935 年 Goldsmith 描述了首例患有此病症的非糖尿病病人，因而產生較廣義的名詞 necrobiosis lipoidica（NL），此為目前偏好使用的名詞。
流行病學（Epidemiology）
NL 典型發生於年輕至中年成人，女：男比從 3：1 到 8：1 不等，依研究而定。糖尿病病人比非糖尿病者發病年齡較輕，例如在一項多中心研究中，平均年齡分別為 45 歲與 52 歲。在一項針對 171 名 NL 病人的研究中，約 65% 有糖尿病（通常為第 1 型）；另有 12%–15% 有異常的葡萄糖耐受試驗。此外，超過半數無糖尿病證據且葡萄糖耐受試驗正常的病人報告有葡萄糖耐受不良的家族史陽性。然而，一項較近期針對皮膚科門診所見 65 名 NL 病人的回溯性研究發現，僅 11% 在就診時患有第 1 型或第 2 型糖尿病。另有 11% 稍後被診斷為葡萄糖耐受不良或糖尿病。
僅 0.3% 的糖尿病病人發展出 NL。然而，病人的血糖控制程度與發展出 NL 病灶的可能性之間並無已證實的關聯。患有 NL 的糖尿病病人是否有較高的糖尿病相關併發症（如周邊神經病變、視網膜病變與關節活動受限）發生率則不一定，同樣依研究而定。在回溯性回顧中，15%–25% 的 NL 病人被注意到有甲狀腺功能失調。
致病機轉（Pathogenesis）
NL 的病因仍屬未知。曾有人提出免疫介導的血管疾病是 NL 中所見膠原蛋白改變的主要原因。此假說獲得下列支持：NL 病人病灶與未受侵犯皮膚的血管壁中存在免疫反應物沉積。先前的免疫螢光研究亦曾發現 NL 中免疫複合體血管炎的證據。此外，有人提出糖尿病病人所見的微血管病變性血管變化可能促成膠原蛋白退化與隨後的真皮發炎。共通的致病機轉可解釋在某些 NL 病人系列中所觀察到的高併發症率（如視網膜病變）。
當病灶好發於成人下肢時，需考慮靜脈高壓作為促成因子。靜脈功能不全與高脂血症兩者皆曾被提出為在某些病人中激發發炎級聯的誘發因子。在 NL 病人中曾偵測到血漿 fibronectin、factor VIII 相關抗原與 α-macroglobulin 數值上升，但這些發現的意義尚未確定。關於 NL 病灶內血小板黏附異常上升、thromboxane A 產生增加與血液黏稠度增加的理論仍屬臆測。
某些研究者認為 NL 主要是一種膠原蛋白的疾病，發炎為續發事件。在 NL 與 GA 病人中皆曾偵測到抗膠原蛋白抗體，但與對照組病人相比並未證實抗體數值有顯著增加。NL 病灶中膠原蛋白的濃度下降，且電子顯微鏡顯示膠原纖絲橫紋的消失以及個別纖絲直徑的顯著變異。自 NL 病灶培養的纖維母細胞比來自未受侵犯皮膚者合成較少的膠原蛋白。雖然整體膠原纖維較少，仍可見纖維化區域。高血糖所致的膠原蛋白過度水合可導致膠原蛋白交聯與僵硬度增加，但此現象是否發生於 NL 尚不清楚。
來自中歐，曾有一份報告以 focal floating microscopy 在 NL 中偵測到 Borrelia spp.，但這些發現需要被證實。
臨床特徵（Clinical Features）
脂質性壞死的特徵為黃–棕色、萎縮性、伴微血管擴張的斑塊，具隆起的紫色環，最常見於脛前區域（Fig. 93.15）。斑塊通常為多發且雙側。病灶始於小型、堅實的紅–棕色丘疹，逐漸擴大並隨後發展出中央表皮萎縮。潰瘍曾在 15%–35% 的病人被報告（見 Fig. 105.20D），通常在輕微創傷之後。亦曾報告續發於 Koebner 現象的病灶發生。NL 較不典型的解剖位置包括上肢、臉部與頭皮，在這些部位病灶的構型可能較呈環狀或蛇行狀，且常較不萎縮。因此，它們在臨床上可能類似 AEGCG。
