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扁平苔癬（LICHEN PLANUS）

• 同義詞：lichen ruber planus。

重點一覽

• 侵犯皮膚、毛髮、指甲與黏膜的自體性（idiopathic）發炎疾病，最常見於中年成人。
• 平頂（flat-topped）紫羅蘭色丘疹與斑塊，偏好手腕、前臂、生殖器、下肢遠端、薦骨前區。
• 臨床變異型：actinic、annular、atrophic、bullous、hypertrophic、inverse、linear、ulcerative、vulvovaginal–gingival、lichen planopilaris、lichen planus pigmentosus、藥物誘發型。
• 部分苔癬樣藥物疹呈光照分布（photodistribution），其餘則臨床與組織學上與自體性 LP 無法區分。
• 最常被歸咎的藥物：ACE 抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors）、thiazide 類利尿劑、抗瘧藥（antimalarials）、quinidine，以及（尤其過去）金（gold）。
• 免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor, ICI）相關苔癬樣疹：多數病人採外用類固醇並繼續使用 ICI；嚴重或頑固時可能需全身類固醇與短暫停藥（drug holiday）。
• 組織學：緻密帶狀（band-like）淋巴球浸潤，角質細胞凋亡（apoptosis）並破壞表皮基底細胞層。
• 本病為 T 細胞媒介的自體免疫疾病，基底角質細胞在表面表現「改變的自體抗原（altered self-antigens）」。

導論與歷史

• LP 是苔癬樣皮膚病（lichenoid dermatoses）的原型；典型為搔癢性紫羅蘭色丘疹，偏好四肢。
• 組織學：緻密帶狀淋巴球浸潤位於棘皮化（acanthotic）表皮之下，伴顆粒層增厚（hypergranulosis）、凋亡、基底細胞層破壞。
• 病因與機轉未完全明瞭，但與多種環境暴露相關：病毒感染、藥物、疫苗接種、牙科修復材料。
• 慢性 GVHD 也可出現類 LP 病灶（由辨識外來 MHC 的異體反應性 T 細胞為主要效應者），支持「針對被病毒或藥物抗原修飾的病灶角質細胞抗原決定位的自體免疫反應」假說。
• 名稱由 Erasmus Wilson 於 1869 年提出，先前 Hebra 稱之為 leichen ruber。

流行病學

• 皮膚 LP 影響 0.2%–1% 成人；口腔病灶可達 1%–4% 人口。無明顯種族傾向。
• 發病高峰在第五或第六個十年；三分之二病人在 30–60 歲發病。嬰兒與老人罕見，僅 1%–4% 病人為兒童（但近期研究提示兒童可能較常見，尤其阿拉伯族群）。
• 口腔 LP 在年輕人少見，多影響中老年（平均診斷年齡 52 歲）。
• 一般認為無性別差異，但部分研究顯示女性受影響幾近男性 2 倍。
• 高達 75% 皮膚 LP 病人有黏膜（特別是口腔）侵犯；黏膜可為唯一表現。以口腔 LP 起始者僅 10%–20% 最終發展出皮膚 LP。
• 家族性 LP 罕見報告，但可能比以往認為的常見：可發生於高達 10% 病人的一級親屬。家族性者發病較早、復發率較高、口腔黏膜侵犯較頻繁。
• 同住的同卵雙胞胎同時罹病，提示環境觸發因子。
• Good syndrome（與胸腺瘤 thymomas 相關的原發性免疫缺乏）者罹患 LP 風險增加。

