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先天性免疫反應 (Innate Immune Response)

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tags皮膚科, immunology, innate_immunity, complement, toll_like_receptors, inflammasome, antimicrobial_peptides, skin_microbiota, cytokines, neutrophils, mast_cells, innate_lymphoid_cells, natural_killer_cells
aliases先天免疫反應, Innate Immune Response

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先天性免疫反應 (Innate Immune Response)

總覽

  • 皮膚先天性免疫系統的組織常駐細胞：肥大細胞、巨噬細胞、樹突細胞 (DCs)、非古典 T 細胞、自然殺手 (NK) 細胞、先天性淋巴細胞 (ILCs)。
  • 循環細胞（嗜中性球、嗜酸性球）可由血流快速被招募進入皮膚。
  • 先天性免疫細胞的特徵：藉表現 Toll 樣受體 (TLRs) 等危險感應受體，能立即對有害訊號作出反應。
  • 可溶性介質（細胞激素、補體因子）是先天性免疫的效應分子；微生物叢與上皮及其他細胞產生的抗菌胜肽也支援對抗入侵病原。
  • 先天性免疫反應較適應性反應單純、演化上出現較早；但這些「原始」反應失靈仍可能造成嚴重甚至致命的健康問題。

補體 (Complement)

  • 由至少 20 種血清醣蛋白組成，經酵素放大串聯活化。
  • 補體蛋白感知並傳遞源自組織破壞的內在危險訊號（DAMPs，damage-associated molecular patterns）或微生物釋出的產物（MAMPs，microorganism-associated molecular patterns）。
  • 三條活化途徑：
    • 古典途徑：由抗原–抗體複合體刺激。
    • 替代途徑：由微生物細胞壁的多醣刺激。
    • 凝集素途徑：由微生物碳水化合物與甘露糖結合蛋白的交互作用刺激。
  • 三者皆導向中心 C3 成分的活化，最終產生多種具免疫活性的物質。
  • C3b（C3 的切割產物）結合微生物表面；吞噬細胞表現 C3b 受體，故可增強吞噬作用。補體成分也結合抗原–抗體免疫複合體，協助帶補體受體的抗原呈現細胞鎖定這些複合體。
  • C5a 是強力的嗜中性球趨化物。C3a、C4a、C5a（過敏毒素 anaphylatoxins）誘發肥大細胞釋出發炎介質，增加血管通透性，使抗體等蛋白得以進入組織。
  • 膜攻擊複合體 (MAC)：由 C5b、C6、C7、C8、C9 組裝，在細胞膜產生孔洞，導致滲透壓溶解而死亡。
  • 人類細胞比微生物更不易被補體殺死，因表現抑制細胞溶解的補體受體：CR1 (CD35)、衰變加速因子 DAF (CD55)、膜輔因子蛋白 MCP (CD46)——皆抑制 C3 convertase 而阻斷串聯；CD59 則結合 C8，抑制 C9 插入細胞膜。
  • 補體片段亦可結合免疫細胞（NK 細胞、嗜中性球、單核球、巨噬細胞、DCs，B/T 細胞仍具爭議）上的補體受體，誘發並修飾多項效應功能：吞噬凋亡細胞與免疫複合體、細胞遷移與黏附、表面受體與細胞激素表現、組織修復、對型態辨識受體訊號反應的修飾。
  • 補體系統成分可與 TLR 訊號串聯互相對話與調節，這些協同作用可能增強對抗入侵病原的免疫反應。

Toll 樣受體 (Toll-Like Receptors, TLRs)