在 NL 斑塊內可觀察到針刺感與細觸覺下降、汗液減少與部分落髮。曾描述發炎性斑塊的皮膚神經內 S100 染色下降，退化性神經變化可能解釋感覺的喪失。值得注意的是，GA 中的皮膚神經呈現正常的 S100 染色型態。雖然 NL 的病灶典型無症狀，某些病人報告搔癢、感覺異常或疼痛。創傷後或因改變的膠原蛋白與彈性纖維經表皮排除而潰瘍的病灶可能非常疼痛。罕見情況下，曾報告在 NL 病灶內發生鱗狀細胞癌。以皮膚鏡檢查，在早期與較進展的病灶中分別觀察到逗點狀血管與不規則型態的樹枝狀血管；白色區域對應退化的膠原蛋白，而黃色至橘色片狀區域對應肉芽腫性發炎。
有報告指出 NL 病人同時患有 GA 或類肉瘤病。可能相關或僅屬隨機的關聯包括全身性硬化症、類風濕性關節炎與先前的空腸迴腸繞道手術。NL 與糖尿病及甲狀腺功能失調的關聯在流行病學一節中討論。
病理（Pathology）
在可觸及的發炎性邊緣，通常可見瀰漫性柵欄狀與間質性肉芽腫性皮膚炎，侵犯整層真皮並延伸至皮下脂肪中隔（Fig. 93.16）。「層狀」階層的肉芽腫性發炎由包圍水平階層退化膠原蛋白的組織球所組成。組織球常為多核，且膠原纖維具不規則的大小與形狀。在硬化區域，可見彈性組織的局部喪失。細胞外脂質沉積可藉由常規處理組織切片的 adipophilin 染色，或藉由冷凍組織切片的 oil red O 染色來證實（後者如今很少執行）。有伴隨的淺層與深層血管周圍浸潤，主要為淋巴球性，但常含有漿細胞，偶爾含嗜酸性球。表皮正常或萎縮。
與 GA 相對，柵欄狀肉芽腫中央並無顯著的黏液蛋白沉積。雖然 NL 與 GA 的早期病灶都可能有白血球破碎的病灶區，NL 顯示更顯著的內皮細胞腫脹、纖維化與玻璃樣變性；後者可導致血管壁增厚甚至閉塞性動脈內膜炎（endarteritis obliterans）。血管壁常含有 PAS 陽性、耐澱粉酶（diastase-resistant）的物質，提示中性糖胺聚醣。
偶爾，NL 病灶有較少硬化的膠原蛋白與較典型的上皮樣細胞肉芽腫，而非上述改變膠原蛋白的水平階層型態與柵欄狀肉芽腫性發炎。血管變化罕見，且此型 NL 被認為與糖尿病的關聯較經典病灶為弱。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
臨床上，NL 的鑑別診斷主要包括 GA、壞死性黃色肉芽腫（NXG；見 Ch. 91）、類肉瘤病、糖尿病性皮膚病變（diabetic dermopathy；見 Ch. 53）與脂肪皮膚硬化症（lipodermatosclerosis）。鑑別診斷中的其他疾病實體包括其他型式的脂膜炎（見 Ch. 100）、肉芽腫性感染（例如痲瘋、雙形性真菌感染、三期梅毒）、硬斑症、硬化性苔癬與硬化性脂肪肉芽腫（sclerosing lipogranuloma）。
GA 與類肉瘤病的病灶一般不會呈現與 NL 病灶相同程度的萎縮、微血管擴張或黃–棕色，儘管顯著的微血管擴張可存在於血管狼瘡樣類肉瘤病，並可在注射 triamcinolone 後發生。潰瘍性 NL 可能難以與潰瘍性類肉瘤病或 NXG 區分。
組織病理上，NL 最常需要與 GA 區分（見 Table 93.4）。NXG 亦在鑑別診斷中，但其有豐富的膽固醇裂隙與較大範圍的退化膠原蛋白區。然而，曾有一份病例報告描述 NL 具顯著的膽固醇裂隙以及膽固醇結晶經毛囊的經上皮排除。
治療（Treatment）
尚無 NL 的治療在大型、雙盲、安慰劑對照研究中被證實有效。在糖尿病病人中，血糖數值的控制可能對 NL 的病程無顯著影響。在一項研究中，171 名 NLD 病人中僅 17% 在平均 8 至 12 年後觀察到自發性緩解。