致病機轉

標的抗原（Target antigens）

• 理論：T 細胞平常不對表皮限定抗原反應，但外源因子若帶交叉反應抗原，可透過**分子模仿（molecular mimicry）**活化自體反應性 T 細胞。
• C 型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）：多項病例對照研究中 LP 病人 HCV 盛行率（3.5%–38%）比對照組高 2 至 13.5 倍。此關聯在日本與地中海族群最強。
  • 美國一研究：22 名 LP 病人中 12 名（55%）有 anti-HCV 抗體，顯著高於 40 名乾癬病人的 25% 或捐血者的 0.17%。
  • 系統性回顧與統合分析：關聯存在於某些地區（東亞與東南亞、南美、中東、歐洲），但其他地區（北美、南亞、非洲）不存在。
  • 義大利 HCV 相關口腔 LP 病人 HLA-DR6 頻率增加；HCV tetramer 分析顯示口腔 LP 病灶中 HCV 特異性 CD4+／CD8+ T 細胞比循環中頻率更高。
  • PCR 曾在 93% 口腔 LP 病灶測到 HCV RNA，但未被其他研究證實。抗 HCV 治療（早期 interferon 與 ribavirin，近期針對非結構蛋白的直接抗病毒藥）對 LP 效果不一，有改善也有惡化。
• 其他病毒：部分病灶測到 HHV-6、HHV-7 DNA；LP 緩解與 HHV-7 蛋白表現下降相關（尤其在浸潤的類漿細胞樹突細胞 plasmacytoid dendritic cells 內）。
• SARS-CoV-2（COVID-19）感染或 COVID-19 疫苗皆有觸發 LP 的報告；兩篇近期系統性回顧顯示 LP 與疫苗接種的關聯強於與感染的關聯。
• HSV 或 VZV 感染區域發生 LP 的零星報告；可能機制為非特異性 Koebner 現象、同位反應（isotopic response）或對病毒的免疫反應。
  • 一項 8 人免疫組織化學研究：呈**節段狀（zosteriform）**分布者的 LP 病灶汗腺上皮測到 VZV-gE 抗原，沿 Blaschko 線的線狀型則無；2 名節段型病人無前驅帶狀疹史，作者推測可能由次臨床 VZV 再活化觸發。
• HPV 與口腔 LP 的連結：病灶內發現 HPV-16 特異性 CD8+ T 細胞的株性擴增。
• 綜合：病灶內測到病毒特異性 T 細胞而病毒基因體測定不確定，提示病理是免疫反應的直接結果（可能針對病毒造成的表皮細胞抗原性改變，而非病毒本身）；亦可能是病毒特異性 T 細胞非特異性被困在發炎處，再因與其他抗原（如藥物）交叉反應而「意外」造成組織損傷。
• 疫苗：除 COVID-19 疫苗外，流感疫苗、狂犬病疫苗、各型 HBV 疫苗接種後皆有 LP 報告；初劑至病灶出現間隔數天至 5 個月。建議：在完成疫苗系列前發生 LP 者應避免後續注射，因有發展嚴重 LP（含水泡型）風險。
• 細菌／微生物體：口腔 LP 病人組織與唾液的微生物群落多樣性與組成異於健康對照，提示局部微生物體可能有角色。
• 金屬接觸過敏：口腔 LP 的加重或誘發已充分描述（金屬牙科修復物暴露、貼布試驗陽性、移除致敏金屬後消退）；但貼布試驗陰性者移除金屬後也有改善。相關金屬：amalgam（汞 mercury）、銅（copper）、金（gold）。
  • 可能機制：受損黏膜使金屬易穿透。
• 藥物：多種藥物可引起臨床與組織學上類似甚至相同於 LP 的疹（「lichen planus-like」、「lichenoid」）；藥物清單持續增加，但多數藥物未有再暴露（rechallenge）後復發的紀錄。

自體抗原（含腫瘤抗原）

• 少數病人 LP 可能是底層新生物觸發的自體免疫反應；副腫瘤性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus）也可見苔癬樣組織反應。推測腫瘤刺激了對腫瘤抗原的細胞媒介免疫，產生的自體反應性 T 細胞交叉反應於表皮細胞抗原。
• 雖有許多 LP 併自體免疫疾病的個案報告，但較大型研究顯示自體免疫疾病發生率並未增加。
• 多位研究者描述 LP 與特定 HLA（HLA-DR1、-DR6、-DR9）的顯著關聯，但因地理異質性與臨床選樣，真正的單一 HLA 關聯難以確立。
• 鼠模型：使用能產生 IFN-γ 與 TNF-α 的自體反應性 T 細胞建立。將 CD4+ 自體反應性 T 細胞株皮內注射至同基因小鼠足墊，可誘發類似 LP 的局部組織學變化。
  • 此模型中自體反應性 T 細胞可對巨噬細胞與 Langerhans 細胞組成性表現的自體 MHC class II 抗原反應，遷入表皮造成表皮損傷——即不需表皮抗原性改變也能誘發類 LP 病灶。
  • 後續研究顯示 desmoglein 特異性 T 細胞也能造成類 LP 組織變化。故 LP 可由不同類型 T 細胞誘發：針對表皮組成性表現抗原者，以及針對非表皮表現抗原者。
• 自體攻擊反應原本可能有清除異常角質細胞的功能；但若 T 細胞後續變成與自體抗原決定位交叉反應，便會慢性攻擊原先被忽略的自體抗原決定位，導致自體免疫攻擊永續化。

