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臨床特徵 (Clinical Features)

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tags皮膚科, vascular_disorders, vascular_malformations, clinical_features, port_wine_birthmark, sturge_weber_syndrome, klippel_trenaunay_syndrome, hereditary_hemorrhagic_telangiectasia, lymphatic_malformation, arteriovenous_malformation, overgrowth_syndrome
aliases血管畸形臨床特徵, Vascular Malformations Clinical Features, PWB, SWS, KTS, HHT

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臨床特徵 (Clinical Features) — 血管畸形

總則

  • 多數血管畸形可依臨床特徵正確歸類，有助選擇最適當的檢查工具，避免重複與不必要的影像檢查。
  • 基因分析在下列情況有用：伴臨床表現而可能受益於標靶全身治療者，以及有家族傳遞者。
  • 由體細胞突變造成的疾病，基因檢測典型需要受累組織的檢體；已有針對過度生長症候群與淋巴水腫的次世代定序 (NGS) panel。

微血管畸形 (Capillary Malformations, CMs)

  • ISSVA 的 CM 類別包括：nevus simplex、PWBs、網狀 CMs、CMTC、CM-AVM 的 CM，以及毛細血管擴張；另有「geographic」與「diffuse」CMs 等臨床變型。
  • CMs 偶爾是複雜症候群最明顯的徵象。

Nevus simplex（salmon patch）

  • 非常常見的先天性血管胎記，見於 30%–80% 的新生兒。
  • 雖 ISSVA 歸類為 CM，但被認為代表胎兒循環的殘留，而非體細胞突變造成的鑲嵌現象。
  • 粉紅至紅色的斑與斑片，邊界略不清楚，具特徵性位置：前額／眉間呈 V 形（「天使之吻 angel kiss」）、眼瞼、人中、後枕、頸背（「送子鳥咬痕 stork bite」）、腰薦部。
  • 哭泣或劇烈活動時常更明顯。廣泛病灶已有人提出稱為 nevus simplex complex。
  • 顏面的 nevus simplex 傾向在 1 至 3 歲間自發淡化；但顏面以外與部分眉間病灶較持久。
  • 嬰兒期濕疹性皮膚炎可能優先或僅在 nevus simplex 內發生。
  • 絕大多數兒童無相關異常；但明顯或持久的顏面中線 nevus simplex 是數種症候群的特徵，包括 Beckwith–Wiedemann 與 megalencephaly–CM。
  • 腰薦部 nevus simplex 是否為隱性脊髓閉合不全的徵象仍有爭議；在無其他皮膚表現時，多數作者不建議脊椎影像檢查。

Port-wine birthmark (PWB) 與變型

  • 受累皮膚（尤其血管）± 區域皮膚外組織（腦、眼）的 GNAQ（Q-class G protein subunit α）或偶爾 GNA11 體細胞活化突變，是孤立性 PWBs 與 Sturge–Weber 症候群 (SWS) 的病因。
  • 這些突變（最常在 R183 殘基）導致 MAPK 訊息增加，造成細胞增生增加與凋亡減少。
  • 典型出生時即為界線分明、鮮紅或深紅色的斑與斑片，顏色似波特酒。
  • 較淡的紅或粉紅胎記稱為「nevus roseus」（顏色似玫瑰紅酒）。
  • 部分淡紅粉色胎記非實心而是細網狀，常呈斑駁外觀與邊界不清；這些網狀 CMs 與 CMTC 不同——CMTC 呈界線較清楚、偏紫的網狀或電車軌狀型態，且常伴皮膚萎縮。
    • 網狀 CMs 可由 GNA11 體細胞功能增益突變，較少見由 GNAQ 或 PIK3CA 造成。
  • PWBs 隨兒童成長成比例生長；可為局部、節段型，或多發而廣泛。
  • 顏面 PWBs 的分布型態被認為反映胚胎顱面發育時形成的突起及其血管；因這些區域類似三叉神經的皮節，傳統上辨識為：V1（前額與上眼瞼）、V2（上頷區）、V3（下頷區）。
  • 隨時間變化：PWBs（尤其上頷與下頷區者）常顏色轉深，由出生時的粉紅紅色到成年變成紫紅色。受累皮膚可變厚、變結節狀，偶爾出現覆蓋其上的化膿性肉芽腫。
    • 一項 173 名 PWB 病人的研究：變厚見於 11%（中位年齡 32 歲），結節狀 24%（中位年齡 44 歲），兩者兼具 6%（中位年齡 45 歲）。
    • 這些變化在較淡的「nevus roseus」或位於軀幹與四肢的 PWBs 罕見。
  • PWB 下方的軟組織與顏面骨可過度生長，造成如開咬 (open-bite) 畸形等問題；受累牙齦與唇部可增大，可能造成 epulides、牙齦出血、大唇症 (macrocheilia) 與唇閉合不全。
  • 與 nevus simplex 相同，濕疹性皮膚炎可能偏好 PWB 影響的皮膚區域。
  • 絕大多數病人的 PWBs 為先天性；但青少年與成人曾描述後天性波特酒樣病灶，其發生可由外傷誘發。
  • 注意：早期 morphea（尤其線狀型）偶爾以紅色血管性斑片呈現，模擬後天性波特酒樣病灶。

與其他色素病灶並存

  • CM 可與代表 nevus anemicus 的蒼白斑網絡混合（nevus vascularis mixtus）。
  • CM 與真皮黑色素細胞增多 (dermal melanocytosis) 或 nevus spilus（斑點狀痣）的合併，稱為 phakomatosis pigmentovascularis (PPV)。
    • PPV type II (cesioflammea) 病人的 PWB 與真皮黑色素細胞增多帶有相同的 GNAQ 或 GNA11 活化突變。
    • PPV type III 病人的 nevus roseus 與 nevus spilus 皆被發現源自 PTPN11 的鑲嵌突變。
  • 廣泛 PWBs 病人曾描述因腎動脈狹窄造成的高血壓。

Sturge–Weber 症候群 (SWS)