  • 型態辨識受體 (PRRs) 家族之一，媒介對微生物間保守的病原體相關分子模式 (PAMPs) 的反應；為果蠅 Toll 受體的哺乳類同源物。
  • 人類目前已鑑定 10 種 TLRs。
  • 細胞表面 TLRs 的專一性：
    • TLR2（與 TLR1 或 TLR6 結合）：辨識脂蛋白與胜肽聚醣（TLR2/TLR1 二聚體辨識三醯化脂蛋白；TLR2/TLR6 辨識二醯化脂蛋白）。
    • TLR4：脂多醣 (LPS)。
    • TLR5：鞭毛蛋白 (flagellin)。
  • 內體囊泡內 TLRs 辨識核酸：
    • TLR3：病毒雙股 RNA。
    • TLR7、TLR8：病毒單股 RNA（也結合合成化合物 imidazoquinolones）。
    • TLR9：細菌與病毒的低甲基化 DNA（CpG motifs）。
  • 訊號路徑與 IL-1 受體高度同源：與 MyD88 交互作用後招募 IRAK，最終活化轉錄因子 NF-κB。TLRs 活化也可經 IRF3 (interferon regulatory factor 3) 活化而釋出干擾素。除 TLR3 外所有 TLRs 皆使用 MyD88 傳訊；TLR2 與 TLR6 另需 TIRAP。TLR3 與 TLR4 經 TRIF 傳訊。TLR10 的配體與訊號路徑仍未知。
  • 銜接先天與適應性免疫：DCs 表現多種 TLRs，經微生物成分活化後成熟並遷移至淋巴結，向初始 T 細胞呈現病原來源抗原，誘導適應性免疫反應。不同 PAMPs 與危險訊號使 DCs 極化，賦予其產生特定細胞激素、誘導 T 細胞分化為特定亞型的能力。

發炎小體 (Inflammasomes)

  • 感知細胞內 DAMPs 或 PAMPs 的先天性多蛋白複合體。已鑑定四型：
    • Aim2（absent in melanoma 2）：由病毒或細菌胞內病原產生的雙股 DNA 活化。
    • NLRP1（含 pyrin 結構域，亦稱 NALP）：由 muramyl dipeptide 活化。
    • NLRC4：由 flagellin 活化。
    • NLRP3：可被眾多 PAMPs 與 DAMPs 觸發，因此是最重要的發炎小體。
  • 活化的最終結果：將 pro-IL-1β 切割為活性 IL-1β，一種極強效的發炎介質。
  • 機轉：NLRPs 是複合體的大型骨架蛋白，組裝時結合 ASC（含 CARD 的凋亡相關斑點樣蛋白）；ASC 再與 caspase-1 作用使其活化；活性 caspase-1 切割並活化 pro-IL-1β 以及促發炎細胞激素 pro-IL-18。
  • 臨床連結：發炎小體失調造成一群遺傳性自體發炎疾病——冷凝素蛋白相關週期性症候群 (cryopyrin-associated periodic syndromes, CAPS)，伴反覆發燒、蕁麻疹樣皮膚病灶、關節炎與全身性發炎。這些疾病對 IL-1 阻斷藥物反應極佳。

皮膚微生物叢與抗菌胜肽

微生物叢 (Microbiota)

  • 由數十億與宿主共生的細菌、古菌、病毒與真菌組成。
  • 過去十年研究顯示，皮膚共生微生物對訓練皮膚免疫系統細胞以及防止致病微生物入侵都是必要的。
  • 次世代定序重新評估皮膚微生物叢組成後，微生物體的版圖已擴展到細菌之外。
  • 細菌菌種菌株、病毒與真菌的多樣性高度取決於：宿主遺傳、身體部位、皮膚 pH、皮脂含量、濕度、紫外線暴露。
  • 健康皮膚上，微生物叢藉建立物理性與生物性屏障勝過致病微生物，構成防止病原入侵的第一道防線。部分共生菌能產生抗菌物質（抗生素、絲胺酸蛋白酶），其他則與免疫及皮膚細胞互動並訓練其分泌介白素、補體成分與抗菌胜肽 (AMPs)。
  • 共生微生物叢與病原之間平衡的改變，是數種皮膚疾病致病機轉的重要因子，最著名的是異位性皮膚炎中金黃色葡萄球菌的過度生長。

抗菌胜肽 (Antimicrobial Peptides, AMPs)

