治療 (Treatment)

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治療 (Treatment) — 嬰兒血管瘤

總原則

• IHs 臨床嚴重度差異極大，治療必須個別化。
• Hemangioma Activity Scale 與 Hemangioma Severity Scale 用於客觀評估 IHs 及其治療反應。
• 發生局部或全身併發症風險較高的 IHs 建議積極介入。
• 治療主要目標：
  1. 預防或逆轉威脅生命或功能的併發症。
  2. 治療潰瘍。
  3. 預防永久性外觀損毀。
  4. 減少病人與家庭的心理社會壓力。
  5. 對極可能消退且不留顯著殘餘的病灶，避免過度積極、可能留下瘢痕的處置。

積極不介入 (Active Non-Intervention)

• 小型、無併發症的血管瘤預後極佳，常採積極不介入，特別是顏面以外的部位。
• 醫師應認知即使小而看似無關緊要的病灶也可能困擾父母、造成顯著壓力。
• 內容包括：處理父母的疑慮、討論 IHs 預期的自然病史、治療適應症、療法型別，以及為何這些介入對其孩子適合或不適合。
• 可以定期臨床評估與照相追蹤；回顧血管瘤演變的照片範例對家庭有幫助。
• 許多父母害怕出血；因此回顧表淺出血的處理方式，並保證其少有問題，是值得的。

潰瘍的處理

• 潰瘍是 IHs 最常見的併發症。處理方向：促進潰瘍癒合、預防感染、減輕疼痛。
• 常同時使用多種方式，無單一療法被證明最有效。
• 組成：傷口照護、治療感染（相對少見）、特定療法（外用或全身性 β 阻斷劑）、疼痛控制。

傷口照護

• 許多小而表淺的潰瘍可用局部傷口照護處理。
• 生理食鹽水濕敷可輕柔清除厚結痂。
• 雖感染不常見，外用抗菌藥膏（如 mupirocin）可用於封閉與抗微生物效果；若出現感染臨床徵象應做細菌培養。
• 封閉性敷料（hydrocolloid、foam、矽膠類）有助癒合與疼痛控制，可在外用抗生素或 petrolatum 之後貼於適合的部位。
  • 薄的 hydrocolloid 敷料常被偏好，因易貼於彎曲表面且可留置數天。
  • 便宜的 petrolatum 浸潤紗布是另一選擇，對會陰潰瘍特別有幫助，但需頻繁更換。

特定療法

• 外用 timolol 可協助小型潰瘍性 IHs 癒合，但須注意全身吸收。
• 口服 propranolol 對範圍廣大或局部治療失敗的潰瘍常有幫助。
  • 一項研究中潰瘍已存在平均 7 週，開始 propranolol 後癒合的中位時間為 4 週，多數病人在 15 天內達到疼痛緩解。
  • 早期 propranolol 治療雖可能預防高風險位置 IHs 潰瘍，但也曾描述 propranolol 給藥後誘發或惡化此類病灶的潰瘍。
  • 對已有潰瘍或高潰瘍風險的 IHs，建議由低劑量開始、緩慢加量——近期回溯研究發現 propranolol 劑量 ≤1 mg/kg/day 相較更高劑量，潰瘍癒合時間較短。
• 脈衝染料雷射 (PDL) 曾用於治療潰瘍性血管瘤，特別是與其他方式併用。
  • 部分非對照研究顯示 2–3 次治療後潰瘍癒合與疼痛消退。
  • 但其他研究結果不一：50% 顯示改善、5% 潰瘍惡化。
• 小型或有莖的潰瘍病灶可考慮切除手術。

疼痛控制

• 局部傷口照護（特別是封閉性敷料）可提供部分疼痛緩解。
• 口服 acetaminophen 與外用 lidocaine 2%–5% ointment 亦可減輕不適。
  • Lidocaine 藥膏須節制使用（例如最多豌豆大小的量），以避免全身性 lidocaine 毒性。
• 不建議使用局部麻醉劑低共熔混合物 (EMLA)，因其不應塗於糜爛或潰瘍的皮膚。
• 嚴重病例可能需會診疼痛管理專科。