  • 偶發性神經疾病：顏面 PWB 伴同側腦膜／腦部與眼部血管異常。
  • 三個成分俱全構成「完整」SWS 的診斷；僅有 PWB 加 CNS 受累者通常也診斷為 SWS，而顏面 PWB 僅加眼部受累者常另行分類。
  • SWS 的腦部和／或眼部表現罕見在無伴隨 PWB 時發生。
  • 病因：GNAQ（罕見 GNA11）體細胞活化突變造成的鑲嵌現象——SWS 源自發育較早期出現的突變，故影響眼與 CNS 的血管以及皮膚。

高風險部位

  • 傳統認為 SWS 相關的顏面 PWBs 涉及 V1 區（前額與上眼瞼），常單側或雙側延伸至更多顏面。
  • 較新研究顯示：涉及「前額區 (forehead area)」——含上眼瞼、下界為自外眼角畫至耳尖的連線——是 SWS 最佳的臨床預測指標。
    • 此風險區涵蓋 V1 以及部分 V2／V3，被認為對應胚胎額鼻突 (frontonasal prominence)。
    • 額鼻突含神經冠衍生的血管，並與前腦（產生大腦皮質與視泡）一同發育。因此在胚胎神經冠衍生物（也包括腦膜與脈絡膜）移行之前發生於額鼻區的體細胞 GNAQ 突變，可解釋為何伴腦部與眼部血管畸形的 CMs 位於前額。
  • 部分 SWS 病人四肢與軀幹也有 PWBs；SWS 偶爾發生在 PPV type II 的情境。

風險比例

  • 單側 PWB 涵蓋前額區大部分時，眼部和／或神經表現風險約 25%–50%。
  • 涉及此區較小部分時風險較低；半顏面病灶或涵蓋前額與雙上眼瞼的雙側 PWB 風險 >50%。
  • 一項前瞻研究發現中線前額 PWBs（分布令人聯想到 nevus simplex）病人 SWS 風險增加；而前額的線狀 PWBs 則與 SWS 無關。

眼部表現

  • 可造成結膜、鞏膜外層 (episclera)、視網膜和／或脈絡膜的靜脈血管擴大。
  • 最常見表現為青光眼 (glaucoma)，影響 30%–60% 前額和／或眼瞼有 PWB 的病人；脈絡膜出血與視網膜剝離為罕見併發症。
  • PWB 同時影響 V1 與 V2 區時眼部受累更常見。
  • 青光眼可因牛眼 (buphthalmos，眼球增大) 在出生時被發現；急性青光眼併角膜混濁可為嬰兒期急症。
  • 但通常眼壓緩慢上升，故青光眼可能在兒童後期、青春期甚至成年才顯現。
  • 因此必須終生定期評估雙眼的視功能與眼壓（對側青光眼偶會發生）。

神經表現

  • 神經症狀源自同側腦部灌流不足：軟腦膜內的 CVMs、表淺皮質靜脈缺失、深部引流靜脈擴張。
  • 隨時間慢性缺氧可導致腦半球萎縮與鈣化，最常在枕區。
  • 最常見神經表現為癲癇，多為局部運動型（影響血管異常對側的身體）或全身型。
    • 典型在最初兩年發生，影響 ≥75% 的 SWS 兒童；可能難以用抗癲癇藥控制，尤其早期。
  • 其他表現：中風樣發作伴對側輕癱或全癱、影響運動與認知技能的發育遲緩、情緒與行為問題、注意力不足症、偏頭痛。
  • 內分泌功能異常（中樞性甲狀腺功能低下、生長激素缺乏）亦可發生，即使神經影像正常。

評估建議

  • 近期 SWS 治療共識聲明建議：任何有高風險顏面 PWB 的嬰兒或兒童應轉介小兒神經科與眼科做基礎評估與定期追蹤。
  • 高風險 PWB 但無癲癇或神經症狀史的新生兒與嬰兒：神經影像應僅於選定個體考慮（如廣泛的雙側顏面 PWB，或考慮症狀前治療），而非常規施行。
    • 此類病人建議非鎮靜、非對比劑的篩檢 MRI，含 T1 與 T2（± FLAIR）與 SWI（susceptibility-weighted imaging） ± DWI。
    • 這些方式可顯示早期腦膜變化伴穿髓與腦室周靜脈擴大；雖無症狀病人在最初數個月敏感度有限，但**≥1 歲時可排除腦膜受累**。
  • 有神經症狀者：建議做含高解析容積序列，加上 SWI 與注射對比劑後 FLAIR 影像的前後對比 MRI。
  • SWS 病人在兒童期發展出腦回狀 (gyriform) 鈣化與萎縮，可由 CT 與其他神經影像看到。
  • 早期診斷 SWS 很重要——預防性給予 aspirin 可能減少中風樣發作與癲癇的頻率。
  • 部分 SWS 嬰兒與兒童的認知缺陷比常規 MRI 上有限的皮質受累所預期的更嚴重。功能性腦影像可提供額外預後資訊：
    • SPECT 評估區域腦血流；PET 顯示葡萄糖代謝。
    • 定量腦波 (EEG) 亦可協助篩檢有 SWS 風險之無症狀嬰兒的腦部受累。

伴過度生長的微血管畸形

  • 軀幹與四肢的 PWBs 與網狀 CMs 可伴區域性過度生長與其他症候群特徵。
  • 導致 PI3K/AKT 路徑活化的突變鑲嵌現象是其中數種疾病的基礎，包括 PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS)。
  • 隨分子病因進一步釐清，過度生長症候群的各種名稱與人名命名可能會被修正。

DCMO（Diffuse CM with overgrowth）

  • 用於指廣泛的網狀 CM 伴成比例的軟組織和／或骨骼過度生長。
  • 與 Klippel–Trenaunay 症候群 (KTS) 不同：過度生長非進行性，且與 CM 位置無關；此外雖部分 DCMO 病人有臨床上明顯的皮下靜脈，但無真正的 VM 或 LM。
  • 與 megalencephaly–CM 相反：DCMO 病人頭圍正常，無相關神經異常。
  • 淡紅粉色的網狀 CM 涉及多個相連的解剖區域，常在前軀幹有鋒利的中線分界，並可能在最初數個月變淡；約半數病人另有融合性 CM 區域，通常在肢端。
  • GNA11 與 PIK3CA 的體細胞活化突變分別造成伴輕度與較顯著過度生長的 diffuse CM。

