治療 (Treatment)
總原則
- 照護不只針對皮膚，也要處理已存在或可能發生的共病 (comorbidities)。
- 臨床試驗多評估單一藥物，但實務上多數病人接受合併治療。
- 目前無治癒方法；必須向病人與家屬說明自然病程與管理策略。
- 治療須個別化：考量疾病範圍、對生活品質的影響、預期效益與副作用。
- 因是慢性病，應採長期策略，避免戲劇性的短期「速效」（可能造成更易反應的疾病狀態）。
外用治療
皮質類固醇 (corticosteroids)
- 1950 年代初問世，為乾癬治療主力；輕至中度乾癬與屈曲部、生殖器等其他外用藥易刺激處的第一線。
- 藥基劑：ointment、cream、lotion、gel、foam、spray、shampoo；一般藥膏 (ointment) 效力最高。
- 藉遮蔽親水性 16-／17-hydroxy 基或引入 acetonides、valerates、propionates 提高親脂性以增強抗炎；塑膠或水膠體 (hydrocolloid) 封閉可增加穿透。
- 每日一次與每日兩次效果相當；長期緩解可用隔日給藥維持。
- 高效價外用類固醇治療下至少 80% 病人可清除，最大改善通常在 2 週內達到。
- 維持治療：betamethasone dipropionate 藥膏僅週末使用、共 12 週間歇塗抹 → 74% 維持緩解，安慰劑組為 21%。超過 3 個月的長期療效資料則缺乏。
- 快速耐受性 (tachyphylaxis) 與反彈可在數天至數週內發生 → 長期療程建議間歇給藥（如每 2–3 天一次或僅週末）。
- 最大使用量：超強效類固醇 50 g/week；強效類固醇 100 g/week。
維生素 D 類似物 (vitamin D analogues)
- 1990 年代初上市。表皮過度增生時抑制增生；藉促進角化外套 (cornified envelope) 形成與活化 transglutaminase 誘導正常分化；亦抑制多項嗜中性球功能。
- calcipotriene (calcipotriol) 等因療效佳、毒性有限，為乾癬第一線治療。
- calcipotriene 單藥治療 8 週約降低 ~60% PASI；實務常與外用類固醇併用。
- calcipotriene + betamethasone dipropionate：PASI 下降 ~70%（ointment 或 foam）；頭皮乾癬 ~70% 病人達清除／極輕微（gel）。
Anthralin (dithranol)
- 1916 年即有，現用較少。具顯著抗表皮過度增生作用；抑制 mitogen 誘導的 T 細胞增生與嗜中性球化學趨向性。
- 美國以外多用於日間照護中心與住院。
- 住院或日間照護環境下 3–5 週治療可使至少 80% 病人完全清除；居家使用療效明顯較差。
外用類 retinoid
- all-trans-retinoic acid 與 13-cis-retinoic acid 對痘痘有效但對乾癬無效。
- Tazarotene（acetylene retinoid，選擇性結合 RAR-β 與 RAR-γ）可用；降低表皮增生、抑制乾癬相關分化（如 transglutaminase、K16 表現）。cream 與 gel 劑型，通常每日一次。
- 單藥療效中等 → 多作第二線；刺激性（燒灼、搔癢、紅斑）限制使用，故常與外用類固醇（如 halobetasol）併用。
- 可治療的最大面積為體表 10%–20%；安全性資料至 1 年。
其他外用治療
- 厚鱗屑須先減除以增加藥物與紫外線穿透：鹽水浴、外用 salicylic acid、口服 retinoid。
- Salicylic acid 5%–10% 有顯著角質溶解作用；頭皮可配製於油或藥膏基劑。局部小範圍可每日使用；大範圍宜每週 2–3 次，以避免全身性中毒（尤其嬰兒或腎功能減退者）。
- 煤焦油 (coal tar)：多重抗炎作用且為有效止癢劑。crude coal tar 可能最有效，蒸餾／酒精衍生的 liquor carbonis detergens (LCD) 亦可用。因有致突變性，孕婦與哺乳婦禁用（各國指引不同）。
- 鈣調磷酸酶抑制劑 (calcineurin inhibitors)：用於顏面與屈曲部乾癬，隨機安慰劑對照研究證實療效與安全性。
近期核准的外用藥
- Tapinarof cream：同類首創的芳香烴受體 (AhR) 調節劑。降低促炎 Th17 與 Th22 細胞激素、上調抗氧化活性、透過 filaggrin 促進表皮屏障修復。第三期試驗 12 週後 35%–40% 達 PGA 0、35%–47% 達 PASI 75。最多 6% 因皮膚炎、毛囊炎或鼻咽炎停藥。