效應細胞（Effector cells）

• 浸潤細胞表現型資料互相衝突：早期免疫組織化學顯示 CD4+:CD8+ 比例增加，其他研究則發現 CD8+ 佔優勢（尤其較舊病灶）。
• 支持 CD8+ T 細胞關鍵角色：由病灶皮膚分離的 CD8+ T 細胞對自體病灶與正常角質細胞具特異細胞毒殺活性。
• 細胞損傷（凋亡 DNA 片段）在表皮基底層最顯著。可能機制：CD8+ T 細胞產生的 IFN-γ 上調角質細胞 Fas 表現，使其易受 T 細胞媒介、Fas ligand 驅動的凋亡；此互動觸發細胞內酵素反應串聯導致 DNA 斷裂。
• 除 Fas 外，死亡受體誘發凋亡也涉及 TNF-R1、TRAIL-R1 與 2、DR3 或 DR6 訊息傳遞。
• Th1（如鼠模型中的自體反應性 CD4+ T 細胞）活化後可產生大量 IFN-γ 與 lymphotoxin-α（TNF-β），誘發或增強 Fas、TRAIL 等凋亡相關蛋白表現，也可能促成廣泛表皮損傷。
• 較新研究顯示：人類中 CD4+ 與 CD8+ T 細胞細胞毒殺的主要路徑是顆粒外釋（granule exocytosis）釋出 perforin 與 granzyme B，而非 Fas/Fas-ligand 系統；但最可能是兩機制併存，何者為主視疾病階段而定。
• TLR 訊息：某些 Toll-like receptors 辨識病毒 RNA 與 imidazoquinolones（如 imiquimod）。外用 imiquimod 可增強真皮樹突細胞遷移與成熟，續而增加促發炎細胞素產生並活化抗原特異性 CD8+ T 細胞，可能使 LP 病灶惡化。
• LP 病灶中 Treg 與 Th17 兩族群皆增加（不同於某些自體免疫病由 Treg 轉向 Th17）；但病灶內 Treg 的功能性受質疑。
• T 細胞遷移：活化的 pDC 與角質細胞釋出第一型干擾素（如 IFN-α），可能是誘導效應記憶 T 細胞皮膚導向遷移的關鍵。
  • 病原體或（皮膚損傷釋出的）內源配體刺激 pDC 與角質細胞的 TLR，是最早期事件，足以誘發第一型 IFN 產生。
  • 第一型 IFN 訊息與其誘導的化學激素（如 IP-10/CXCL10）經 CXCR3/IP-10 互動募集表現 CXCR3 的效應記憶 T 細胞（Th1）進入皮膚。
  • 其他參與募集的分子互動：CCR4/TARC、CCR10/CTACK，以及 T 細胞與角質細胞上的 LFA-1/ICAM-1。
  • pDC 的 IFN-α 誘發 T 細胞產生 IFN-γ，IFN-γ 又維持 IFN-α 產生，形成正回饋迴路。此順序可解釋為何 LP 病灶出現在受創部位與病毒誘發病灶處。
• 具「監視（surveillance）」功能的記憶 T 細胞在非發炎狀態下也能遷入皮膚（由組成性產生的「恆定性 homeostatic」化學激素媒介）；Treg 也能進入發炎皮膚。但 LP 病灶中無明確方法區分監視型／保護性 Treg 與「致病性」T 細胞。
• 病灶內同時存在皮膚組織駐留記憶 T 細胞（tissue-resident memory T cells, Trm）與效應記憶 T 細胞（Tem），Trm 原本負責局部抗病原保護，卻可成為組織損傷的媒介，使致病細胞的辨識更複雜。
• **固定性藥物疹（fixed drug eruption, FDE）**可（至少部分）繞過上述多步驟遷移：造成表皮損傷的效應 CD8+ T 細胞以穩定族群持續存在於先前受影響部位（即使皮膚外觀正常）。
  • 靜止期 FDE 病灶表皮由 CD8+ Trm 細胞佔據，是局部組織損傷的主要媒介；經循環募集而來的 CD4+ 與 CD8+ Tem 也貢獻表皮損傷。
  • 靜止期 Trm 駐留於表皮而不發揮細胞毒殺潛力；受交叉反應抗原（如藥物）刺激後才對周圍角質細胞展現細胞溶解活性，並釋出 IFN-γ 與 TNF-α 募集循環 Tem。
  • 消退期 Treg 被募集至發炎處，部分因肥大細胞釋出預存細胞素（包括 IL-16）；多數活化細胞經凋亡清除，但部分 Trm 因周圍角質細胞產生的 IL-15 而免於凋亡。

