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靜脈性潰瘍 (Venous Ulcers)

流行病學

• 慢性靜脈疾病在成人常見，盛行率隨年齡增加。
• 因缺乏標準化診斷標準，盛行率差異相當大：男性 <1% 至 17%，女性 <1% 至 40%。
• 危險因子：家族史、年齡、女性、肥胖、懷孕、長時間站立、身高。
• 靜脈高壓與靜脈功能不足是慢性下肢潰瘍最常見的原因。
• 靜脈性潰瘍傾向復發、有時疼痛，明顯影響生活品質。
• 因其盛行與慢性，醫療成本可觀，美國估計約每年 30 億美元。

致病機轉

正常靜脈生理

• 下肢靜脈系統由互連的表淺靜脈、深層靜脈與穿通（連通）靜脈組成。
• 各層靜脈皆有單向雙瓣瓣膜，確保血流朝深層系統單向流動，使血液向頭端流動並防止逆流。
• 主要由小腿肌肉收縮驅動血液自腿部回心。
• 站立時腿部肌肉放鬆，腿部靜脈壓可達 80 至 90 mmHg。
• 小腿肌肉收縮（如走路）暫時提高深層腿部靜脈壓，推送血液向心。深層系統壓力上升時瓣膜關閉，防止逆流與高壓傳遞至表淺系統。
• 深層系統排空時，深層靜脈壓驟降至 <30 mmHg，瓣膜打開，使血流自表淺流入深層系統。

靜脈高壓的形成

• 瓣膜功能不全時，隨腿部活動的靜脈壓下降幅度減弱，小腿肌肉收縮在深層靜脈產生的高壓被傳遞至表淺靜脈系統與皮膚微循環。
• 持續升高的靜脈壓造成慢性靜脈疾病的典型臨床圖像，稱為靜脈高壓或靜脈功能不足。
• 多數病人的靜脈高壓由瓣膜不全造成的逆流引起——原發性（先天）或次發於深層靜脈栓塞或反覆外傷。
• 其他原因：靜脈流出阻塞、因肥胖或腿部不活動造成的小腿肌肉泵浦失能。

由靜脈高壓到潰瘍的機制

• 自瓣膜不全到明顯潰瘍的確切致病級聯仍不清楚；已提出數項機制，但仍不明它們是致因或伴隨現象。
• 舊假說：
  1. 真皮微血管周圍的 fibrin 套（因 fibrinogen 漏出）可能阻礙氧氣與養分擴散至周圍組織，導致退化性皮膚變化。
  2. 靜脈積血誘導內皮間隙變寬與 fibrin 及其他大分子沉積，進而「捕捉」生長因子，使其無法用於傷口修復。
• 現今主要理論：慢性發炎扮演關鍵角色。
  • 靜脈壓升高使內皮壁的剪應力 (shear stress) 改變，導致 glycocalyx 破壞與內皮細胞活化。
  • 結果釋放血管活性介質、促發炎分子（趨化因子）與促凝血前驅蛋白。
  • 內皮細胞上黏附分子（ICAM-1、VCAM-1、PECAM-1）表現增加，導致白血球被招募並穿越 (diapedesis) 進入真皮；此發炎反應再造成更多靜脈壁損傷。
• MMPs 表現與活性增加促成細胞外基質破壞，助長潰瘍形成並損害癒合。
• TGF-β 與 VEGF 濃度上升分別導致真皮纖維化增加與真皮微血管增生。
• 微血管過度通透與紅血球外滲導致三價鐵沉積於受累皮膚，形成褐色變色。
• 持續發炎反應造成潰瘍形成；持續產生 MMPs 與細胞激素（IL-1、TNF）導致纖維母細胞功能受損與傷口癒合所需生長因子的降解增加。
• 此外，氧化壓力誘發的傷口纖維母細胞提早老化與功能失常，促成靜脈性潰瘍的慢性化。

