Dermatology Medical Library

抗血管新生療法 (Antiangiogenic Therapies)

Properties2
tags皮膚科, vascular_biology, antiangiogenic_therapy, vegf, tyrosine_kinase_inhibitor, bevacizumab, propranolol
aliases抗血管新生療法, Antiangiogenic Therapies

6 min read

🗂 總目錄 ｜ 📖 英文原文 ｜ 📝 完整翻譯 ｜ ⭐ 精華筆記（本篇）

抗血管新生療法 (Antiangiogenic Therapies)

原理

  • 因誘導血管新生對腫瘤進展不可或缺，抑制腫瘤血管新生已成為癌症治療標的。
  • 雖已辨識出數種不同的腫瘤血管新生因子（如 interleukin-8、bFGF），但多數已核准的抗腫瘤血管新生療法皆以 VEGF-A 為標的——VEGF-A 一般被視為多數實質固態腫瘤的主要血管新生因子。

已核准藥物

  • Bevacizumab（人源化抗 VEGF-A 單株抗體）：第一個 FDA 核准的血管新生抑制劑。
    • 與化學治療併用時，轉移性大腸癌病人可見益處。
    • 後續核准用於其他實質腫瘤：轉移性乳癌、非小細胞肺癌 (NSCLC)、卵巢癌、子宮頸癌，以及膠質母細胞瘤與腎細胞癌。
  • Ramucirumab（標的人類 VEGFR-2 的單株抗體）：核准用於晚期胃癌、肝細胞癌，以及轉移性 NSCLC 與大腸癌。
  • Aflibercept（可溶性 VEGF 受體融合蛋白，「VEGF trap」）：核准用於大腸癌與濕性巨細胞（老年性）黃斑部退化。
  • 酪胺酸激酶抑制劑（cabozantinib、lenvatinib、pazopanib、regorafenib、sorafenib、sunitinib）：主要核准用於腎細胞癌，亦用於甲狀腺癌、肝細胞癌與大腸癌。
    • 注意：這些抑制劑對 VEGFR 酪胺酸激酶不具專一性，亦抑制其他酪胺酸激酶。
  • Everolimus（mTOR 抑制劑，中等程度的血管新生抑制劑）：核准用於數種實質器官癌症。

抗藥性與併用策略

  • 抗 VEGF-A 療法雖在一系列癌症有益，但作為單一療法因產生抗藥性而無效。
  • 合併抑制 VEGF-A 加上其他促血管新生訊息路徑可改善反應率：
    • Vanucizumab（人源化抗 VEGF／Ang-2 雙專一性單株抗體）：初期研究顯示可抑制實質腫瘤的再血管化與腫瘤進展。
    • 合併抑制 FGF 與 VEGF 路徑亦帶來更好療效。
  • 除抗血管新生作用外，VEGF-A 抑制劑亦可能提高對免疫治療的反應率——此取徑目前正於多種癌症（包括黑色素瘤）研究中。
  • 雖有人提出抑制腫瘤血管新生會使血管正常化並增加化療藥物送達腫瘤，但抗血管新生癌症治療並未如原先預期般成功。
  • 腫瘤對抗血管新生取徑產生原發或次發抗藥性的機制：
    1. 上調其他血管新生因子（FGFs、HGF）並活化替代性血管新生訊息路徑。
    2. 招募骨髓衍生前驅細胞與其他具促發炎／促血管新生表現型的細胞型別。
    3. 缺氧驅動的癌細胞侵犯與轉移。
    4. 腫瘤細胞徵用既有血管 (co-opting)。
    5. 腫瘤細胞自行形成有灌流的血管，稱為「血管擬態 (vascular mimicry)」。

皮膚科應用

  • 非惡性皮膚疾病也成為針對血管內皮之治療的潛在標的。
  • Propranolol（非選擇性 β 腎上腺素受體阻斷劑）誘導血管瘤消退的機制尚未完全清楚，但可能誘導內皮細胞凋亡、干擾 VEGF-A／VEGFR 訊息路徑，並降低血漿 renin 濃度。
  • Sirolimus (rapamycin)（mTOR 抑制劑）已成功用於治療：
    • 發生 Kasabach–Merritt 現象的 tufted angiomas／kaposiform hemangioendotheliomas
    • 淋巴畸形 (lymphatic malformations)
    • Kaposiform lymphangiomatosis

眼科應用

  • 抗血管新生已成為眼科有前景的新治療取徑。
  • 糖尿病常伴眼內新血管生成；新血管生長是濕性老年性黃斑部退化（西方國家最常見的失明原因）視力喪失的主因。
  • 現今以玻璃體內注射 VEGF-A 抑制劑（ranibizumab、aflibercept）預防疾病進展，甚至可改善視力。


圖 102-16：針對 VEGF-A／VEGFR-2 路徑之抗血管新生療法的作用機制。抗 VEGF-A 抗體的例子為 bevacizumab 與 ranibizumab；抗 VEGFR-2 抗體的例子為 ramucirumab。Aflibercept 作為可溶性 VEGF 受體融合蛋白（「VEGF trap」）。阻斷 VEGFR 訊息路徑的酪胺酸激酶抑制劑包括 cabozantinib、lenvatinib、pazopanib、regorafenib 以及 sorafenib 與 sunitinib。