出汗障礙（Sweating disturbance）

• 汗液含 IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α 等促發炎細胞素，與 T 細胞募集入皮膚有關。
• 理論上外滲的汗液可解釋 LP 早期病灶偶見的汗腺趨向性（syringotropic）T 細胞遷移；近期研究顯示汗液滲漏至真皮–表皮交界會啟動一連串複雜事件導致此現象。

臨床特徵

• 特徵性原發病灶：小型、多角形（polygonal）、紫羅蘭色、平頂丘疹；偶呈臍狀凹陷（umbilicated）。
• 表面略帶光澤或透明，可見細白線網狀構造「Wickham striae」或小灰白點；後者組織學對應顆粒層局部增厚。Wickham striae 用皮膚鏡（dermoscopy）易辨識。
• 發炎後色素沉著（postinflammatory hyperpigmentation）常見。
• 丘疹可廣泛散布，或聚集融合成較大斑塊；通常有搔癢。
• Koebner 現象（同形反應 isomorphic response）常見，但抓痕與膿疱化不常見。
• 線狀排列可源於 Koebner 現象、癒合帶狀疹處的同位反應，或沿 Blaschko 線的線狀變異型。
• 最常侵犯部位：手腕與前臂屈側、手背、小腿前側（shins）、薦骨前區。
• 黏膜（尤其口腔）侵犯超過半數病人，且常為唯一部位；陰莖頭（glans penis）也常見，可呈環狀或多形（figurate）構型並可糜爛。
• 病程依變異型而異：疹發型（exanthematous）LP 通常一年內消退；hypertrophic、口腔與指甲 LP 較持久；潰瘍型口腔 LP 可終身為患。

臨床變異型

光照性 LP（Actinic LP）

• 別名：LP actinicus、LP subtropicus、LP tropicus、lichenoid melanodermatitis。
• 報告病人多來自中東國家，但全球皆有；多為年輕成人或兒童，無性別差異。
• 主要侵犯日曬部位皮膚：臉部為首，其次頸部、手與手臂背面。
• 通常為紅棕色斑塊呈環狀構型，也可見黑斑樣（melasma-like）色素增加斑片。
• 溫帶氣候中冬季可自發改善。

急性（疹發型）LP

• 病灶廣泛分布且快速散播，故稱 exanthematous 或 eruptive LP。
• 常見部位：軀幹、手腕內側、足背。文獻中此型報告可能包含苔癬樣藥物疹。
• 病程通常自限，一般 3 至 9 個月內消退並留色素沉著。

環狀 LP（Annular LP）

• 推測因丘疹向周邊擴展而中央消退所致。
• 環狀邊緣略隆起，呈紫色至白色；中央部分色素增加或膚色。
• 病灶可類似 porokeratosis、tinea，或（若鱗屑極少）granuloma annulare。
• 見於約 10% LP 病人，通常散布於較典型病灶之間，但也可為主要表現。
• 最常見部位：腋下，其次陰莖、四肢、腹股溝。部分有搔癢，多數無症狀。

萎縮型 LP（Atrophic LP）

• 可能代表 LP 的消退期：丘疹融合成較大斑塊，隨時間中央萎縮並殘留色素沉著。
• 外觀主要源自表皮變薄而非彈性纖維退化；使用強效外用類固醇可加重表皮萎縮。
• 常見部位：皺褶區（intertriginous zones）與下肢。

