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流行病學與遺傳學 (Epidemiology and Genetics)

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tags皮膚科, psoriasis, epidemiology, genetics, hla_cw6, gwas, psors1, il36rn
aliases乾癬, 銀屑病, Psoriasis

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流行病學與遺傳學 (Epidemiology and Genetics)

流行病學

  • 多數回顧指出乾癬的盛行率約為世界人口的 2%；但美國與加拿大分別報告高達 4.6% 與 4.7%。
  • 相對地，非洲人、非裔美國人、挪威拉普人 (Norwegian Lapps) 或亞洲人的頻率介於 0.4% 至 0.7%。
  • Global Psoriasis Atlas 的全球系統性文獻回顧：發生率由台灣的 30 per 100 000 person-years 到義大利的 321 per 100 000 person-years。乾癬在高所得國家與人口較老的地區較常見。
  • 一項以人口為基礎的研究：73% 為輕至中度乾癬，27% 為較嚴重侵犯。
  • 一大群乾癬病人（n = 1728）中，79% 有指甲變化。
  • 乾癬性關節炎依研究系列不同，影響 5%–30% 的皮膚乾癬病人。

發病年齡

  • 可在任何年齡首次出現，由嬰兒期到八十多歲。
  • 兩個發病年齡高峰：20–30 歲與 50–60 歲。
  • 約 75% 病人在 40 歲前發病；35%–50% 在 20 歲前發病。
  • 女性發病年齡早於男性，但自然病程相似——慢性、伴間歇性緩解。一項流行病學研究中，39% 的病人表示曾有 1–54 年的緩解期。

兒童乾癬

  • 歐洲的整體青少年乾癬盛行率約 0.7%：0 至 9 歲為 0.37%–0.55%，10–19 歲上升至 1.01%–1.37%。
  • 兒童最常見型式為斑塊型乾癬，其次為點滴狀 (guttate) 乾癬。

遺傳因子

  • 依研究系列不同，35% 至 90% 的乾癬病人有陽性家族史。
  • 德國一項大型問卷研究的子代風險：
    • 雙親皆有乾癬 → 子女罹病風險 41%。
    • 僅單親罹病 → 14%。
    • 僅一位手足罹病 → 6%。
  • 雙胞胎一致率：一項文獻回顧中，141 對同卵雙胞胎有 82 對一致、59 對不一致；155 對異卵雙胞胎僅 31 對一致、124 對不一致。同卵雙胞胎的乾癬風險是異卵的 2 至 3 倍，顯示遺傳因子重要。
  • 同卵雙胞胎的病灶分布、嚴重度與發病年齡相似，異卵雙胞胎則不同——顯示遺傳因子也影響乾癬的臨床病程。

HLA 研究

  • 主要組織相容性複合體 (MHC) 位於第 6 號染色體短臂 (6p)。
  • 乾癬與 HLA-Cw6 相關：帶有 HLA-Cw6 者，白人族群的相對風險為 13，日本人為 25。
  • HLA-Cw6 與發病年齡密切連結：某研究系列中，早發型乾癬病人 90% 表現 HLA-Cw6，晚發型為 50%，對照族群僅 7%。
  • 特定 MHC class II 抗原 DRB1*0701/2 也與早發型乾癬相關；乾癬相關 HLA 等位基因常呈延伸單倍型 Cw6-B57-DRB1*0701-DQA1*0201-DQB1*0303——帶此單倍型者發生早發型乾癬的風險增加 26 倍。
  • 臨床分型：
    • 第 I 型乾癬：早發、有陽性家族史、表現 HLA-Cw6。
    • 第 II 型乾癬：晚發、無家族史、不表現 HLA-Cw6。
  • HLA-Cw6 雖可作為臨床與治療分層的生物標記，目前尚無專門針對 HLA-Cw6 的治療。
  • 其他 HLA 等位基因與不同乾癬變異型及相關疾病相關，例如 HLA-B27 是薦腸關節炎相關乾癬與反應性關節炎的標記。

全基因組關聯研究 (GWAS)

  • 古典全基因組連鎖分析在不同染色體位置鑑定出至少 9 個乾癬易感區域 (PSORS1–9)。
  • PSORS1（第 6p 染色體） 是目前為止最重要的遺傳區域，估計佔乾癬風險的多達 50%。PSORS1 含 HLA-C（帶 HLA-Cw6 風險等位基因）與 corneodesmosin (CDSN) 等基因。由於 PSORS1 內的高度連鎖不平衡（此區基因以區塊方式遺傳），難以判定區內究竟是哪個基因參與致病。
  • GWAS 已鑑定出至少 80 個風險基因座，估計可解釋約 28% 的遺傳可遺傳性。
  • GWAS 的四項結論：
    1. 多數牽涉的基因具免疫相關功能，凸顯先天與適應性免疫系統在致病上的重要性；相對地，與乾癬相關、編碼皮膚特異蛋白的基因相對少。
    2. 至今在基因變異之間發現的交互作用出乎意料地少（HLA-Cw6 與 ERAP-1 為例外）。
    3. 相關基因所編碼的蛋白參與特定免疫與訊號路徑，尤其涉及 TNF、NF-κB、干擾素 (IFNs)、IL-23/Th17 細胞者。
    4. ERAP1（編碼參與 MHC class I 抗原處理的胺基胜肽酶）與 HLA-Cw6 風險等位基因協同交互作用，進一步支持 MHC 限制性抗原及其經 HLA-C 呈現在致病上的角色。

膿疱型乾癬的遺傳學

  • 全身型膿疱性乾癬 (generalized pustular psoriasis) 病人中，數個團隊發現 IL36RN（編碼 IL-36 受體拮抗劑）的同型合子或複合異型合子功能喪失突變。
  • 自體發炎疾病 DITRA（deficiency of IL-36 receptor antagonist）病人表現為廣泛的乾癬樣斑塊，其邊緣含無菌性膿疱。
  • 依易感基因座與轉錄體學，斑塊型乾癬病人身上也觀察到顯著的 IL-36 標記 (signature)。

功能性基因組研究

  • 微陣列技術用於取得乾癬皮膚基因表現的全貌：與正常人類皮膚相比，發現 超過 1300 個基因表現有差異。這群基因包含已知的皮膚乾癬標記，也包含許多先前不知會在皮膚表現的基因。
  • 這些分析在基因組尺度上確認了 T 細胞與樹突細胞 (DCs) 的參與，並指出參與動脈粥狀硬化訊號與脂肪酸代謝的共病相關基因也有角色。
  • 另一個在乾癬表皮差異表現的重要基因家族編碼抗菌胜肽：這些胜肽在乾癬皮膚高度表現，在異位性皮膚炎皮膚則低度表現。
  • IL36RN 無效突變導致 IL-36 受體拮抗劑功能完全受損，凸顯抑制 IL-36 依賴之 NF-κB 路徑活化的重要性。此洞見促成近期引入介白素-36 受體抑制劑治療全身型膿疱性乾癬。


表 8-1：乾癬易感基因舉例。PSORS1 = HLA-C 與 CDSN，PSORS2 = CARD14，PSORS14 = IL36RN，PSORS15 = AP1S3；PSORS3–12 位於下列基因座：4q、1q21、3q21、19p13、1p、16q、4q31、18p11、5q31–q33、20q13；PSORS13 由 TRAF3IP2 的變異賦予。