臨床特徵

• 慢性靜脈疾病表現譜廣：從單純的毛細血管擴張與靜脈瘤，到脂肪皮膚硬化症 (lipodermatosclerosis) 與大片慢性潰瘍。
• 病人常抱怨腿部腫脹與痠痛，典型在低垂與長時間站立時加重，抬腿、使用漸層支撐襪或走路（皆降低靜脈壓）則改善。
• 有時歸因於慢性靜脈疾病的其他症狀：肌肉抽筋、搔癢、腿部不安 (restless legs)。
• 位置：最常見於內踝上方 (above the medial malleolus)。
• 潰瘍通常淺，邊界典型不規則；傷口床常覆蓋黃色纖維素性滲出物。若適當清創，通常可見健康、非缺血的肉芽組織基底。
• 未治療時傾向比大多數其他慢性傷口更大，甚至可在下肢環繞一圈。
• 足背脈搏通常可摸到；若因硬化或水腫摸不到，應測 ankle–brachial index (ABI) 以排除並存的周邊動脈疾病。
• 慢性潰瘍中增厚捲起的邊緣稱為 epibole。

特徵性伴隨表現

1. 程度不一的靜脈瘤 (varicose veins)。
2. 針點狀瘀點疊加於黃褐色變色上（因紅血球外滲與巨噬細胞內血鐵質沉積），有時伴色素增加。
3. 水腫。
4. 靜脈性皮膚炎 (stasis dermatitis)：搔癢、紅斑、鱗屑、滲液。
   • 注意：靜脈性皮膚炎有時因對外用藥（如 neomycin）的過敏性接觸皮膚炎而加重。

• Atrophie blanche：光滑、象牙白色的硬化斑塊，常被點狀毛細血管擴張和／或褐色變色圍繞；見於高達 40% 的慢性靜脈功能不足病人。

脂肪皮膚硬化症 (Lipodermatosclerosis)

• 長期靜脈高壓與功能不足者可發生慢性脂肪皮膚硬化症（又稱 sclerosing panniculitis），伴硬化與纖維化，自足踝上方的小腿內下側開始。
• 最終整個小腿下三分之一皆可受累，外觀被形容為「倒置香檳瓶 (inverted champagne bottle)」。
• 部分作者認為脂肪皮膚硬化的程度與傷口癒合延遲相關。
• 慢性期之前或期間可有急性發炎階段：溫熱、紅斑、質硬的斑塊，有壓痛與疼痛，常被誤診為蜂窩組織炎或其他脂肪層炎（特別是紅斑性結節 erythema nodosum）。
• 脂肪皮膚硬化與潰瘍不限於下肢，亦可見於其他部位（如腹部脂肪垂 pannus 的最低垂部分）。

檢驗評估

• 慢性靜脈疾病的標準化評估依 CEAP 分類系統，分數源自客觀臨床徵象 (C)、病因 (E)、受累靜脈的解剖 (A) 位置、病理生理 (P)（逆流、阻塞或兩者）。
• 彩色雙功超音波 (color duplex ultrasonography)：最好在病人站立姿勢施行；可評估自下腔靜脈至小腿靜脈的深層、表淺與穿通靜脈的逆流與阻塞，並提供判定 CEAP 分數所需資訊。
  • 在大多數適應症上已取代靜脈攝影 (venography)。
  • 靜脈攝影是侵入性檢查，可提供靜脈系統詳細影像，用於重建手術與置放支架的術前準備。

病理

• 潰瘍周圍皮膚呈非特異性表現：反應性上皮增生、真皮纖維化、發炎浸潤，以及微血管增生、紅血球外滲、巨噬細胞內血鐵質沉積。
• 偶爾施行切片以排除新生物、血管炎、血管病變或感染過程。

鑑別診斷

• 相當多病人同時有靜脈與動脈功能不足，故在開立壓迫襪等治療前應先排除動脈功能不足。
• 有 livedoid vasculopathy 或反覆深層靜脈栓塞的病人，須考慮血栓體質（高凝血狀態）為促成因素。
• 病史（如擴大速度）與理學檢查的線索有助縮小鑑別診斷。
• 長期或難治潰瘍建議做組織學檢查以排除其他診斷（如鱗狀細胞癌、非典型分枝桿菌感染），切片檢體應包含周圍未潰瘍的皮膚。

治療

• 以下多數治療原則亦可應用於其他型別皮膚潰瘍的照護（除另有指明）。
• 一般而言，正常傷口癒合需要足夠的灌流、良好的營養與免疫狀態，以及避免有害的機械力。
• 處理潰瘍的第一步是處理所有可能損害癒合的全身與局部因素。