  • 人類上皮（含表皮）分泌 AMPs 作為先天防禦機制。
  • 第一個由人類皮膚分離出的 AMP 是 human β-defensin-2 (hBD-2)。
  • 除抗菌外，部分 AMPs 具抗黴菌活性，並可能具抗病毒活性；例如 psoriasin 可防止大腸桿菌感染。
  • AMPs 的表現可經 TLRs 與其他機轉由細菌、細菌產物或促發炎細胞激素誘導。
  • 乾癬 vs 異位性皮膚炎：AMPs 產生分別增加與減少，可能解釋為何前者極少繼發感染、後者則常見。但也有報告指出異位性皮膚中 AMPs 表現上升，這可能反映表皮屏障的破壞。
  • UVB 輻射已被證實可誘導 AMPs 表現，或可解釋為何 UVB 儘管有免疫抑制效果，卻少見相關細菌感染。
  • 連結適應性免疫：β-defensins 可經趨化因子受體 CCR6 吸引未成熟 DCs 與記憶 T 細胞。抗菌胜肽 LL-37（亦稱 cathelicidin antimicrobial peptide, CAMP）在乾癬中結合自體 DNA 形成可刺激 TLR9 的結構，藉此誘導干擾素產生並活化 DCs。

細胞激素 (Cytokines)

  • 一大群異質性的低分子量訊息物質，在細胞間溝通扮演關鍵角色；幾乎任何細胞型都可分泌，可自分泌、旁分泌或內分泌方式作用，經結合特定細胞表面受體發揮活性。
  • 絕大多數為可溶性，部分可為膜結合型。可溶性細胞激素可被細胞外基質分子扣留而固定化，這限制擴散、有助在組織內建立濃度梯度，並使更大的力量負荷傳遞到細胞骨架上；這些細胞內力可增強細胞激素結合後的刺激訊號，導致更強的細胞反應。
  • 分類：
    • 介白素 (ILs)：由白血球產生、主要作用於其他白血球。
    • 群落刺激因子 (CSFs)：誘導造血前驅細胞分化與增生。
    • 干擾素 (IFNs)：干擾病毒複製。
    • 趨化因子 (chemokines)：具趨化活性，對白血球遷移至關重要。依兩個半胱胺酸 (C) 殘基相對於其他胺基酸殘基 (X) 的位置分為主要亞群 CXC（α-chemokines）與 CC（β-chemokines）。招募白血球者稱發炎性趨化因子；調節淋巴組織內流動者稱淋巴性趨化因子。
  • 早期先天性免疫反應以具發炎性（IL-1、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18、TNF、發炎性趨化因子）與抗病毒（IFN-α、IFN-β）能力的細胞激素為主。
  • 適應性免疫反應的誘導則關鍵仰賴具免疫調節能力者：IL-2、IL-4、IL-5、IL-12、IL-13、IL-17、IL-22、IL-23、IFN-γ、TGF-β。但多數介質具多重甚或重疊的活性，無法嚴格區分發炎性與免疫調節性。
  • 因結構相似而分家族：IL-6 家族（IL-6、IL-11、oncostatin M、LIF）、IL-10 家族（IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26）、IL-12 家族（IL-12、IL-23、IL-27）。

單核球與巨噬細胞

  • 單核球是短命的單核細胞，具促發炎與調節活性。人類血液中已描述兩個主要亞型與一個中間階段：古典型 CD14++CD16−；中間／過渡型 CD14+CD16+；非古典型 CD14dimCD16++。
  • 源自骨髓的共同骨髓前驅細胞，在血流中循環並遷移入組織以回應發炎與感染；在組織內可產生發炎性 DCs 與巨噬細胞，其功能由組織環境與組織型別決定。三者功能相似：吞噬作用、向 T 細胞呈現抗原、產生細胞激素。
  • 單核球衍生的巨噬細胞表現對脊椎動物細胞通常不表現之碳水化合物（如甘露糖）的受體，藉此區辨「外來」與「自我」。
  • 巨噬細胞也具抗體與補體的受體，故被抗體和／或補體包覆的微生物更易被吞噬。吞噬後微生物暴露於多種毒性胞內分子：超氧陰離子、羥自由基、次氯酸、一氧化氮、溶菌酶、抗菌陽離子蛋白。
  • 巨噬細胞可向 T 與 B 細胞呈現處理過的抗原，但其 T 細胞刺激能力不如 DCs 有效。
  • 活化的巨噬細胞釋出 G-CSF 與 GM-CSF，誘導骨髓中骨髓前驅細胞分裂，將數百萬嗜中性球釋入循環。