Klippel–Trenaunay 症候群 (KTS)

  • 目前定義為三聯：PWB、異常靜脈（代表 VM）、受累肢體的進行性過度生長。
  • 但此人名命名也曾被錯誤用於任何伴肢體增生的微血管畸形。
  • KTS 的血管畸形是合併型 CVM 或 CLVM，可為局部或較廣泛。
  • PIK3CA 體細胞突變已在 KTS 相關的 CLVMs 中辨識；PIK3R1 體細胞突變也在有 C(L)VMs 與受累肢體過度生長的病人中被辨識。
  • Geographic CM：界線分明、暗紅至紫色、邊緣不規則的胎記，好發於大腿外側，通常伴淋巴成分。
    • 常出現覆蓋其上的紫色丘疹或出血性小水泡；特別是若膝外側可見持續的側邊緣靜脈 (persistent lateral marginal vein)，geographic CM 預示更嚴重、進行性的過度生長與較高的併發症（如蜂窩組織炎）可能。
  • 其他兒童為粉紅至紅色、斑駁的微血管胎記，預後較好；在無 VM 時，這些病人或許更適合歸類為 DCMO 或單純 PWB 伴過度生長。
  • KTS 的足部與手部畸形通常伴深層靜脈系統異常。
  • 下肢 KTS：腿長差異為進行性，需持續骨科照護。淋巴水腫可導致大量肢體過度生長與蜂窩組織炎。
  • 部分嚴重病人有影響肛門生殖器區、膀胱、骨盆、腹膜後與胃腸道的微血管–靜脈或淋巴異常，可出血並導致貧血；亦曾描述蛋白流失性腸病。
  • 與單純 VMs 相同，KTS 的異常靜脈網可伴慢性血管內凝血異常：D-dimer 高、fibrinogen 程度不一地降低。
  • 有特定異常者（存在側邊緣靜脈、穿通靜脈不足、肌肉內受累）深層靜脈栓塞、慢性血栓栓塞性肺高壓，甚至致命肺栓塞的風險較高。
    • KTS 病人應考慮預防性抗凝，特別是有高凝血傾向證據者，當他們另有靜脈栓塞危險因子（手術、外傷、懷孕）時。
    • 部分作者也建議定期心臟超音波評估肺高壓。
  • 影像：Duplex 超音波有助於檢查 KTS 的血管異常；MDCT 與三維 MR 靜脈攝影 (MRV) 有助判定肌肉骨骼、胸部與腹骨盆受累範圍，並描述骨密度變化、肢體不對稱與深層靜脈系統的存在／通暢度。淋巴閃爍攝影 (lymphoscintigraphy) 罕有適應症。
    • 有胃腸道出血者，大腸鏡或膠囊內視鏡可顯示腸內的微血管斑片、廣泛擴張的靜脈管道與微囊型 LM。

CLOVES 症候群

  • 此「Proteus 樣」症候群特徵：不對稱、進行性、浸潤性的先天性脂肪性過度生長（典型在軀幹）；血管異常；表皮痣；脊椎側彎／骨骼異常（含寬大的手足）；脊椎／脊椎旁動靜脈病灶；癲癇。
  • 由 PIK3CA 體細胞活化突變造成；臨床表現與其他型 PROS（如 KTS 與 megalencephaly–CM）有相當重疊。
  • LMs 常存在於 CLOVES 的軀幹脂肪性腫塊內，可程度不一地延伸至腹膜後與縱膈。
  • 界線分明、暗紅色的 geographic CMs／CLMs 通常覆蓋在腫塊上；該腫塊也典型伴異常表淺靜脈與胸部或主要中央靜脈的擴張 (phlebectasia)，後者造成肺栓塞風險增加，特別是接受手術時。

Megalencephaly–CM

  • 先前稱 macrocephaly–CM 與 macrocephaly–CMTC。
  • 特徵：不對稱過度生長、進行性（半）巨腦症、廣泛網狀 CM（常在腹部有特徵性中線分界）。
  • 其他特徵：持久的顏面中線 nevus simplex、額骨隆突、新生兒肌張力低下、發育遲緩、併指趾（尤其第 2–3 趾）、多指趾、關節鬆弛、皮膚過度彈性。
  • 神經影像特徵：腦室擴大、後天性小腦扁桃體異位 ± 疝出、多小腦回 (polymicrogyria)、腦部不對稱。
  • 由 PIK3CA 的受精後 (postzygotic) 突變造成。

CLAPO 症候群

  • 特徵：下唇的 CM 加舌與頸部的 LM，併顏面與四肢的不對稱與部分過度生長。
  • 下唇的 CM 總是位於中線且對稱，可影響整片唇部並通常延伸至鄰近皮膚。
  • LM 在受影響的新生兒可能不明顯，較晚才顯現。
  • 由 PIK3CA 體細胞突變造成。

Proteus 症候群

  • 特徵：隨時間進行性的過度生長，異常呈鑲嵌分布。
  • 由 AKT1 體細胞活化突變造成（該基因編碼正向調控細胞生長與增生的蛋白）。
  • 出生時表現極少，典型在 6–18 個月時顯現。
  • 不對稱、不成比例的骨骼過度生長導致：megaspondylodysplasia 伴脊椎側彎、膝部變形、不對稱巨指趾 (macrodactyly)、顱骨過度骨化。
  • 除具程度不一之微血管、靜脈與淋巴成分的血管畸形外，皮膚特徵包括：高度特徵性的手掌足底腦紋狀結締組織痣、表皮痣、脂肪性過度生長、局部脂肪缺失。
  • 其他表現：肺部囊泡性退化、特定新生物（卵巢 cystadenoma、腮腺單型腺瘤）、伴眼瞼下垂與鼻孔前翻的顏面表現型。
  • 深層靜脈栓塞導致高達 20% 病人早逝。
  • 鑑別診斷包括 PROS 與 PTEN hamartoma tumor syndrome (PHTS)。

