類脂質壞死（Necrobiosis Lipoidica, NL）
- 同義詞：necrobiosis lipoidica diabeticorum（NLD）。
重點特徵
- 斑塊具紫至紅棕色、可觸及的周邊隆起環，中央呈黃棕色萎縮並伴微血管擴張。
- 最常見部位為小腿前（shins）。
- 創傷後可發生潰瘍。
- 合併糖尿病的患者比例各研究從 15% 到 65% 不等，但關聯性強。
- 致病機轉不明。
- 病理顯示柵狀肉芽腫性皮膚炎，含組織細胞與呈**「層狀（layered）」**外觀的變性膠原，常伴血管周圍漿細胞。
歷史
- 1929 年 Oppenheim 首稱「dermatitis atrophicans diabetica」。
- 1932 年 Urbach 改名為 necrobiosis lipoidica diabeticorum。
- 1935 年 Goldsmith 描述第一位非糖尿病患者，因此產生較廣義的 necrobiosis lipoidica（NL），為目前偏好使用的名稱。
流行病學
- 典型發生於年輕至中年成人，女男比依研究從 3:1 到 8:1。
- 糖尿病患者發病年齡較非糖尿病者早：一多中心研究中平均年齡分別為 45 歲與 52 歲。
- 171 名 NL 患者的研究：約 65% 有糖尿病（通常為第 1 型）；另 12%–15% 葡萄糖耐量試驗異常。
- 且無糖尿病證據且葡萄糖耐量試驗正常者中，超過半數有葡萄糖不耐的家族史陽性。
- 但較近期一項 65 名皮膚科門診 NL 患者的回溯研究發現，僅 11% 在初診時有第 1 或第 2 型糖尿病；另 11% 後來被診斷葡萄糖耐量受損或糖尿病。
- 只有 0.3% 的糖尿病患者發生 NL。
- 患者血糖控制程度與發生 NL 病灶的可能性之間未證實有關聯。
- 合併 NL 的糖尿病患者是否有較高的糖尿病相關併發症率（周邊神經病變、視網膜病變、關節活動受限）依研究而異。
- 回溯性回顧中，甲狀腺功能失常見於 15%–25% 的 NL 患者。
機轉原理
血管／免疫假說
- 免疫媒介的血管疾病被提出為 NL 中膠原變性的主因。
- 支持證據：NL 患者的病灶與未受累皮膚血管壁均有免疫反應物沉積。
- 先前免疫螢光研究也發現 NL 有免疫複合體血管炎的證據。
- 亦推測糖尿病患者的微血管病變（microangiopathic）改變可能促成膠原退化與後續真皮發炎。
- 共同的致病機轉可解釋某些 NL 系列中觀察到的高視網膜病變等併發症率。
- 病灶偏好成人下肢時，需考慮**靜脈高壓（venous hypertension）**為促成因子；靜脈不全與高血脂皆被提出為部分患者的發炎級聯觸發因子。
- NL 患者測得血漿 fibronectin、factor VIII-related antigen、α-macroglobulin 升高，但意義未定。
- 關於血小板黏著異常升高、thromboxane A 生成增加、病灶內血液黏度增加的理論仍屬推測。
膠原假說
- 部分研究者認為 NL 主要是膠原的疾病，發炎為次發事件。
- NL 與 GA 患者皆測得抗膠原抗體，但與對照組相比抗體濃度並無顯著增加。
- NL 病灶膠原濃度降低；電子顯微鏡顯示膠原纖絲的橫紋（cross-striations）喪失，個別纖絲直徑變異顯著。
- 自 NL 病灶培養的纖維母細胞合成的膠原比未受累皮膚者少。
- 雖然整體膠原纖維較少，仍可見纖維化區域。
- 高血糖造成的膠原過度水合可導致膠原交聯增加與僵硬，但此現象是否發生於 NL 尚不清楚。
其他