濕潤與封閉

• 過去傷口治療主軸是以吸收性紗布使傷口床乾燥。
• 慢性傷口治療的重大突破是認識到濕潤環境對傷口癒合至關重要，且封閉性敷料不會增加感染風險。
• 保濕型傷口敷料可刺激膠原合成、藉創造缺氧環境促進血管新生、促進再上皮化並減輕疼痛。
• 封閉性敷料作為對抗外界污染的屏障並降低傷口 pH，實際上降低傷口感染率。
• 敷料更換應依其吸收能力與滲出量決定，注意過度水化與過度乾燥之間的微妙平衡。
  • 例如封閉性敷料用於高滲出傷口可造成周圍皮膚浸潤軟化 (maceration) 與糜爛，可能使傷口進一步惡化。
  • 慢性傷口液可持續促進細胞激素與 MMP 生成，影響纖維母細胞與生長因子的功能，促成慢性化。
  • 因此以藥膏保護傷口床周圍皮膚以維持屏障完整性很重要。

清創 (Debridement)

• 自傷口床移除壞死、無活性或感染的組織以促進癒合。
• 某種意義上是試圖將傷口自慢性狀態（異常細胞外基質、過量蛋白分解酵素、老化細胞）轉回急性狀態。
• 型別：手術性（銳性）、機械性（wet-to-dry）、自體分解性、化學（酵素）性、生物性（蛆蟲療法）。

銳性清創 (Sharp debridement)

• 以手術器械施行，是最快速的方法，最適合大片壞死和／或感染的傷口。
• 也讓臨床醫師能估計傷口的範圍與嚴重度。
• 雖可能傷及有活性組織，但由熟練醫師施行通常高度選擇性。
• 動脈性潰瘍須謹慎，因有組織乾燥與潰瘍擴大的潛在風險。
• 可伴出血與疼痛，可能需止痛。

機械性清創（wet-to-dry）

• 將生理食鹽水濕潤的紗布置於傷口，待紗布乾燥後連同附著的無活性組織一起移除。
• 相對快速易行，但疼痛且不區分有活性與無活性組織。
• 適用於有大量壞死組織的傷口。

自體分解性清創

• 身體利用自身的蛋白分解酵素與吞噬細胞清除壞死碎屑。
• 保濕型敷料可增強此過程，可能需數週完成。
• 選擇性、無痛，主要適用於碎屑極少的傷口。
• 若傷口已感染則為禁忌。

酵素（化學）性清創

• 外用蛋白分解酵素製劑（papain–urea 或 collagenase）消化壞死組織、膠原、fibrin 與傷口滲出物；為漸進過程。
• Papain–urea：papain 源自 Carica papaya，為非選擇性 cysteine protease。
  • 在寬廣 pH 範圍有活性，伴強烈發炎反應與有活性組織的消化；常有局部疼痛或燒灼感。
  • 因此只應塗於傷口床，不可塗於周圍完整皮膚。
• Collagenase：源自 Clostridium histolyticum，專一標的原生膠原，活性 pH 範圍狹窄（6 至 8）。
  • 高度選擇性，不傷害有活性細胞。
  • 施用前若有壞死焦皮 (eschar)，建議先做交叉切劃 (cross-hatch) 以增加穿透。

蛆蟲清創療法

• 適用於治療抗性、有明顯壞死與腐肉的慢性潰瘍。
• 利用蛆蟲分解壞死組織的能力（良性蠅蛆病 benign myasis），但以受控方式進行以避免對健康組織的不良影響。
• 蟲體排泄／分泌物中的蛋白酶所造成的降解被認為促成傷口清創。
• 重要：選擇偏好以壞死組織為食的幼蟲品系，並避免對傷口施用過多幼蟲。
• 最常使用的蒼蠅為機會性 calliphorids，特別是綠瓶麗蠅 Lucilia sericata。
• 用於各種慢性潰瘍：壓迫性潰瘍、靜脈性潰瘍、神經血管性糖尿病潰瘍，以及外傷與術後傷口。
• 一項多中心隨機開放研究比較幼蟲療法與標準清創技術（hydrogel）治療「腐肉性」或壞死性下肢潰瘍：幼蟲療法未改善癒合速率、未減少細菌負荷，但顯著縮短清創所需時間並增加潰瘍疼痛。
• 新的清創取徑正在研究中，包括水刀手術 (hydrosurgery) 以及基於超音波與射頻的技術。