Cutis marmorata telangiectatica congenita (CMTC)

  • 特徵：暗紫至紅紫色、寬大的網狀血管型態，混雜毛細血管擴張，偶有明顯靜脈。
  • 常影響一或多個肢體及軀幹相應的象限。
  • 與生理性 cutis marmorata 不同，CMTC 在將受影響嬰兒加溫後仍持續存在。
  • 網狀型態內可見萎縮性凹陷（特別在關節上方），可導致潰瘍與瘢痕。
  • 常在第一年後變淡，但殘留偏紫的網絡很常見。
  • 高達 50% 病人有受累肢體的**發育不足（周長 > 長度）**或其他血管畸形。
  • 亦曾報告其他骨骼（併指）、眼部（青光眼）與神經缺陷，特別是泛發型 CMTC 病人；然而這些關聯可能反映把 CM 相關症候群誤診為 CMTC。
  • Adams–Oliver 症候群：CMTC 或網狀 CM 併遠端橫向肢體缺陷、程度不一的心臟畸形、頭皮／顱骨缺陷（先天性皮膚缺失 aplasia cutis congenita）。
  • AKT3 體細胞突變已在 CMs 令人聯想 CMTC 但界線更鋒利、線狀、位於軀幹或肢體外側的病人中辨識；亦觀察到相關軟組織萎縮與程度不一的巨腦症。
  • 新生兒狼瘡病人曾觀察到相對短暫、類似 CMTC 的皮膚表現。

毛細血管擴張 (Telangiectasias)

  • 為擴張的微血管型血管；呈點狀、星狀或線狀紅色病灶，可局部、節段或廣泛分布。
  • Angioma serpiginosum：微小點狀毛細血管擴張成簇呈蛇形型態，偏好四肢。
  • Unilateral nevoid telangiectasia：通常指節段型分布，偏好顏面、頸、胸與手臂。
  • Hereditary benign telangiectasia (HBT)：病灶可模擬 HHT，但不伴鼻出血或內臟出血；部分最初報告為 HBT 的家系實為 CM-AVM。

遺傳性出血性毛細血管擴張症 (HHT；Osler–Weber–Rendu disease)

  • 體染色體顯性疾病，特徵為內臟 AVMs 與黏膜皮膚毛細血管擴張（後者實為小型 AVMs）；這些 AVMs 有出血傾向。
  • 表現型差異相當大，即使同一家族內亦然。
  • 首發表現通常是兒童期或青春期的鼻出血，平均始於 12 歲。
  • 皮膚與口腔黏膜的多發毛細血管擴張通常在青春期後出現，可能到成年才顯現；<10 歲受影響兒童約 50% 至少有一處明顯的毛細血管擴張。
  • 毛細血管擴張最常影響顏面、唇、舌、手掌與手指（含指甲周圍與甲床）；為暗紅色病灶，呈圓形略隆起的丘疹或界線不清的星狀斑。
  • 應篩檢疑似 HHT 者的內臟 AVMs：
    • 特別是肺部與腦部的 AVMs 常在突然發生致命併發症前無症狀。
    • 肺 AVMs 可造成低血氧、出血，以及因反常栓子造成的腦膿瘍或中風。建議對肺 AVMs 施行經導管栓塞治療。
    • 腦 AVMs 造成的致命顱內出血可早在嬰兒期發生；HHT 兒童亦曾描述脊髓 AVMs 造成的急性下肢癱瘉。
    • CNS AVMs 的治療策略：栓塞、顯微手術、立體定位放射治療。
    • 胃腸道（較少為泌尿生殖道）出血典型在中年發生，常以缺鐵性貧血呈現。
    • 肝 AVMs 可導致高輸出性心衰竭、肝門靜脈高壓與膽道疾病。
  • 基因學：
    • 典型 HHT 由 ENG（endoglin；HHT1）或 ACVRL1（又稱 ALK1；HHT2）的異型合子突變造成，兩基因皆編碼內皮 TGF-β 受體的醣蛋白組成。
    • 已建立基因型–表現型關聯：HHT1 肺部（尤其女性）與腦部 AVMs 風險較高；HHT2 肝 AVMs 風險較高。
    • 少數報告有 HHT 樣表現但皮膚毛細血管擴張／AVMs 較大且較廣泛者，帶有 GDF2 突變（其蛋白結合 endoglin 與 ACVRL1）。
    • SMAD4 突變（其蛋白傳遞 TGF-β 受體訊息）造成合併幼年型胃腸道多發性息肉與 HHT 的疾病。
    • 基因檢測可在尚未符合臨床標準的兒童與年輕成人建立 HHT 診斷。

血管擴張性小腦症 (Ataxia–telangiectasia)

  • 體染色體隱性，發生率約每 40 000 名出生一例，由 ATM 突變造成。
  • 小腦症 (ataxia) 是初始症狀，通常在學步期出現。
  • 毛細血管擴張典型在 4–6 歲開始出現，主要在結膜、顏面與耳部。
  • 免疫球蛋白缺乏（IgA、IgG）與細胞媒介免疫缺陷解釋了頻繁的鼻竇肺部感染。
  • 病人發生淋巴瘤與白血病的風險高；循環中 α-fetoprotein 濃度上升。
  • ATM 基因突變的異型合子攜帶者，乳癌與血液惡性病風險亦增加。

血管角質瘤 (Angiokeratomas)

  • 目前 ISSVA 歸類為暫時未分類的血管異常。
  • 由真皮血管擴張加上表皮棘層增厚與過度角化所組成。
  • 免疫組織化學顯示大多數 angiokeratomas 淋巴標記染色陽性。
  • 為暗紅至紫色的丘疹性血管異常，大小、深度與位置差異很大。
  • 兩種最常見型別：孤立性丘疹型 angiokeratoma（常見於下肢，臨床可能被誤認為黑色素瘤）與陰囊與陰唇的 angiokeratomas。
  • Angiokeratoma circumscriptum：成簇的血管擴張形成斑塊或線狀排列，通常在肢體且常出生即有。
    • 類似 angiokeratoma circumscriptum 但有較深真皮成分（由比微血管更大的厚壁血管組成）的先天性過度角化血管異常，可能代表 verrucous venulocapillary malformation（「verrucous hemangioma」），可由 MAP3K3 體細胞突變造成。
  • Angiokeratoma of Mibelli：成群的微小病灶，偏好足趾、手指、膝與肘。
  • Angiokeratoma corporis diffusum：病灶較廣泛，常呈泳褲分布；可伴數種遺傳性溶酶體儲積症，如 Fabry 病（X 染色體隱性，α-galactosidase A 缺乏）與 α-fucosidase 缺乏。
  • Angiokeratoma 樣病灶與微囊型淋巴病灶可在 KTS 的 geographic CMs 表面出現。