水泡型 LP 與 LP pemphigoides

• 水泡型 LP（bullous LP）：因強烈苔癬樣發炎與顯著表皮損傷，在既有 LP 病灶內出現水泡（vesicles/bullae），造成表皮–真皮分離，即誇張化的 Max-Joseph spaces。
• LP pemphigoides：具循環 IgG 自體抗體針對 180 kDa BP 抗原（BP180；BPAG2），如自體性 BP；但發病年齡較 BP 年輕。
  • 水泡可發生在 LP 病灶內或先前未受侵犯皮膚；LP 診斷通常先於 LP pemphigoides。
  • 推測苔癬樣浸潤對基底層的損傷暴露隱藏抗原給自體反應性 T 細胞，導致自體抗體形成與表皮下水泡。已有 LP pemphigoides 演變為 pemphigoid nodularis 的描述。
  • 自體抗原資料衝突，某研究提示為 BP180 之 C 端 NC16A domain 內的新抗原決定位；迄今未測到對 230 kDa BP 抗原、第 VII 型膠原或 laminin-5 次單元的反應性。
  • 另一差異：水泡型 LP 病灶上真皮有豐富攜帶 VZV 抗原的單核細胞與肥大細胞，LP pemphigoides 則罕見。

增生型 LP（Hypertrophic LP）

• 亦稱 LP verrucosus。
• 極度搔癢、厚實、角化過度斑塊，主要見於小腿前側或足背，可覆細緻附著性鱗屑。
• 病灶通常對稱，因反覆抓搔而傾向慢性；病灶已清除者平均病程報告為 6 年。
• 慢性靜脈鬱滯（chronic venous stasis）常促成本病。
• 如 hypertrophic LE，長期增生型 LP 內可發生鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma, SCC）；假上皮瘤樣增生（pseudoepitheliomatous hyperplasia）與 SCC 難以區分。一篇回溯性回顧中，嗜伊紅性白血球數目增加傾向支持增生型 LP 的診斷。

反轉型 LP（Inverse LP）

• 罕見變異型，呈反轉分布：粉紅至紫羅蘭色丘疹與斑塊出現於皺褶區（腋下 > 腹股溝與乳下皺褶），較少見於膝後窩與肘前窩。
• 偶有身體其他處的 LP 病灶；通常也有色素增加，甚至可為唯一表現，與 LP pigmentosus 重疊。

LP pigmentosus

• 典型為臉部與頸部日曬區的棕至灰棕色斑（macules），通常無前驅紅斑，常演變為瀰漫或網狀色素沉著。
• 偏好膚色型 III 與 IV，尤其南亞、拉丁美洲、中東族群。
• 偶見皺褶部位侵犯；亦有沿 Blaschko 線的線狀分布描述。
• 光照分布型中，外用含潛在光敏物的**芥花油（mustard oil）**被認為是可能觸發因子。
• 因組織學相似，與 erythema dyschromicum perstans（EDP）的區分主要靠臨床：EDP 常有軀幹侵犯、平均發病年齡較輕、缺乏瀰漫性色素沉著或偶發共存的 LP 病灶。
• 注意：基底層可見小簇角質細胞，可能被誤認為黑色素細胞巢。

毛髮扁平苔癬（Lichen planopilaris）

• 臨床與組織學皆有毛囊侵犯；亦稱 follicular LP、LP acuminatus。
• 多發性角化性栓（keratotic plugs）周圍環繞窄紫羅蘭色邊，主要見於頭皮，其他有毛部位亦可受累。
• 發炎過程可造成疤痕與毛囊結構喪失，即永久性脫髮；病灶中央常「燒盡（burn out）」而與其他末期疤痕性脫髮無法區別，但檢查周邊可見原發病灶。
• 女性較男性常見；可單獨發生或伴他處典型 LP。
• Graham-Little–Piccardi–Lassueur syndrome（lichen planopilaris 的變異型）三聯：
  1. 陰部與腋下毛髮非疤痕性脫落，加上散布的刺狀或尖狀毛囊丘疹
  2. 典型皮膚或黏膜 LP
  3. 頭皮疤痕性脫髮，可伴或不伴萎縮
  • 這些特徵不必同時出現。
• 前額纖維化脫髮（frontal fibrosing alopecia）：較新認識的頭皮 LP 變異型，較常見於年長女性，也可影響眉毛；病人可同時有 LP pigmentosus 與臉部丘疹。