傷口敷料

• 理想敷料應：(1) 提供保濕環境；(2) 吸收多餘滲出液而不使周圍皮膚浸潤軟化；(3) 防護細菌；(4) 不留殘餘碎屑但移除時不造成創傷；(5) 減少異味；(6) 緩解疼痛。
• 此外應具成本效益、易操作、既不刺激也不致敏。
• 沒有單一敷料能在整個癒合過程滿足所有標準；敷料選擇取決於傷口型別與該時點的特性。

傷口感染的處理

• 微生物感染對傷口癒合總是有害。
• 但所有慢性開放傷口都有細菌移生，重要（卻常困難）的是區分真正感染與細菌移生。
• 移生 (colonization) 定義為有複製中的細菌與附著微生物存在，但無組織損傷的證據。
• 關鍵性移生 (critical colonization)：較新概念——慢性傷口內的細菌負荷未引起典型感染症狀或徵象，但延遲癒合。
  • 每公克組織 >10 個菌落形成單位的細菌可預測傷口癒合延遲與高感染風險。
• 生物膜 (biofilms)：較新研究顯示許多慢性傷口的細菌以生物膜形式持續存在。
  • 生物膜是受黏著性聚合基質覆蓋保護的細菌群落，經水通道彼此溝通。
  • 透過這些溝通通道，細菌能以對自身有利、但可延遲癒合的方式調節基因與蛋白產物的轉錄（quorum sensing）。
  • 生物膜對抗微生物治療特別具抗性。
• 臨床感染發生於宿主防禦被壓倒時。
  • 徵象與症狀：滲出液增加、膿性分泌、疼痛、周圍紅斑與腫脹。
  • 但有時潰瘍變大、惡臭或易脆的肉芽組織是慢性傷口內活動性感染的唯一線索。
  • 全身徵象（發燒、發冷、心搏過速、白血球增加）可能提示已進展為菌血症或敗血症；在老年病人菌血症表現可能不明顯，需高度警覺。
• 大多數慢性傷口為多菌種菌群。
  • 培養通常長出好氧革蘭陽性球菌，常混有革蘭陰性桿菌，有時有厭氧菌。
  • 臨床感染的傷口應做培養，並先以廣效全身性抗生素治療，再依藥敏結果調整。
• 已適當治療但不癒合、顯示關鍵性移生的傷口，應考慮外用抗微生物劑，分兩大類：
  • 抗菌劑 (antiseptics)：抗微生物譜廣、微生物標的多，但常對宿主組織有毒性。
  • 外用抗生素：有特定細胞標的、作用譜較窄；對人類細胞無毒，但較可能誘導細菌抗藥性。
    • 常用：bacitracin、neomycin、mupirocin、retapamulin、ozenoxacin、gentamicin、fusidic acid。
    • 可造成過敏性接觸皮膚炎，特別是 neomycin 與 bacitracin。
    • 亦以避免使用有全身對應藥物的外用抗微生物劑為佳。
• 常用抗菌劑：hydrogen peroxide、chlorhexidine、碘製劑（povidone-iodine、cadexomer iodine）、釋銀製劑。
  • Hydrogen peroxide 與 povidone-iodine 抗微生物譜廣、抗藥性極少，但可能有細胞毒性。
  • Cadexomer iodine：0.9% 元素碘加上由改良澱粉聚合物組成的 cadexomer 微珠複合物。吸收滲出液後微珠膨脹並緩慢釋放碘至傷口床，維持非毒性的碘濃度。
• 銀 (silver)：有效的廣效抗菌劑，包括對 MRSA、VRE 與 extended-spectrum β-lactamase 產生菌。
  • 抗藥性罕有報告，主要見於革蘭陰性菌種。
  • 只有離子型銀 (Ag⁺) 有抗微生物性質，故若來源為金屬銀，需暴露於傷口液或滲出液。
  • 銀離子透過破壞細菌細胞壁、細胞內與核膜，以及使細菌 DNA、RNA 與關鍵酵素（如呼吸酵素）變性而殺菌。
  • 銀亦可能藉誘導表皮細胞產生 metallothionein 而促進細胞增生與再上皮化；metallothionein 增加細胞增生與基質重塑所需的鋅與銅依賴酵素。
  • 已納入各種敷料產品（紗布、hydrocolloids、alginates、foams）以及乳霜、凝膠與屏障保護劑，其溶解度與銀離子釋入傷口床的速率不同。
  • 缺點：可能刺激、永久性藍灰色變色（局部銀質沉著 argyria）、費用。
  • 外用 silver sulfadiazine 曾在兒童引起嗜中性球低下，停用乳霜後可逆。
• 因慢性傷口可能成為 Clostridium tetani 的入口，建議評估慢性下肢潰瘍病人的破傷風免疫狀態。