靜脈畸形 (Venous Malformations, VMs)

總論

  • 兩大型別：(1) common 與 familial VMs（合計約佔 VMs 的 95%）；(2) glomuvenous malformations (GVMs)。
  • VMs 可能與深層嬰兒血管瘤混淆；若涉及肢體大部分則可能與 KTS 混淆。
  • Common 與 familial VMs 的臨床辨識：藍色調、柔軟、可壓陷、置於低位時傾向充血脹大。
  • 多為局部或節段型，但體染色體顯性遺傳的型別可廣泛分布。
  • TEK 與 PIK3CA 體細胞活化突變分別佔偶發 common VMs 的約 50% 與 25%；由 TEK 突變造成的 VMs 較可能影響皮膚表面。
  • VMs 最佳影像為 T2 加權 MRI。

頭部靜脈畸形 (Cephalic VM)

  • 常造成隨時間惡化的美觀與功能問題。
  • 除皮膚外，可影響唇、口腔黏膜與更深結構（肌肉、顳下窩 infratemporal fossa、眼窩）。
  • 頭部低垂時病灶擴張；隨時間顏面特徵扭曲常變得明顯。
  • 咽旁與喉部 VMs 病人應監測睡眠呼吸中止，此可能使其面臨睡眠中猝死風險。
  • 約 20% 廣泛頭部 VMs 病人有底層顱骨缺陷，在施行硬化治療前必須辨識，以避免經缺陷處發生栓塞。
  • 約 25% 廣泛頭部 VMs 病人有發育性靜脈異常 (developmental venous anomalies)（先前誤稱「venous angiomas」），相較一般族群的 <1%。
    • 為腦部靜脈引流不常見的功能性路徑，通常伴深部靜脈管道擴大。
    • 可造成頭痛，但不增加腦出血風險，不需治療。
  • 注意：頭部 VMs 病人並未增加 CCM 型腦血管畸形的風險。

軀幹與肢體靜脈畸形

  • 常有美觀與功能後果。
  • VMs 形成鬆垂擴張靜脈管道構成的海綿狀腫塊，將受累區域抬高並按摩即可輕易排空。
  • 但深入滲透至肌肉、關節與骨骼很常見。
  • 肌肉受累與活動後及早晨的疼痛發作相關；疼痛與低流速管道內的血栓有關，導致靜脈石 (phlebolith) 形成（圓形鈣化）。
  • 半數大型 VMs 病人有慢性局部血管內凝血異常，D-dimer 上升。
  • 關節受累通常在 10 歲前出現症狀，併發症如關節積液與關節積血 (hemarthrosis)。
  • 肢體 VMs 常被誤診為 KTS，但單純 VM 影響的肢體發育不足比過度生長更常見。
  • Sinusoidal「hemangioma」：被認為是一種獨特的靜脈畸形型別，典型在成人（特別是中年女性）出現，深藍色結節偏好乳房與四肢。
    • 診斷依組織學：界線清楚的葉狀結構，由緻密堆積的大型薄壁充血靜脈管道組成。
    • 先天性 VMs 亦曾觀察到 sinusoidal 型態。
  • FAVA：出生至成年早期間出現的疼痛性肌肉內腫塊，最常在小腿並伴攣縮。
    • 組織病理：脂肪、伴血管周纖維化的異常靜脈管道，以及萎縮骨骼肌內的淋巴漿細胞聚集之組合。
    • 治療選擇：切除或影像導引經皮冷凍消融 (cryoablation)。
    • 已報告底層的 PIK3CA 體細胞突變。
  • Verrucous VM：ISSVA 分類中列為 VM 的亞型；一部分病灶已辨識出 MAP3K3 體細胞突變。
    • 表現為紫紅色胎記，常在肢體呈節段分布，並隨時間發展出過度角化。
    • 臨床外觀與 angiokeratoma circumscriptum，以及家族性腦部海綿狀畸形相關的 hyperkeratotic cutaneous capillary–venous malformation 重疊。
    • 皮膚鏡可見紅色血管點，有助於將 verrucous VM 與 CM 或 LM 區分。

與靜脈畸形相關的症候群

家族性 VMCM

  • 體染色體顯性，多發 VMs 影響皮膚、口腔黏膜與肌肉。
  • 少數家族觀察到內臟 VMs（腸道、肺、CNS）與心臟畸形。
  • 由 TEK 的異型合子生殖系突變造成，導致 TIE-2（血管內皮專一酪胺酸激酶受體）過度磷酸化與持續活化；其下游訊息亦改變。
  • 有趣的是，約半數偶發 VMs 在病灶組織內帶有體細胞 TEK 活化突變。

Blue rubber bleb nevus syndrome (BRBNS)

  • 偶發疾病，特徵為進行性出現暗藍色丘疹與結節，以及膚色可壓陷的突起（「rubber blebs」），呈廣泛分布；另有影響皮下組織與肌肉的較大 VMs。
  • 部分病人有大型先天性 VM，表面帶特徵性的較深紫藍色蕨葉狀型態。
  • 胃腸道病灶出血並導致缺鐵性貧血。
  • 其他內臟受累部位（CNS、肺、心）不常見。
  • 近期發現由 double (cis) 體細胞 TEK 活化突變造成，即同一 allele 內有兩個突變。