線狀 LP（Linear LP）

• LP 病人常因 Koebner 現象在抓搔或創傷處出現線狀病灶，但「linear LP」一詞通常保留給自發出現於 Blaschko 線者。
• 曾稱 zosteriform，但除發生於先前帶狀疹部位者外，線狀 LP 分布通常非節段性。
• 若 LP 嚴格呈節段分布，可能先有「zoster sine herpete」。
• 一病例系列中，VZV 抗原在 zosteriform 變異型測到，線狀變異型則無；受累與未受累皮膚的遺傳差異研究仍在進行。

圓盤狀紅斑性狼瘡／扁平苔癬重疊（DLE/LP）

• 病灶同時具 LP 與紅斑性狼瘡（lupus erythematosus, LE）特徵。
• 偏好肢端部位，特別是手掌與腳掌。
• 組織學與直接免疫螢光（direct immunofluorescence, DIF）皆顯示 LP 與 LE 雙重特徵。
• 是否有全身免疫異常（如高 titer ANA）有爭議；個案報告顯示部分病人屬慢性皮膚型 LE 一端，其他則符合全身性 LE 標準。

指甲 LP（Nail LP）

• 約 10% LP 病人有指甲侵犯，通常多指甲受累。
• 特徵性甲異常：側方變薄（lateral thinning）、縱向溝紋（longitudinal ridging）、裂隙（fissuring）——皆為甲母質（matrix）損傷表現，未治療可導致疤痕與背側翼狀甲（dorsal pterygium）形成。
• 甲床非特異變化：黃色變色、甲床剝離（onycholysis）、甲下角化過度。
• 部分病人的二十甲失養症（twenty-nail dystrophy）可能是 LP 的變異型；以 twenty-nail dystrophy 表現的甲 LP 在兒童遠比成人常見，而其他型甲侵犯在兒童極罕見。

口腔 LP（Oral LP）

• 至少七型，可單獨或同時出現：atrophic、bullous、erosive、papular、pigmented、plaque-like、reticular。
• 網狀型（reticular）最常見且最具特徵：略隆起的白色線條呈蕾絲狀，或環狀伴短放射狀刺；通常無症狀，最常侵犯頰黏膜（buccal mucosa），常雙側對稱。
• 牙齦侵犯常見；約 10% 病例僅侵犯牙齦，典型呈慢性脫屑性牙齦炎（chronic desquamative gingivitis）。牙齦炎也是「vulvovaginal–gingival syndrome」的組成之一。
• 萎縮型、糜爛型、水泡型病灶伴隨從輕微不適到嚴重疼痛的症狀。
• 吸菸者斑塊型（plaque-like）病灶發生率較高。
• 口腔 LP 在年輕病人極少見；部分研究女性受影響約為男性 2 倍。
• 口腔 LP 病人應詢問食道侵犯相關症狀並檢查其他黏膜（特別是生殖器），反之亦然——因約 70% 黏膜型 vulvovaginal LP 女性有口腔 LP 的臨床徵象。
• 食道 LP 日益被認識：傾向慢性，伴吞嚥困難（dysphagia）、狹窄（strictures）、管腔狹小（stenosis），甚至 SCC。
• 糜爛型／潰瘍型口腔 LP 與皮膚 LP 併發的頻率低於其他各型口腔 LP；此類黏膜病灶較抗治療，且較不易自發緩解。
• 長期不癒的口腔 LP 有惡性轉化報告（須與假上皮瘤樣增生區分）；因此風險，WHO 將口腔 LP 定義為「癌前狀態（premalignant condition）」。
• 口腔 LP 與慢性肝病（特別 HCV）相關；HCV 陽性的口腔 LP 組病灶較常位於舌、唇黏膜、牙齦。

潰瘍型 LP（Ulcerative LP）

• 潰瘍可發生於掌蹠 LP 病灶內，特別是腳掌。
• 掌蹠 LP 並不如以往認為的罕見，通常在第三至第五個十年出現。
• 掌蹠 LP 男性多於女性，但潰瘍型以女性為主。身體其他部位可有典型 LP 病灶。
• 潰瘍極度疼痛且常對常規治療頑固；慢性潰瘍病灶有發展 SCC 風險。