- Roflumilast cream：PDE-4 抑制劑（機轉同 apremilast）。2b 期雙盲隨機試驗中 roflumilast 0.3% cream 每日塗抹 6 週後 28% 達清除或幾近清除；間擦部位乾癬約 70% 改善。兩項第三期試驗顯示 DLQI 改善 65%–70%。副作用：腹瀉 (3%)、頭痛 (2%)、塗抹處疼痛 (1%)。
光（化學）療法
- 為中至重度乾癬的治療主力。
- 選項：寬波或窄波 UVB 光療；口服或外用 psoralen 後照 UVA（PUVA）。
- 1970 年代末證實紅斑劑量寬波 UVB 單一療法有效；之後發展出窄波 UVB (311 nm)，為目前最佳照射方式。
- excimer laser 等單色 308 nm 光可針對個別斑塊治療。
全身性藥物
Methotrexate (MTX)
- 1971 年 FDA 核准治療乾癬；抗乾癬作用可能來自對循環與皮膚淋巴球的影響。
- 第一線全身性療法，對重症與所有臨床亞型高度有效。
- 慢性斑塊型：初期改善見於 1–7 週，最大改善預期在 8–12 週。
- 國際共識：每週單次給藥，通常口服；若有腸胃副作用或療效不足改為皮下注射，偶用肌肉注射。
- 建議最大週劑量：兒童 15 mg、成人 25 mg，並於 MTX 後 24 小時補充 folic acid。
- 依起始劑量方案，12–16 週後達 PASI 75 的比例從 25%（低起始劑量）到 60%（高起始劑量）。
- 副作用限制其用於對外用藥與光療無效／禁忌的中重度疾病；謹守指引下可長期使用。
- 肝毒性為知名副作用，但累積劑量與肝纖維化的相關性未能建立。建議補充 folic acid 以減少（含腸胃）副作用。
Cyclosporine
- 由真菌 Tolypocladium inflatum 分離的環狀十一肽；calcineurin 抑制劑，阻斷 T 細胞活化轉譯為 IL-2 等效應細胞激素釋放。
- 對重症乾癬高度有效。因腎毒性（GFR 下降、腎小管萎縮），應以**數月為一療程（最多 1 年，仍有爭議）**並與其他療法輪替；替代方案為數週短療程的間歇給藥。
- 建議起始劑量 3 mg/kg/day 分兩次；每 2 週可調升，最大 5 mg/kg/day。
- 腎功能評估重要，creatinine clearance 以 Cockcroft–Gault 公式估算。年長者與有高血壓病史者，腎功能損害與高血壓風險增加。
- 歐洲多中心劑量探索研究：1.25、2.5–3、5 mg/kg/day 分別使 PASI 下降 35%、57%、86%；達 PASI 75 者分別為 24%、52%、88%（因納入標準與生物製劑試驗不同，數字不可直接比較）。
- 一般 4 週內可達 PASI 下降 60%–70%；長期治療無耐受性徵象。
- 對所有亞型（含指甲乾癬）有效，但對乾癬性關節病較差。
- 曾報告增加 SCC 頻率，尤其先前接受 PUVA 者；機轉非致突變而是皮膚免疫監視下降。單用 cyclosporine 未見嚴重感染增加。
- 其他副作用：腸胃不適、多毛、感覺異常、牙齦增生、頭痛、眩暈、肌肉痙攣、顫抖；代謝性副作用有高血鉀、低血鎂、高尿酸（尿酸清除下降）、膽固醇與三酸甘油酯上升。
全身性 retinoids（Acitretin）
- 1930 年代已知維生素 A 缺乏造成皮膚角化過度 (phrynoderma)；第一代 retinoid 為 tretinoin 與 isotretinoin，第二代單芳香族為 etretinate 及其游離代謝物 acitretin。
- 主要問題為致畸性：生育年齡女性治療期間及停藥後須避孕——isotretinoin 1 個月、acitretin 3 年。
- 劑量：慢性斑塊型起始 0.5 mg/kg/day（依反應與副作用調升）；紅皮症型起始 0.25 mg/kg/day；膿疱型應劑量最大化，可達 1 mg/kg/day。
- 治療終點：慢性斑塊型以病人剛可察覺的輕度唇炎 (cheilitis) 為目標；膿疱型以臨床明顯但可耐受的唇炎為終點。
- 單藥於慢性斑塊型療效有限，約 70% 達中等或更好反應；一研究中每日 50 mg acitretin 治療 8 週有 23% 達 PASI 改善 ≥75%。
- 併用光（化學）療法與／或維生素 D 類似物可顯著提升反應；最大療效於 2–3 個月達到。可作有效維持治療。
- 單藥對紅皮症型與膿疱型高度有效；對指甲乾癬與乾癬性關節炎僅中等。
JAK 與 TYK2 抑制劑