嗜中性球 (Neutrophils)

  • 正常情況在血流中循環，部分沿血管內皮滾動。進入感染部位需要涉及黏附分子（如整合素）、趨化物與其他表面受體的複雜過程。
  • 被招募的嗜中性球吞噬微生物並在吞噬溶酶體內以兩種機制殺死：
    • 氧依賴性（呼吸爆發 respiratory burst）：產生過氧化氫、羥自由基、單態氧。
    • 氧非依賴性：利用高毒性的陽離子蛋白與酵素，如髓過氧化酶 (MPO) 與溶菌酶。
  • 被抗體或補體成分包覆的微生物分別結合嗜中性球（與巨噬細胞）上的 Fc 與補體受體，被更有效地吞噬與殺死。
  • 外泌體 (Ectosomes)：嗜中性球受刺激（如被細菌）後由質膜釋出的囊泡，攜帶膜表面受體（CD15、L-selectin）、磷脂醯絲胺酸與顆粒蛋白（CD66b、CD87、MPO、彈性蛋白酶、proteinase 3、defensins、乳鐵蛋白、膠原酶 I）。依組成不同，可在內皮細胞、血小板、NK 細胞與 DCs 等標的細胞誘發多種反應。
  • 嗜中性球胞外陷阱 (NETs)：嗜中性球可釋出 NETs 並因而變成無核的胞質體 (cytoplasts)。NETs 由細胞外 DNA 股與嗜中性球來源的 AMPs 及蛋白結合而成，可捕捉細菌、真菌與病毒，提供部分抗菌保護。另一面，NETs 可藉刺激針對 NET 相關核抗原的免疫反應而誘發自體免疫；NETs 形成是否參與感染導致自體免疫疾病惡化仍待確定。

嗜酸性球 (Eosinophils)

  • 主要功能極可能是保護宿主免於寄生蟲（尤其線蟲）感染。這類感染伴隨產生包覆寄生蟲的抗原專一性 IgE 抗體；嗜酸性球經低親和力受體 (FcεRII, CD23) 結合 IgE 而被活化。
  • 與巨噬細胞和嗜中性球相比，嗜酸性球的吞噬能力僅屬微弱。
  • 其大型顆粒內含：主要鹼性蛋白 (major basic protein)、嗜酸性陽離子蛋白、嗜酸性球過氧化酶、嗜酸性球衍生神經毒素。
  • 活化後釋出這些毒性產物（可殺死寄生蟲），連同前列腺素、白三烯與各種細胞激素。嗜酸性球在過敏反應的致病機轉中也扮演重要角色。

嗜鹼性球與肥大細胞

  • 嗜鹼性球（在血中）與肥大細胞（在組織中）功能與形態特徵相似。
  • 肥大細胞至少有兩個族群，可依所含酵素與組織位置區分：黏膜肥大細胞只含 trypsin；結締組織肥大細胞同時含 trypsin 與 chymotrypsin。
  • 皮膚肥大細胞與肺、子宮、扁桃腺的肥大細胞不同，會表現 C5a 受體 (CD88)，這意味著經過敏毒素 C5a 觸發肥大細胞導致的是皮膚而非全身性反應。皮膚肥大細胞也表現 CD117 (c-Kit)、CD26 (dipeptidyl peptidase IV) 與神經細胞黏附分子 L1。
  • 兩者皆表現高親和力 IgE 受體 (FcεRI)，可牢固結合 IgE。
  • 當特定抗原結合肥大細胞上的 IgE，FcεRI 被活化，導致脫顆粒並釋出預先形成的介質，包括組織胺與血清素；其他介質如前列腺素、白三烯 (B、C、D、E) 與血小板活化因子亦被釋出，增加血管通透性、造成支氣管收縮並誘發發炎反應。
  • 因此嗜鹼性球與肥大細胞在蕁麻疹與血管性水腫等立即型過敏反應中扮演重要角色；亦有證據顯示肥大細胞參與接觸過敏反應。