陰道陰唇 LP（Vulvovaginal LP）

• 陰唇 LP 有多種臨床變異型，最常見似為糜爛型（erosive）。
• 高達 70% 糜爛型陰唇 LP 女性有陰道侵犯；因常合併口腔黏膜侵犯，故提出「vulvovaginal–gingival syndrome」一詞。
• 鑑別診斷：陰唇 LP 需與 lichen sclerosus 區分；陰道陰唇 LP 需與水泡性疾病區分。
• 因疤痕可為後遺症，須密切監測 SCC 發生（含活動性疾病緩解後）。
• 較少見者為 ano-gingival 變異型。

苔癬樣藥物疹（藥物誘發 LP）

• 儘管與 LP 顯著重疊，仍有臨床與組織學線索傾向其一診斷。
• 自用藥至皮疹出現通常有數月潛伏期；一系列 17 名各種藥物誘發者平均潛伏期 12 個月。
  • 潛伏期依藥物與其他因素（投藥頻率、劑量、個人反應強度）而異：penicillamine 為 2 個月至 3 年；β-blockers 約 1 年；quinacrine 為 4–6 週。
• 與麻疹樣疹相反，停藥至病灶消退可需數週至數月。
• TNF 抑制劑：可引起多種皮膚疹——新發或矛盾惡化的乾癬（含掌蹠膿疱症）、濕疹性疹、間質性肉芽腫性皮膚炎、皮膚小血管炎、皮膚型 LE、苔癬樣疹。
  • 不限特定 TNF 抑制劑；部分病人臨床似自體性 LP，其他皮膚病灶較不特異但組織學可見苔癬樣界面變化。
  • 開始 TNF 阻斷至苔癬樣疹出現間隔 3 週至 16 個月。部分病人停藥後完全消退或顯著改善，其他則在繼續用藥下清除。
  • 由於 TNF 抑制劑也用於治療嚴重 LP，矛盾誘發的可能解釋是 Th1 vs Th2、Treg vs Th17、或 IFN-α vs IFN-γ 平衡的傾斜——抑制 TNF 或許使其他細胞素（如 IFN-α）上調。
• 苔癬樣肉芽腫性皮膚炎（lichenoid granulomatous dermatitis），亦稱 giant cell lichenoid dermatitis：多與藥物相關，特徵為苔癬樣皮膚炎伴由組織細胞與多核巨細胞組成的肉芽腫性浸潤。
  • 除藥物誘發外，也可與 CTCL、類風濕性關節炎、肉芽腫病（sarcoidosis）、病毒感染相關。
  • 表現為紅紫色丘疹與斑塊，診斷依組織學。
  • 相關藥物：抗生素、ACE 抑制劑、β-blockers、降血脂藥、phenolphthalein、非類固醇抗發炎藥（NSAIDs）。
• 免疫檢查點抑制劑（ICIs）：包括結合 CTLA-4、PD-1 或 PD-L1 的單株抗體。
  • 免疫相關不良事件（immune-related adverse events, irAEs）發生與治療反應相關。
  • 皮膚 irAEs 至少發生於 50% 病人，可早期出現（1 至 2 個月內）。
  • 除搔癢外，最常見皮膚 irAEs 為斑塊丘疹型（maculopapular）、乾癬樣（psoriasiform）、濕疹性、苔癬樣疹。
  • 苔癬樣疹可 de novo 出現，或在數月 ICI 治療後由斑塊丘疹疹演變而來；發作可延遲，甚至在停用 ICI 後才出現。
  • 表現範圍從典型 LP 到疹發型；組織學上與典型 LP 相比有嗜伊紅性白血球與數量不一的組織細胞。
  • 處理目標：使用外用與全身類固醇、光療，或其他藥物（如 acitretin、methotrexate、apremilast），以使 ICI 得以繼續或僅短暫停藥。若發生嚴重皮膚不良反應（如 Stevens–Johnson syndrome），則停用 ICI。