- 中歐曾有報告以 focal floating microscopy 在 NL 中偵測到 Borrelia spp.，但這些所見需被確認。
臨床表現
- 特徵為黃棕色、萎縮、伴微血管擴張的斑塊，邊緣隆起呈紫色，最常在前脛區（pretibial region）。
- 斑塊通常多發且雙側。
- 病灶始於小型、堅實的紅棕色丘疹，逐漸擴大後中央表皮萎縮。
- 潰瘍見於 15%–35% 患者，通常在輕微創傷後發生。
- 亦曾報告病灶依 Koebner 現象發生。
- 較不典型位置：上肢、臉、頭皮；此處病灶構型可能較呈環狀或蜿蜒狀（serpiginous），且萎縮較少，臨床上可能類似 AEGCG。
感覺與其他所見
- 斑塊內可見：針刺與細觸覺感覺下降、少汗（hypohidrosis）、部分落髮。
- 已描述發炎斑塊的皮膚神經內 S100 染色下降，退化性神經改變可能解釋感覺喪失。
- 注意：GA 的皮膚神經 S100 染色型態正常。
- 病灶典型無症狀，但部分患者報告搔癢、感覺異常（dysesthesia）或疼痛。
- 創傷後潰瘍或因變性膠原與彈性纖維經表皮排除而潰瘍者可非常疼痛。
- 罕見：NL 病灶內曾報告發生鱗狀細胞癌。
- 皮膚鏡：早期病灶見逗點狀血管，較進展病灶見不規則樹枝狀血管型態；白色區對應退化膠原，黃至橘色片對應肉芽腫性發炎。
疾病關聯
- 有患者同時有 NL 與 GA 或肉芽腫病的報告。
- 可能（或隨機）的關聯：全身性硬化症（systemic sclerosis）、類風濕性關節炎、先前的空腸迴腸繞道手術（jejunoileal bypass surgery）。
病理
- 在可觸及的發炎邊緣：瀰漫的柵狀與間質肉芽腫性皮膚炎，侵犯整層真皮並延伸至皮下脂肪隔膜。
- 「層狀（layered）」階梯式肉芽腫性發炎：組織細胞環繞水平階層排列的退化膠原。
- 組織細胞常為多核；膠原纖維大小與形狀不規則。
- 硬化區可見局部彈性組織喪失。
- 細胞外脂質沉積可用常規處理組織的 adipophilin 染色，或冷凍切片的 oil red O 染色顯示（後者現今很少做）。
- 伴淺層與深層血管周圍浸潤，以淋巴球為主，但常含漿細胞，偶見嗜伊紅性球。
- 表皮正常或萎縮。
與 GA 的病理鑑別要點
- 與 GA 不同：柵狀肉芽腫中央無顯著黏液沉積。
- NL 與 GA 早期病灶皆可有白血球破碎（leukocytoclasia）病灶區，但 NL 顯示更明顯的內皮細胞腫脹、纖維化與玻璃樣變（hyalinization）。
- 玻璃樣變可導致血管壁增厚，甚至阻塞性動脈內膜炎（endarteritis obliterans）。
- 血管壁常含 PAS 陽性、diastase 抗性的物質，提示中性 glycosaminoglycans。
變異型
- 偶爾 NL 病灶膠原硬化較少，呈較典型的上皮樣細胞肉芽腫而非上述水平階層型態。
- 此型血管變化罕見，被認為與糖尿病的關聯比典型病灶弱。
鑑別診斷
臨床
- 主要：GA、壞死性黃色肉芽腫（NXG）、肉芽腫病、糖尿病性皮膚病（diabetic dermopathy）、脂肪皮膚硬化症（lipodermatosclerosis）。
- 其他：各型脂膜炎、肉芽腫性感染（麻風、雙型性真菌感染、三期梅毒）、硬斑症（morphea）、硬化性苔癬（lichen sclerosus）、硬化性脂肪肉芽腫（sclerosing lipogranuloma）。
- GA 與肉芽腫病的病灶一般不呈現與 NL 相同程度的萎縮、微血管擴張或黃棕色；但 angiolupoid sarcoidosis 可有明顯微血管擴張，triamcinolone 注射後也可出現。