局部療法

外用 β 阻斷劑

• 外用 timolol maleate（非選擇性 β 阻斷劑）對 IHs 治療有益，特別是厚度 <1 mm 的小型表淺病灶。
• Timolol 有數種眼用劑型，包括 0.5% solution 與 0.5% gel-forming solution (GFS；緩釋型)；治療 IHs 最常用後者，one drop (0.25 mg) twice daily。
• 一項隨機對照研究發現此 timolol 0.5% GFS 劑量，對 5–24 週齡嬰兒小型（<2.5 cm）、薄、未潰瘍的皮膚 IHs 是有效且安全的療法，治療 8–16 週後可見效益。
• 藥物動力學研究發現：具明顯表淺成分的血管瘤厚度增加時，外用 timolol 的血漿濃度較高。
• 雖尚未建立外用 timolol 治療指引，建議劑量上限為每日最多 2 drops 的 timolol 0.5% GFS，或 <0.25 mg/kg/day。
• 儘管有全身吸收，外用 timolol 治療一般耐受良好，嚴重不良事件罕見。

病灶內皮質類固醇

• 歷史上常用於治療局部 IHs；但考量 β 阻斷劑療效，現已不常使用。
• 可用於選定的小型局部血管瘤，例如 triamcinolone <3 mg/kg per treatment session。
• 但嚴重併發症（視網膜與眼動脈阻塞導致永久視力喪失，以及局部萎縮與壞死）限制了此方式在眼周區的使用。

全身療法

全身性 β 阻斷劑

• 2008 年偶然發現非選擇性 β 阻斷劑 propranolol 可治療 IH，徹底改變此常見腫瘤的處理，目前為 IHs 的第一線全身療法。
• 2014 年 propranolol (Hemangeol™) 成為第一個 FDA 核准治療 IHs 的藥物。
• 口服 β 阻斷劑對阻止皮膚、眼部、氣道與肝臟 IHs 生長並加速消退有效，對潰瘍等併發症亦有效。
• 機制（多面向）：
  • 治療最初數天觀察到的顏色由紅轉紫與變軟，可能與經血管瘤 pericyte 上 β 腎上腺素受體的立即血管收縮效應有關。
  • 後續體積與紅度的漸進減少，可能因血中 VEGF、bFGF 與 renin 濃度下降，以及誘導內皮細胞凋亡。
• 相較全身性類固醇，propranolol 療效更佳、副作用型態更有利。
• 可能嚴重的不良反應（低血壓、心搏過緩、低血糖、支氣管痙攣）不常見。
  • β 阻斷劑可能遮蔽低血糖的早期徵象，故嬰兒應在給藥時同時餵食。
• 較常見副作用：睡眠障礙（睡不安穩、噩夢）、四肢冰冷、腹瀉、嗜睡（特別是治療頭幾天）。
• 罕見報告：大型潰瘍性血管瘤以 propranolol 治療伴高血鉀。
• 長期研究：嬰兒期接受 propranolol 治療血管瘤的 4 至 7 歲兒童，未發現認知、發育或生長受損的證據。
• PHACE(S) 風險族群：應先評估心血管與腦血管異常，因理論上有低血壓風險而須謹慎。
  • 多數 PHACE(S) 嬰兒可成功以 propranolol 治療。
  • 依其皮膚外表現，可能需與心臟科和／或神經科共同照護；對中風等併發症風險增加者，加量須謹慎。
  • 氣道反應性或氣喘病史可能不是絕對禁忌，但此類病人需更密切監測並會診胸腔科。
• 劑量：依體重給藥，通常目標劑量 2–3 mg/kg/day。
  • 有潰瘍性血管瘤的嬰兒，≤1 mg/kg/day 的劑量可能縮短癒合時間。
• 療程：典型持續 6–12 個月，之後逐漸減量。
• 約 25% 的 IHs 在停用 propranolol 後發生反彈生長 (rebound growth)；若病灶為深層型或在 9 個月齡前停藥，風險更高。
• 親水性（而非如 propranolol 為親脂性）故不穿越血腦障壁的 β 阻斷劑可能較少 CNS 效應（如睡眠障礙）：
  • atenolol（β 選擇性）與 nadolol（非選擇性），兩者目前皆未經 FDA 核准用於 IH。
  • Atenolol 與 nadolol 治療 IH 的隨機對照研究顯示療效與安全性與 propranolol 相似，nadolol 反應較快。
  • 因 nadolol 主要由糞便排出，應監測排便頻率，若有明顯便秘則暫停藥物。
• 近期研究發現 propranolol 與 atenolol 的 R(+) 鏡像異構物（不具 β 阻斷活性）在小鼠異體移植模式中可抑制血管瘤幹細胞形成 IH 樣血管，提示這些藥物可能有治療 IH 的用途。