第一線治療包含用於早期病灶的強效局部皮質類固醇（包括密封敷料下），以及注射至已成形病灶活動性邊緣的病灶內皮質類固醇。因為在臨床上活動性的 NL 病灶中，組織學變化可延伸至外觀正常的皮膚內相當深遠，某些作者主張在擴大中的斑塊周圍一圈臨床上正常的皮膚內注射皮內皮質類固醇，以努力遏止疾病進展。仔細監測類固醇誘發的萎縮很重要。在非對照的病例系列中，局部 tacrolimus 0.1% 軟膏使 NL 獲得改善。局部 GM-CSF 或牛膠原蛋白曾被塗抹於潰瘍處，而 tretinoin 凝膠（0.025% BID）曾被用於減少病灶萎縮。
除了避免創傷與潰瘍的局部照護（見 Ch. 145）之外，曾採用旨在增加纖維蛋白溶解、減少血小板凝集和／或減少 thromboxane A 合成的治療，以減少微血管病變與血管血栓。Pentoxifylline、stanozolol、inositol niacinate（inositol nicotinate）、nicofuranose 與 ticlopidine hydrochloride 都是曾在軼事報告或非對照病例系列中被嘗試的藥劑。Stanozolol 的使用受限於其潛在的肝毒性，而 ticlopidine 可造成無顆粒球症。阿斯匹靈對安慰劑，或阿斯匹靈加 dipyridamole 對安慰劑的對照試驗顯示與安慰劑相比無顯著差異。俄文文獻中曾報告病灶周圍注射肝素。
根據病人的病例系列，數種全身性抗發炎藥物被描述為有益——抗瘧藥、niacinamide、mycophenolate mofetil、doxycycline、colchicine、methotrexate、thalidomide、TNF 抑制劑、IL-12/23 抑制劑與 cyclosporine（嚴重潰瘍）。如同類肉瘤病與 GA，JAK 抑制劑已成為特定病人有前景的治療選項。此外，在一個六名病人的系列中，發現 5 週療程的全身性皮質類固醇有效，平均追蹤期為 7 個月，但這可能伴隨血清葡萄糖數值上升等副作用。
多項前瞻性、非對照研究已證實局部 PUVA 治療使約 50% 的病人獲得改善。最後，有病例報告指出 UVA1 光照療法、pulse-dyed laser、fractional CO laser 或光動力治療具有益效果。
在嚴重、難治性潰瘍的病人中可能需要手術治療。必須執行切除至深筋膜或骨膜，以將復發機會降至最低。切除後施行分層皮膚移植。
圖 93-15：脂質性壞死——臨床特徵的範圍
Fig. 93.15 脂質性壞死——臨床特徵的範圍。A 脛部環狀與弧形的粉紅–棕色斑塊伴中央萎縮。B 脛部的粉紅色斑塊伴微血管擴張與周邊色素沉著；中央有萎縮。C 單一黃色斑塊伴顯著的微血管擴張與暗粉紅色環。D 脛部的粉紅–黃色斑塊伴棕色環；中央有萎縮、局部瘢痕與微血管擴張。B，Courtesy Jeffrey Cohen, MD；C，Courtesy Aisha Sethi, MD。
圖 93-16：脂質性壞死——組織病理特徵
Fig. 93.16 脂質性壞死——組織病理特徵。A 整層真皮內多個肉芽腫並延伸至皮下脂肪。注意與皮膚表面平行排列的層狀階層肉芽腫性發炎。B 由上皮樣組織球組成的柵欄狀肉芽腫，中央有改變的膠原蛋白。Courtesy Lorenzo Cerroni, MD。
表 93-4：主要非感染性肉芽腫性皮膚炎的組織學特徵
Table 93.4 主要非感染性肉芽腫性皮膚炎的組織學特徵。間質性肉芽腫性皮膚炎與柵欄狀嗜中性球性與肉芽腫性皮膚炎被認為落在反應性肉芽腫性皮膚炎的光譜之內。褐色底色的欄位不在本章涵蓋範圍。AEGCG，環狀彈性纖維溶解性巨細胞肉芽腫。