傷口照護的輔助療法

壓迫治療 (Compression therapy)

• 壓迫治療是靜脈功能不足治療的主軸。
• 壓迫襪改善靜脈回流、減少水腫、刺激靜脈性潰瘍內較健康的肉芽組織，並改善生活品質。
• 一項納入 39 個隨機對照試驗的 Cochrane 統合分析結論：壓迫治療相較無壓迫提高潰瘍癒合率。
• 彈性襪（最好為漸層壓迫）有多種壓力（15 至 60 mmHg）、長度與材質可選。
  • **較低壓迫（20 至 30 mmHg）**足以預防輕度水腫。
  • **較高壓迫（30 至 40 mmHg）**是控制靜脈性皮膚炎或使潰瘍癒合所需。
• 壓迫襪亦可預防已癒合靜脈性潰瘍的復發；因此有靜脈性潰瘍病史者建議終生使用壓迫。
• 除襪類外還有繃帶與包裹等其他壓迫形式。
• 注意：以早期血管內消融 (endovascular ablation) 治療表淺靜脈逆流作為壓迫治療的輔助，較單獨壓迫治療使靜脈性潰瘍癒合更快。
• 重要警示：對未經診斷的動脈功能不足病人施行壓迫治療可導致潰瘍惡化、壞疽甚至肢體截肢。
  • 因許多靜脈疾病病人並存動脈功能不足，開立壓迫治療前必須排除臨床顯著的動脈疾病。
  • 壓迫治療對未代償的充血性心衰竭病人為相對禁忌。

水腫處理

• 水腫是靜脈性潰瘍癒合延遲的重要原因；辨識水腫原因對選擇適當治療至關重要，而後者對潰瘍痊癒是關鍵。
• 但即使辨識並治療促成因素（如降低後負荷、利尿劑），水腫仍可能持續。
• 手動淋巴引流 (manual lymph drainage)：按摩技術，使淋巴管道更頻繁收縮，將淋巴液自受累的淋巴水腫區推向較中央、功能正常的淋巴匯集區，減少水腫體積。
  • 用於淋巴水腫治療的早期密集階段，並在治療後立即結合短彈性 (short-stretch) 壓迫繃帶。
  • 療程亦包括一系列運動以增加經功能性側支路徑的淋巴流動、皮膚照護，有時使用間歇性氣壓壓迫。
  • 此密集短期治療稱為「complete decongestive physiotherapy」，之後進入以皮膚照護、彈性壓迫與運動組成的維持期。

局部負壓治療 (Topical negative pressure therapy)

• 理想上以真空輔助關閉 (VAC) 系統施行，施加負壓以加速傷口癒合。
• 主要用於靜脈疾病或糖尿病造成的潰瘍。
• 系統包含依傷口大小裁切的開孔泡棉導管，以半封閉貼膜密封，再經管路連接至真空源。
• 對泡棉–傷口界面施加低於大氣壓的壓力 (100–125 mmHg)（連續或間歇），累積的液體被轉移至收集罐。
• 藉創造刺激生物反應的機械力並維持濕潤環境促進癒合；亦移除滲出液、減少水腫、增加局部灌流、降低細菌數量、增強肉芽組織形成。
• 施用前傷口必須先清創除去壞死組織以防感染。
• 禁忌：缺血性傷口（可能造成傷口邊緣壞死）與潰瘍性惡性病（可能促進腫瘤生長）。
• 泡棉應每 48 至 72 小時更換。
  • 有時新肉芽組織長入泡棉，導致更換時疼痛；此時應更頻繁更換或改用較緻密的泡棉。
• 高達 25% 病人出現併發症：疼痛、異味、傷口周圍刺激或浸潤軟化、感染、出血、壞死；多數問題可藉謹慎的病人選擇與熟練的操作避免。