- 口服 JAK 抑制劑（如 tofacitinib、upadacitinib）已核准用於乾癬性關節炎，數種在斑塊型乾癬第三期試驗中。
- 四種 JAK 酵素：JAK1、JAK2、JAK3、TYK2，各藥抑制一或多種。
- 口服 deucravacitinib（選擇性 TYK2 抑制劑）新近核准用於斑塊型乾癬：兩項第三期試驗中 PASI 75 達成率 55%–60%，apremilast 為 35%、安慰劑 13%。
- 抑制 JAK/STAT 路徑最終降低 IL-17、IL-23 介導的發炎與第一型 IFN 驅動反應。
Apremilast 與其他
- 口服 PDE-4 抑制劑，阻止角質細胞、樹突細胞、單核球、嗜中性球內的 cyclic AMP 降解；細胞內 cAMP 上升→促炎介質減少。
- 斑塊型乾癬中約 1/3 病人達 PASI 75，並顯著減輕搔癢；頭皮乾癬反應相對較好。
標靶免疫調節劑（「生物製劑」）
- 2000 年起用於乾癬性關節炎與中重度乾癬；標的為 TNF、IL-12、IL-17、IL-23。
- TNF 抑制劑：adalimumab、etanercept、certolizumab、infliximab；anti-IL-12/23：ustekinumab；anti-IL-17：secukinumab、ixekizumab、brodalumab；anti-IL-23：guselkumab、tildrakizumab、risankizumab。
- 短期療效：第一代 (TNF 抑制劑)、第二代 (ustekinumab)、光療與 MTX／cyclosporine 等傳統藥物間有顯著重疊；第三代 (anti-IL-17) 與第四代 (anti-IL-23) 短期療效顯著提升，故評估標準提高到 PASI 90——60%–70% 病人至少達 PASI 90。
- 5 年追蹤資料顯示臨床改善可長期維持，長期安全性亦令人放心。
- 真實世界資料：TNF 抑制劑與 ustekinumab 在 2–6 年有 50% 藥物存活率 (drug survival)；anti-IL-17／IL-23 的較佳療效同樣可持續。五種常用抗體（adalimumab、guselkumab、ixekizumab、secukinumab、ustekinumab）中 guselkumab 藥物存活率最高。
- Bimekizumab（IL-17A 與 IL-17F 雙重抑制）已獲 EMA 核准（尚未 FDA）用於斑塊型乾癬。
- Spesolimab-sbzo（IL-36 受體抑制劑）新近核准用於全身型膿疱性乾癬。
- 過去多保留給傳統療法禁忌或效果不足的「高需求」病人；此階梯式做法已逐漸被早期使用標靶免疫調節劑以控制疾病活性取代，但須權衡高昂費用。
治療管理
一般考量
- 先排除誘發因子：局部感染、藥物、心理壓力。
- 乾癬為全身性疾病，須處理共病與疾病修飾因子：關節炎、指甲病變（關節炎發生的預後指標）、代謝症候群及其相關心血管疾病與肥胖、憂鬱、抽菸。
- 評估嚴重度三面向：(1) 侵犯範圍與紅斑／硬結／脫屑程度；(2) 生活品質受損（病灶可見度、搔癢、心理情緒壓力、家人朋友反應；可用 DLQI、Skindex-29 量化）；(3) 過去治療反應（個體差異極大）。
- 治療選擇是多變項決策過程，而非簡單階梯。
- 國際乾癬委員會 (International Psoriasis Council) 以實務導向重新定義嚴重度：分為適合外用治療（輕度）或全身治療（重度）。後者須符合至少一項：(1) 體表面積 (BSA) >10%；(2) 侵犯特殊部位；(3) 外用治療失敗。
外用藥管理
- 須先教育病人：因 Koebner 現象，外傷（抓搔、剝除病灶）會抵銷治療效果；外用藥無法預防新病灶在其他部位出現。
- 輕度為外用治療首選；範圍較廣者亦可用，但需高度順從性。
- 統合分析結論：僅極強效外用類固醇傾向優於 calcipotriene 單藥；門診病人中 calcipotriene 優於 anthralin、coal tar、其他維生素 D 類似物 (tacalcitol、calcitriol) 與 tazarotene。coal tar 與 anthralin 療效難評估，因高度依賴治療場所（日間照護／住院最佳，較能處理染色、刺痛、刺激等副作用）。
- 絕大多數病人建議合併治療以增效減毒。calcipotriene + betamethasone dipropionate 每日一次優於每日兩次的任一單藥。
- 常見初始做法：calcipotriene 每日兩次或強效類固醇每日一次，用 4 至 8 週（敏感部位與頭皮除外）。若不成功或需快速清除，則兩者併用 4 至 8 週。反應不足時，換另一種維生素 D 類似物或 tazarotene 單用或併類固醇。少數頑固斑塊（尤其合併 LSC）可用類固醇加水膠體封閉。