Maffucci 症候群

  • 偶發，特徵為 VMs（呈藍至膚色結節）與內生軟骨瘤 (enchondromas)（類似 Ollier 病），可導致骨科後果。
  • 最常影響四肢；但也可發生伴嚴重神經眼科併發症的頭部病灶。
  • 組織學上皮膚結節同時具 VM 與血管腫瘤 spindle cell hemangioma 的特徵。
  • 受累組織中辨識出 IDH1 的異型合子體細胞突變，spindle cell hemangiomas 與 enchondromas 帶相同突變；後者亦罕見帶 IDH2 突變。

血管球靜脈畸形 (GVMs)

  • 先前稱 glomangiomas；為 VM 的變型，扭曲的靜脈管道周圍有成排的血管球細胞 (glomus cells)。
  • 可為小型孤立病灶、廣泛散布的藍紫色結節，或（較少見）大型節段性斑塊。
  • 可出生即明顯（尤其較大斑塊），或自兒童期至青春期出現；常隨時間增大。
  • 與典型 VMs 相對：GVMs 觸診時傾向疼痛、僅部分（而非完全）可壓陷，且過度角化呈鵝卵石狀外觀（尤其在四肢）。
  • GVMs 典型不影響內臟或關節，且不伴凝血異常。
  • 偶爾有黏膜受累伴深部口內病灶與肌肉表淺侵犯。
  • 約三分之二的 GVMs 病人有類似病灶的家族史，而典型 VMs 病人只有 1%。
  • 病因：glomulin 基因 (GLMN) 的異型合子生殖系突變（體染色體顯性代代相傳），加上病灶皮膚內此基因的體細胞「second hit」（異型合子性喪失 loss of heterozygosity）。

HCCVM 與家族性腦部海綿狀畸形 (CCM)

  • 一種獨特的 hyperkeratotic cutaneous capillary–venous malformation (HCCVM) 發生於部分家族性 CCM 病人。
  • 神經表現在平均 30 歲（範圍 2–72 歲）出現，可包括頭痛、癲癇與腦出血。
  • 此體染色體顯性疾病可由三個不同基因突變造成：KRIT1 (CCM1)、CCM2 (malcavernin)、PDCD10 (CCM3)。
  • 在約 10% 有皮膚微血管和／或靜脈畸形的家族性 CCM 病人中，約 90% 帶 KRIT1 突變。
  • HCCVMs 幾乎只發生於 KRIT1 突變病人（迄今一例報告發生於 PDCD10 突變者）。
    • 為形狀不規則、暗深紅或紅紫色的斑塊，周圍有偏藍變色，典型為先天性並位於四肢；曾描述 GLUT1 陽性。
    • 亦觀察到較小的紅棕色斑伴周邊毛細血管擴張性點。
  • 較少見情況下，帶三個基因任一突變的兒童與成人會發展出令人聯想 BRBNS 的暗藍色皮膚丘疹與結節（代表 VMs）。鑑別診斷包括 verrucous VM。

淋巴畸形 (Lymphatic Malformations, LMs)

總論

  • 譜系包括：原發性淋巴水腫、common LMs、generalized lymphatic anomaly (GLA)、central conducting lymphatic anomalies (CCLAs；管道型 LMs)。
  • 淋巴水腫源自淋巴管道發育不足、缺失或中斷造成的淋巴引流不足；分為發育異常的原發型與後天引流中斷的次發型。
  • 相對地，LMs 源自淋巴網的增生 (hyperplasia)。
    • 此增生最常造成囊腫，包括較小的微囊型和／或較大的巨囊型病灶；囊腫可在皮膚、黏膜、肌肉、骨骼或偶爾內臟內形成。
  • PIK3CA 體細胞活化突變是大多數 common LMs 的基礎。
  • CCLAs 影響 cisterna chyli 與胸管等結構，造成淋巴滲漏導致胸腔或心包積液與腹水。

原發性淋巴水腫

  • 通常在四肢累積淋巴液（下肢 > 上肢）；偶有頭部與生殖器受累。
  • 病人有細菌感染與菌血症風險。
  • 泛發型淋巴水腫可伴腸道或肺部淋巴管擴張、滲出性腸病與胸腔積液。
  • 可依發病年齡分類：congenital、peripubertal (praecox)、late-onset (tarda；>35 歲)；但因即使同一家族內發病時間也可能不同，現在更常以遺傳學基礎分類。
  • 許多相關基因編碼的蛋白作用於 VEGFR3 訊息路徑。
  • Milroy 病（最常見的先天型）：膝以下淋巴水腫、明顯靜脈、趾甲上翻。
  • Lymphedema–distichiasis 症候群（FOXC2 突變）：青春期前後發病的淋巴水腫、先天性 distichiasis（源自 meibomian 腺的異常睫毛形成雙排睫毛）、靜脈瘤，偶有黃指甲。
  • 淋巴水腫、乳白胸 (chylothorax) 與乳白腹水亦程度不一地見於 Turner 症候群與 RASopathies（Noonan、cardio-facio-cutaneous、Costello，罕見 CM-AVM 症候群）。

巨囊型 LM（「cystic hygroma」）

  • 代表由薄內皮內襯的大型、互相連通的淋巴囊腫聚集。
  • 最常位置：頸部、腋下、側胸壁。
  • 產前超音波偵測最早可在第一孕期。
  • 部分產前診斷者有由染色體異常或其他遺傳疾病造成的畸形症候群（Turner 症候群、Noonan 症候群）。
  • 表現為正常皮膚下方的大型、柔軟、半透明腫塊。
  • 診斷可由超音波、CT 或 MRI 確認，亦可經直接穿刺與液體細胞學分析。
  • 囊內出血可造成突然腫大，腫塊變得壓痛、緊繃、質硬，顏色轉為紫至偏黃。

微囊型 LM（「lymphangioma」）

  • 界線不清的相對小型異常淋巴管道聚集，是最常見的 LM 型別。
  • 偏好近端肢體與胸部，但可發生於任何皮膚部位或口腔內（舌、頰黏膜、唇、口底）。
  • 斑塊表面散布成群的清澈或出血性小水泡，其大小與上覆小水泡的數目與顏色隨時間變化。
  • 其他臨床表現：間歇性腫脹、出血、表淺小水泡的淋巴液滲漏。
  • 病灶範圍常遠比小水泡數目在臨床上所預期的更廣。
  • 併發症：輕微受傷後的 erysipelas 樣反應、其他發炎爆發、感染。