移植與皮膚替代物

• 難治慢性潰瘍病人有時可受益於自體皮膚移植，特別是靜脈疾病所致者。
• 但生物性敷料與合成皮膚替代物的使用日增。
• 活體皮膚替代物 (living skin substitutes)：組織工程產品，含自體或異體來源的細胞成分加上可生物降解支架，作為表皮、真皮或兩者的替代。
  • 提供暫時性傷口覆蓋，主要作為生長因子與細胞外基質的來源。
  • 雖對傷口修復有效，但因費用高與技術複雜，臨床使用仍受限。
  • 一般適用於靜脈性與糖尿病性潰瘍。
• 僅含細胞外基質的生物性敷料（無細胞成分）：
  • 結構性細胞外基質成分（膠原、fibronectin、proteoglycans）提供支持細胞增生與移行的暫時支架。
  • 並含促進傷口癒合的細胞激素（TGF-β、bFGF）。
  • 同樣用於糖尿病性與靜脈性潰瘍。
• 仿生人工水膠基質 (bio-inspired artificial hydrogel matrix)：利用天然酵素反應成為生物活性；能納入並釋放生物分子（MMPs、生長因子），同時被它們降解與重塑，最終被新形成的組織取代。
• 新興療法：施用骨髓衍生間質細胞、間質幹細胞衍生的細胞外囊泡，以及將自體纖維母細胞與角質細胞噴灑於傷口。

外用藥物

• 外用 tretinoin 溶液 (0.05%；目前需配製) 每日短時間接觸使用，曾報告可刺激肉芽組織形成並促進慢性下肢潰瘍癒合。
• 少量 0.025% tretinoin cream 亦觀察到可在缺血傷口床誘導新血管生成。
• **每日施用 0.5% timolol maleate 溶液（傷口周長每 2 cm 一滴）**可藉促進角質細胞移行，改善慢性糖尿病性與靜脈性下肢潰瘍的癒合。
• 外用生長因子（特別是 PDGF）已用於增強傷口癒合。

全身藥物

• Pentoxifylline：作用於微循環層面的發炎細胞激素釋放、白血球活化與血小板凝集。
  • 作為單一療法有益的證據大致缺乏。
  • 但以 1200 mg/day 劑量併壓迫治療，相較壓迫加安慰劑，已顯示可中等程度改善潰瘍癒合。
  • 此效果歸因於其纖維溶解性質、抗血栓作用和／或抑制促發炎細胞激素生成的能力。
• 靜脈活性藥物 (veno-active drugs)，特別是類黃酮如微粒化純化類黃酮成分 (micronized purified flavonoid fraction, MPFF)，單獨或併壓迫治療，可改善靜脈性潰瘍癒合並減少水腫。
  • 推測機制：抑制白血球捕捉，進而減少損傷內皮並增加微血管通透性的促發炎分子釋放。
• Livedoid vasculopathy 次發的潰瘍可能受益於抗血小板與抗凝血劑（aspirin、直接口服抗凝劑 DOACs、低分子量 heparin），以及纖維溶解劑、血管擴張劑、免疫抑制劑或免疫調節劑（如 IVIg）。

圖 105-2：小腿內的靜脈血流。A 正常狀況下，血液由小腿肌肉逆重力泵送向心；血液經穿通靜脈自表淺靜脈流入深層靜脈系統，雙瓣瓣膜確保血流單向。B 瓣膜功能不全和／或靜水壓升高時，血液逆流回表淺靜脈系統，導致靜脈瘤形成。

圖 105-8：慢性靜脈性潰瘍的評估與治療取徑。ABI 的測定與判讀見表 105-8。EMG＝肌電圖；NCV＝神經傳導速度檢查。

表 105-4：壓迫襪的分級。