- 長期病史、反應不完全或快速復發者可試 tar 或 anthralin（多需日間照護或住院）。
- 維持治療：每日使用外用維生素 D 類似物（不超過每週最大量）為安全的長期維持；反應不足時每週 1–2 次間歇加用外用類固醇。
- 主要皺褶部位宜用 roflumilast cream 或外用鈣調磷酸酶抑制劑，而非強效類固醇。
光療與傳統全身性藥物管理
- 統合分析清除率：PUVA 70% > UVB 68% > cyclosporine 64%；但 PUVA 因累積致癌性已很少用於乾癬。
- 依禁忌症選藥：過量 UV 曝曬史者不選光療，但可能是 retinoid 的極佳人選（考慮其抗癌作用）；MTX 禁用於過量飲酒或活動性肝炎；cyclosporine 禁用於腎功能不全或高血壓。
- 部分指引建議階梯式先用較便宜療法（先 UVB，再傳統全身藥）。
- 維持治療：cyclosporine 不宜長期；MTX、acitretin、fumarates（部分歐洲國家）可長期使用，須監測累積毒性。標靶免疫調節劑日益成為中重度疾病的第一線，目標是完全或幾近完全清除並降低全身性發炎。
生物製劑管理
- 除中重度疾病外，急性關節炎、嚴重憂鬱、自殺意念等情況也可使生物製劑成為第一線。
- 副作用型態與光療、傳統全身藥非常不同，無累積毒性的證據。
- 一年療程費用在美國最高達 $60 000、歐洲最高達 €35 000，故各國健保與保險採限制性給付；許多國家僅開放給傳統療法無法充分控制的重症病人。但生活品質改善與對共病的可能影響也應納入考量。
合併治療
- 目標為增強反應並可能減少副作用；部分組合因安全性禁忌。
- calcipotriene + 強效外用類固醇優於任一單藥；維生素 D 類似物與 tazarotene 的刺激性可加用中或高強度類固醇來減輕。
- 接受全身治療者常對殘存病灶加用外用藥。可誘導自體抗體的生物製劑（如 adalimumab、infliximab）可與 MTX 併用。
- acitretin + cyclosporine：cyclosporine 經 cytochrome P450 去活化，而 acitretin 抑制該系統 → 有 cyclosporine 蓄積風險。
- cyclosporine + MTX：兩者皆免疫抑制劑，被視為高風險；但風濕科已成功使用，於頑固乾癬非常有效且無重大副作用。
- MTX + acitretin：用於所有治療皆失敗者，可非常有效但曾報告嚴重肝毒性，必須嚴密監測。
- 曾接受 PUVA 者應避免使用 cyclosporine。
兒童乾癬管理
- 僅找到兩項隨機對照試驗（外用 calcipotriene 與 etanercept）；之後 ustekinumab 與 ixekizumab 亦有對照試驗。
- 輕至中度兒童乾癬建議外用 calcipotriene 為第一線，必要時併用輕至中強度外用類固醇。
- 治療抗性的屈曲部與／或顏面乾癬可加 tacrolimus 0.1% ointment。
- 若無效或中重度，部分國家考慮 anthralin；下一步為窄波 UVB（尤其青少年，須注意治療次數）。
- 滴狀乾癬懷疑鏈球菌感染時可考慮抗生素（仍有爭議）。
- 全身性藥物中 MTX 為首選；膿疱型與紅皮症型考慮 retinoid；cyclosporine 偶用於特例。
- FDA 核准四種：etanercept、ustekinumab、secukinumab、ixekizumab，分別自 4、6、6、6 歲起。EMA 也核准這四種並加上 adalimumab（≥4 歲），但 etanercept 為 ≥6 歲。
共病與年長者
- 共病（尤其代謝症候群）常見於中重度乾癬。
- 年長者（≥65 歲）系統性文獻回顧：acitretin、etanercept、adalimumab、secukinumab 的效果與年齡無相關；其他全身療法缺乏年齡分組比較研究。
- 年長者共病較多，可能需調整劑量並更頻繁的實驗室與臨床監測。
表 8-17：依 PASI 分數之網絡統合分析估計的短期（12–16 週）反應率。此敏感度分析僅納入全球性試驗與在擴大治療空間下進行的第三期試驗。Crl，可信區間。
表 8-19：合併共病時乾癬的全身性治療。(+) 為優先選用；(−) 為應避免；(+/−) 為可謹慎使用或非優先（如資料不足、個案效益大於風險）。有內臟惡性腫瘤病史且可取得 anti-IL-12/23、-23、-17 或 -17R 抗體時，優先於 anti-TNF 藥物。