微囊與巨囊合併型 LM

  • 廣泛的頸顏面合併型 LMs 常有骨骼受累，可導致下頷過度生長與下頷前突 (prognathism)，造成長臉或不對稱臉、咬合變形與異常咬合平面。
  • 口腔內合併型 LMs 常在上呼吸道或牙齒感染時併發炎爆發或自發出血，可造成病灶（特別是舌部）突然擴大。
  • 局部感染可導致蜂窩組織炎甚至菌血症。
  • 部分有巨大口咽合併型 LMs 的病人，氣道受損（外在或內在）需氣管切開。
  • 唾液分泌過多與齒齦蛀牙常見，可能導致牙齒喪失；說話、咀嚼與吞嚥可能受損。
  • 眼窩區合併型 LMs 除腫脹、疼痛與感染外的特定併發症：結膜水腫 (chemosis)、斜視、弱視、眼球突出、視力喪失。
  • 軀幹與四肢的合併型 LMs 隨兒童成長傾向惡化。受累肢體的小傷口感染時，發炎反應造成 LM 擴大（如肢體淋巴水腫病人亦然）。
  • 會陰與臀溝 LMs 特別容易液體滲漏與感染，嚴重損害生活品質。
  • 廣泛合併型 LMs（特別是有靜脈成分者）可伴慢性局部血管內凝血異常與 D-dimer 上升。

Generalized lymphatic anomaly (GLA)

  • 先前稱「lymphangiomatosis」。
  • 代表廣泛、多發的腹部與胸部 LM，延伸至脾、肝、腸道與胸膜／肺等內臟；骨骼常受累但皮質典型不受累。
  • 可因擴大、乳白積液、內臟併發症與脊椎壓迫而致命。

Kaposiform lymphangiomatosis (KLA)

  • 目前視為 GLA 的侵襲性亞型，特徵為漸進侵犯縱膈、肺、胸膜、腹膜後、脾、骨骼、軟組織與皮膚。
  • 組織學：帶血鐵質的紡錘狀淋巴內皮細胞成簇或成片、平行排列，位於異常擴張的淋巴管道之間。
  • 循環中 angiopoietin-2 濃度上升，可作為生物標記。
  • 病人於中位年齡 6 歲（範圍：出生至第五個十年）出現呼吸症狀、血小板低下、低纖維蛋白原血症，以及致命的出血性心包與胸腔積液。
  • 可見逐漸增大的皮下腫塊，有時上覆紅紫色胎記與淋巴小水泡。
  • 大多數病人存在底層的 NRAS 體細胞突變。
  • 報告的五年存活率約 20%–50%；已描述以 sirolimus (rapamycin) 與 MEK 抑制劑成功治療。

Gorham–Stout 病（消失骨病）

  • LM 造成進行性的骨骼放射穿透性病灶伴皮質受累，最終大量骨溶解 (osteolysis)。
  • 導致病理性骨折與變形。
  • 胸部骨骼受累可伴肺部淋巴管擴張。
  • 一名病人的受累組織已辨識出 KRAS 體細胞活化突變。

中央傳導性淋巴異常 (CCLAs)

  • 特徵為主要胸部或腹部淋巴管道的擴張、功能失常或阻塞。
  • 表現依異常位置而定，可包括：乳白胸、乳白腹水、蛋白流失性腸病、周邊淋巴水腫、淋巴滲漏 (lymphorrhea)、皮膚小水泡。
  • 已辨識的底層突變位於編碼 RAS–MAPK 路徑各成分的基因（生殖系或鑲嵌），以及其他在淋巴發育有角色的蛋白（MyoD family inhibitor domain containing protein、piezo-type mechanosensitive ion channel component 1）。

動靜脈畸形 (Arteriovenous Malformations, AVMs)

總論

  • 為快流速血管畸形，動脈與靜脈間有直接相通（AV 分流），形成 AV nidus。
  • 罕見，且構成最危險的一群血管異常。
  • Schobinger 分期（ISSVA 採用，依臨床嚴重度分類）：
    1. Quiescent／dormant（靜止期）：斑狀或略浸潤、紅色、溫熱的病灶，模擬 CM。
    2. Expansion（擴張期）：溫熱腫塊，擴張的引流靜脈上方有搏動 (throbbing) 與震顫 (thrills)。
    3. Destruction（破壞期）：壞死、出血、潰瘍，偶有骨溶解病灶（加上第 2 期表現）。
    4. Cardiac decompensation（心臟失償）（加上第 2 期 ± 第 3 期表現）。
  • 初始評估以超音波與 MRI 可確認診斷並界定病灶範圍。
  • MAP2K1 體細胞活化突變，較少見的 KRAS、NRAS 或 BRAF，已被發現為 AVMs 的基礎。

臨床

  • 40% 病人的 AVMs 出生時可見，其餘較晚出現。
  • 有助於區分早期 AVM 與 CM 的特徵：顏色飽和度不均、周邊蒼白、界線鋒利的「群島狀 (archipelago-like)」邊界、觸摸溫熱，以及伴隨的軟組織腫脹／過度生長與明顯靜脈。
  • 最常見位置為頭部（約 70% 病人）。
  • 青春期（75% 病人）、懷孕（25% 的女性）與外傷可導致 AVMs 惡化。
  • 一項 65 名頭部 AVMs 病人的分析中：39 例為顏面中央、7 例為半顏面；10 例影響前額、10 例耳部、4 例頭皮。
  • 第 3 期頭部 AVMs 造成外觀損毀，威脅功能甚至生命；位於耳部或肢體者可能導致截肢。
  • 影響肢體的多發性 AVMs 可導致心臟負荷過度與遠端缺血。
  • 以動脈或靜脈結紮、部分切除或近端（而非選擇性遠端）栓塞的治療嘗試常誘發併發症。
  • Stewart–Bluefarb 症候群：伴下肢 AVM 發生的 acroangiodermatitis（假性 Kaposi 氏肉瘤 pseudo-Kaposi sarcoma）。