先天性淋巴細胞 (Innate Lymphoid Cells, ILCs)

  • 源自淋巴前驅細胞的白血球，缺乏 T 與 B 細胞受體，不表現傳統造血譜系標記；發育需要轉錄因子 Id2 與細胞激素 IL-7。
  • 依細胞激素與轉錄因子表現輪廓分三亞群：
    • ILC1s：依賴 T-bet，對胞內病原分泌第 1 型細胞激素（IFN-γ、TNF）。
    • ILC2s：受 GATA3 與 ROR-α 控制，對胞外寄生蟲感染產生第 2 型細胞激素（IL-4、IL-5、IL-9、IL-13）。
    • ILC3s：受 ROR-γt 控制，產生 IL-17、IL-22 與 GM-CSF。
  • 不同亞群間可能有可塑性，仍在研究中。
  • 臨床連結：
    • ILC1s 在皮膚生理與病理過程的確切角色仍待確定。
    • ILC2s 在異位性皮膚炎等過敏性皮膚病的角色證據日增：活化 B 細胞經類別轉換分泌 IgE、增加肥大細胞脫顆粒、誘發嗜酸性球增多。
    • ILC3s 可能參與乾癬急性發作——乾癬病人的循環與皮膚中發現釋出 IL-17 與 IL-22 的 NKp44+ILC3s 增加，且以 adalimumab 成功治療後 NKp44+ILC3s 顯著減少，支持其潛在致病角色。
    • ILC 亞群有各自的基因表現輪廓並定位於不同皮膚區間。當它們位於毛囊與皮脂腺附近時，以 TNF 與 lymphotoxin 依賴的方式負向調節皮脂腺功能；缺乏 ILCs 會導致皮脂腺過度生長與脂肪酸產量增加。藉由控制抗菌脂質的產生，這些細胞正向影響微生物叢的多樣性。

自然殺手細胞 (Natural Killer Cells)

  • 主要任務是清除受病毒感染或惡性的細胞。有兩種辨識方式：
  1. 抗體依賴性細胞毒性 (ADCC)：NK 細胞表現結合 IgG 的 Fc 受體 (FcγRIII, CD16)，可黏附並殺死被 IgG 包覆的標的細胞。
  2. 殺手活化與殺手抑制受體：
    • 殺手活化受體辨識有核細胞表現的分子，提供訊號讓 NK 細胞分泌穿孔素 (perforins) 在細胞膜打洞，經此注入顆粒酶 (granzymes)；顆粒酶藉活化凋亡 caspase 串聯溶解標的細胞。
    • 殺手抑制受體 (KIR) 辨識 MHC class I 分子，關閉殺手訊號以防止宿主自體溶解。
  • 腫瘤細胞與病毒常下調 MHC class I 以逃避細胞毒性 T 細胞辨識，但這反而使「MHC class I 低表現」細胞易被 NK 細胞辨識。


圖 4-1：Toll 樣受體、其配體與訊號路徑。細胞膜上的 TLR2/TLR1、TLR2/TLR6、TLR5、TLR4 分別辨識三醯化脂蛋白、二醯化脂蛋白、flagellin 與 LPS；內體與溶酶體膜上的 TLR3、TLR7、TLR8、TLR9 分別辨識病毒雙股 RNA、單股 RNA 與細菌／病毒低甲基化 DNA (CpG motifs)。除 TLR3 外所有 TLRs 均以 MyD88 傳訊，經 IRAK-4 與 TRAF-6 主要活化 NF-κB；TLR3 與 TLR4 經 TRIF 傳訊，藉 IRF3 誘導干擾素產生。TLR10 的配體與訊號路徑仍未知。


表 4-1：皮膚來源的抗菌胜肽。皮膚中的 antileukoprotease (ALP) 亦稱 SKALP (skin-derived ALP)。