全身性皮質類固醇

• 通常為 prednisolone 或 prednisone，傳統上用於治療威脅生命或功能的血管瘤。
• 類固醇抑制血管瘤衍生幹細胞產生 VEGF，並在小鼠模式中抑制 vasculogenesis。
• 雖已非第一線，仍偶用於 β 阻斷劑禁忌時，或與 β 阻斷劑併用（例如氣道或瀰漫性肝臟血管瘤）。
• 起始劑量典型相當於 prednisone 2–3 mg/kg/day；療程長度、減量計畫與監測方式不一。
• 不良反應：Cushing 樣面容、易怒、睡眠受擾、胃腸症狀、高血壓、HPA 軸抑制、對機會性感染的易感性增加。

其他全身療法

• Sirolimus (rapamycin)：抑制 mTOR 訊息路徑（該路徑在細胞生長與增生中扮演重要角色）。
  • 口服 sirolimus 正成為難治性、威脅生命或功能之 IHs 的第二線全身治療。
  • 已有成功用於對 β 阻斷劑無反應之大型顏面 IHs 的報告。
  • 可能不良反應：黏膜炎、高血脂、頭痛、肝毒性、嗜中性球低下。
  • 需實驗室監測：全血計數、血清 creatinine、肝功能、血脂，以及 sirolimus 血中濃度。
• Vincristine 與重組 interferon-α (2a 與 2b)：治療嚴重難治 IHs 的歷史療法，因潛在併發症（分別為周邊神經病變與痙攣性雙側偏癱 spastic diplegia）已不再使用。

手術與雷射治療

脈衝染料雷射 (PDL)

• 波長 585–600 nm，脈衝時間通常 0.45–1.5 ms；對微血管畸形治療有效。
• 對表淺型 IHs 可能有些益處，但在生長期早期使用有潰瘍風險。
• 增生期需多次治療（通常每數週一次）才會改善。
• 考量 β 阻斷劑療效更佳，PDL 目前並非增生期 IHs 的第一線治療。
• 但 PDL 對 propranolol 治療後和／或 IH 消退後的殘餘毛細血管擴張常有幫助。
• 潛在不良反應：色素改變、萎縮性瘢痕、潰瘍。
• Nd:YAG 雷射亦曾用於治療 IHs（單獨或與 PDL 併用），但瘢痕風險較高限制其效用。

分段式 CO₂ 雷射

• 用於改善 IH 消退後殘餘萎縮與瘢痕的質地。
• 典型需多次治療，且不鎮靜可能難以耐受。

手術切除

• 可用於已消退或部分消退的病灶，移除纖維脂肪組織與多餘皮膚。
• 最佳手術時機取決於多項因素：病灶位置、大小、型態（有莖 vs. 無莖）。
• 一項由單一術者切除 112 個 IHs 的回溯研究：87% 病灶位於頭頸部，38% 病人在增生期曾接受其他治療，多數切除在 2–3 歲時施行。
• 增生期手術切除有爭議，通常保留給下列情況：
  1. 威脅功能的血管瘤（如眼周病灶阻擋視軸、唇部病灶干擾餵食或說話）對藥物治療無反應。
  2. 認為藥物治療對病人的風險大於手術切除。
• 其他早期手術可能適當的情境：終將必須切除的有莖病灶；保守治療失敗的小型持續潰瘍病灶。
• 最終目標是達到盡可能正常的外觀，需考量預期的手術瘢痕以及預測的消退時程與結果——因此與其他治療方式一樣，IHs 的手術治療也需個別化。

表 103-6：考慮對嬰兒血管瘤使用全身療法的理由。

表 103-7：嬰兒血管瘤使用 propranolol：諮詢、風險評估、劑量與監測建議。各機構在評估、劑量與監測的做法差異很大；病人年齡、血管瘤相關問題與共病會影響治療。原文提供 FDA 核准之 Hemangeol™ 4.28 mg/ml 溶液的劑量表；亦有 generic propranolol 20 mg/5 ml (4 mg/ml) 溶液。