- 潰瘍性 NL 可能難以與潰瘍性肉芽腫病或 NXG 區分。
組織病理
- 最常需與 GA 區分。
- NXG 也在鑑別內，但 NXG 有豐富的膽固醇裂隙與更大的膠原退化區。
- 然而曾有一病例報告描述 NL 具明顯膽固醇裂隙，並經毛囊發生膽固醇結晶的經上皮排除。
治療
- 無任何治療在大型雙盲安慰劑對照研究中證實有效。
- 糖尿病患者控制血糖可能對 NL 病程無顯著影響。
- 一研究中 171 名 NLD 患者僅 17% 在平均 8 至 12 年後自發緩解。
第一線（局部）
- 早期病灶：強效外用皮質類固醇（含封閉法）。
- 已成形病灶：病灶內皮質類固醇注射於活動邊緣。
- 因臨床活動性 NL 的組織學改變可延伸至外觀正常的皮膚，部分作者主張在擴大斑塊周圍一圈臨床正常皮膚做皮內類固醇注射以阻止疾病進展。
- 需小心監測類固醇引起的萎縮。
- 外用 tacrolimus 0.1% ointment 在未對照的病例系列中使 NL 改善。
- 潰瘍處曾用外用 GM-CSF 或牛膠原（bovine collagen）。
- **tretinoin gel（0.025% BID）**曾用於減少病灶萎縮。
針對微血管病變／血栓的治療
- 除避免創傷與潰瘍局部照護外，曾使用增加纖維溶解、降低血小板凝集和／或降低 thromboxane A 合成的療法。
- 軼事報告或未對照病例系列曾嘗試：pentoxifylline、stanozolol、inositol niacinate（inositol nicotinate）、nicofuranose、ticlopidine hydrochloride。
- stanozolol 因潛在肝毒性受限；ticlopidine 可造成顆粒性白血球缺乏（agranulocytosis）。
- 對照試驗：aspirin vs 安慰劑、aspirin 加 dipyridamole vs 安慰劑，皆無顯著差異。
- 俄文文獻曾報告病灶周圍注射 heparin。
全身抗發炎藥物（依病例系列）
- 抗瘧藥、niacinamide、mycophenolate mofetil、doxycycline、colchicine、methotrexate、thalidomide、TNF 抑制劑、IL-12/23 抑制劑、cyclosporine（用於嚴重潰瘍）。
- 如同肉芽腫病與 GA，JAK 抑制劑已成為特定患者有前景的治療選項。
- 5 週療程的全身皮質類固醇在 6 名患者的系列（平均追蹤 7 個月）中被認為有效，但可伴血糖升高等副作用。
光療與其他
- 多個前瞻性、未對照研究顯示外用 PUVA 治療約 50% 患者改善。
- 病例報告顯示有益者：UVA1 光療、pulse-dyed laser、fractional CO 雷射、光動力治療。
手術
- 嚴重、頑固潰瘍者可能需手術。
- 需切除至深層筋膜或骨膜以降低復發機會，切除後行分層厚度皮膚移植（split-thickness skin grafting）。
圖 93-15：類脂質壞死的臨床特徵範圍——A 小腿前環狀與弧形粉棕色斑塊伴中央萎縮；B 小腿前粉紅斑塊伴微血管擴張與周邊色素沉著，中央萎縮；C 單一黃色斑塊伴明顯微血管擴張與暗粉紅色邊緣；D 小腿前粉黃色斑塊伴棕色邊緣，中央有萎縮、局部疤痕與微血管擴張。
圖 93-16：類脂質壞死的組織病理特徵——A 整層真皮內多發肉芽腫並延伸至皮下脂肪，注意平行於皮膚表面排列的層狀肉芽腫性發炎；B 由上皮樣組織細胞組成的柵狀肉芽腫，中央為變性膠原。