與動靜脈畸形相關的症候群

Cobb 症候群

  • 罕見的偶發疾病，特徵為同一節段內的皮膚、脊髓內（髓內 ± 腦膜）與脊椎 AVMs。
  • 這些表現可為 RASA1 突變造成之 CM-AVM 症候群的表現之一。
  • 20% 脊髓 AVMs 病人有先天性紅或紅棕色血管胎記模擬 CM（實為第 1 期 AVMs），或帶擴張靜脈的搏動性腫塊（第 2 期 AVMs）。
  • 神經缺陷典型在年輕成年期發生，因擴大的 AVM 對脊髓的質量效應或蜘蛛膜下出血。
  • 神經徵象範圍：背痛與神經根痛、直腸與膀胱功能異常、下肢輕癱與全癱。
  • MRI 與血管攝影可確立脊髓 AVM 的存在；血管內栓塞可能改善預後。

Bonnet–Dechaume–Blanc 症候群 (BDBS)

  • 罕見的節段性 AVM，自顱顏面區延伸至眼窩與腦部；亦存在不完全型。
  • 腦 AVM 可維持無症狀，或表現為癲癇或半身輕癱／全癱。
  • 12 名 5 至 51 歲 BDBS 病人中：顏面 AVMs（第 1、2 或 3 期）為顏面中央 3 例、半顏面 3 例、兩者兼具 6 例。
    • 眼窩 AVM 的存在並不一致（4 例），但全部 12 人皆有視交叉、脈絡叢或視丘的腦 AVMs，其中 4 例導致腦出血。
  • 第二個 15 名 BDBS 病人的系列中：14 例有眼窩 AVMs，常影響視神經（13 例）與視網膜（11 例）；症狀包括視力或視野下降、失明、反覆鼻出血、鼻阻塞、牙齦出血。

Parkes Weber 症候群

  • 罕見的快流速血管畸形症候群，肢體過度生長（長度與周長）次發於動靜脈瘻管 (AVF)；必須與 KTS 的純慢流速畸形區分。
  • 亦可見紅色 CM、脂肪過多與淋巴異常。
  • 常發生骨溶解病灶與心衰竭，青春期後預後不佳。
  • 超過 50% 的病人有生殖系 RASA1 或 EPHB4 突變，加上同一基因的早期體細胞「second hit」突變，構成其較大 AVM／AVF 的基礎；這些個體也顯示 CM-AVM 症候群的特徵。

CM-AVM 症候群

  • 體染色體顯性，由 RASA1（約 50% 病人；CM-AVM1）突變造成，較少由 EPHB4（CM-AVM2）造成。
  • 多發、散布的小型皮膚 CMs 出生時即明顯，並在兒童期與青春期持續出現。
  • 這些 CMs 呈粉紅至紅棕色斑，常伴狹窄的蒼白邊緣，或在 CM-AVM2 為蒼白的中央區，並有受累皮膚的毛髮稀少。
  • 部分斑比鄰近未受累皮膚溫熱，脈衝 Doppler 可顯示周邊血管阻力下降，提示為前 AVM (pre-AVM) 病灶。
  • 組織學上這些斑在表淺真皮有許多厚壁小動脈，提示為初期 AVM 而非 CM。
  • 病人有時有許多點狀紅斑，每個周圍有白色暈環，主要位於四肢。
  • CM-AVM2 病人亦可有偏好唇、口周區與上軀幹的毛細血管擴張。
  • 約 35% 的 CM-AVM1 與 15%–20% 的 CM-AVM2 個體另有高流速病灶。
  • 來自 68 個家族的 138 名 CM-AVM1 病人中：>90% 有多發小型 CMs、6% 有單一「非典型」CM、18% 有皮膚／皮下組織的 AVM／AVF（四肢 > 顏面／頸部）、5% 有 Parkes Weber 症候群、15% 有顱內或脊髓內 AVM。
  • CNS AVMs 可導致神經症狀，典型在第一個十年發生，可包括頭痛、癲癇與感覺運動缺陷。
  • 建議對無症狀的 CM-AVM 嬰幼兒，以及任何年齡有神經表現者，做腦部／脊椎 MRI。

PTEN hamartoma tumor syndrome (PHTS)

  • 由 PTEN 突變造成，涵蓋體染色體顯性的 Bannayan–Riley–Ruvalcaba 與 Cowden 症候群，以及第 2 型鑲嵌節段性過度生長、脂肪瘤病、AVMs 與表皮痣（SOLAMEN）症候群。
  • 病人常巨頭，並易發生惡性病，特別是乳房、甲狀腺與子宮內膜。
  • 出生時或兒童期發生的皮膚表現：生殖器色素斑、節段性高血管化脂肪過多、血管畸形。
  • 血管畸形典型為多發、肌肉內、快流速病灶，伴異位脂肪與引流靜脈的局部節段性擴張。
    • 依影像與組織病理特徵，這些血管畸形與偶發 AVMs 不同，已更名為 PTEN hamartomas of soft tissue。
    • 口服 sirolimus 已用於治療這些病灶。
  • PHTS 病人腦部發育性靜脈異常亦常見。
  • 受影響青少年與成人的其他黏膜皮膚病灶：tricholemmomas、肢端角化症、硬化性纖維瘤、神經瘤、口腔乳突瘤。


圖 104-9：具 Sturge–Weber 症候群 (SWS) 風險的 port-wine birthmarks。涉及「前額區」(A)——含上眼瞼、下界為自外眼角畫至耳尖的連線——與 SWS 風險相關；半顏面與中線前額 (B) 以及雙側前額病灶風險最高。


圖 104-21：動靜脈畸形 (AVMs)。A、B 靜止期（第 1 期）AVMs，分別模擬 port-wine birthmark (A) 與嬰兒血管瘤 (B)。C、D 外耳與臉頰的擴張期（第 2 期）AVMs。E、F 導致皮膚壞死的破壞期（第 3 期）AVMs。


表 104-3：血管畸形的檢查工具。Multidetector CT 與三維 MR 靜脈攝影有助於判定 Klippel–Trenaunay 症候群病人的受累範圍。＋號越多表示效用越高。