病理

• 儘管臨床表現多樣，LP 組織病理相對一致。主要特徵：
  • 角化過度（hyperkeratosis）不伴角化不全（parakeratosis）
  • 顆粒細胞層局部增厚
  • 不規則棘皮化呈「鋸齒狀（sawtooth）」外觀
  • 基底細胞層空泡變性（vacuolar degeneration）
  • 真皮–表皮交界的帶狀淋巴球浸潤
• 膠質體（colloid bodies；亦稱 Civatte、hyaline 或 cytoid bodies）代表凋亡或角化不良的角質細胞，通常見於表皮下層與淺層真皮。
• 基底層空泡變化可融合而在表皮與真皮間形成小分離，稱「Max-Joseph spaces」。
• 常有色素失禁（incontinence of pigment）伴多個真皮黑色素噬細胞（melanophages）。
• 活動性病灶表皮 Langerhans 細胞數目通常增加；浸潤以淋巴球為主（主要 CD3+ T 細胞），但淋巴球外滲入表皮通常不豐富。
• 真皮偶見漿細胞、巨噬細胞、嗜伊紅性白血球、肥大細胞，但不常見；偶見汗管遠端與近端的發炎與破壞。
• 口腔 LP：常呈角化不全（parakeratosis）而非角化過度，晚期上皮可萎縮。
• Lichen planopilaris：即使早期即有毛囊周圍發炎細胞浸潤；多數發炎位於毛囊上半部，三分之一病人涉及 isthmus；毛囊破壞伴纖維化代表較晚期。
• LP pemphigoides：水泡病灶主要組織學特徵為表皮下分離伴大量嗜伊紅性白血球（偶為嗜中性球為主的浸潤）；丘疹病灶則具一般 LP 特徵。
• DIF：膠質體常以非特異「海綿樣（sponge-like）」方式對 IgM、IgA、IgG 或 C3 染色，為特徵性發現。Lichen planopilaris 病灶則在毛囊–真皮界面見到 IgM、IgG、IgA 的各種組合。
• 苔癬樣藥物疹組織學與自體性 LP 極相似：一項 15 例自體性 LP 對 15 例苔癬樣藥物疹的回溯研究中，沒有任何單一組織學特徵在藥物疹顯著較常見。
  • 嗜伊紅性白血球雖僅見於藥物疹，但只出現在 15 例中的 2 例——故缺乏嗜伊紅性白血球不能解讀為自體性 LP 的證據；且常規 LP 偶可見少量嗜伊紅性白血球。
  • 因此不宜僅憑組織學標準診斷苔癬樣藥物疹。

鑑別診斷

• LP 可視為對各種外源因子（藥物、病毒、接觸過敏原）的主要反應型之一。標記為「自體性 LP」前應深入尋找誘發因子，因**沒有明確標準（臨床或組織學）**可區分藥物誘發與自體性 LP。
• 口腔 LP 病灶貼近金屬牙科修復物者，應以相關金屬做貼布試驗（patch testing）：amalgam（汞）、銅、金。
• 對鎳（nickel）過敏（如褲子金屬扣）的兒童可出現苔癬樣「id」反應。
• 臨床鑑別診斷包括：
  • LE、erythema dyschromicum perstans
  • 其他乾癬鱗屑性疾病：玫瑰糠疹（pityriasis rosea）、乾癬、二期梅毒
  • 其他苔癬樣皮膚病：lichen nitidus、lichen striatus、keratosis lichenoides chronica、苔癬樣 GVHD；肛門生殖器部位則加上 lichen sclerosus
• 增生型 LP 需與 lichen simplex chronicus 區分，但部分病人後者可疊加於前者之上。
• 副腫瘤性天疱瘡病人可有黏膜皮膚苔癬樣疹的臨床特徵。
• 日曬受損皮膚上多發性苔癬樣角化症（lichenoid keratoses）可能被誤診為苔癬樣藥物疹。
• LP vs LE：僅有口腔或頭皮病灶時尤難，可能需縱向觀察、追加切片與 DIF。
  • 病灶黏膜基底膜區的顆粒狀或均質狀免疫球蛋白帶：全身性 LE 100%、圓盤狀 LE 73%，LP 僅 4%。
  • 更複雜的情境：皮膚型 LE 病人在使用抗瘧藥（苔癬樣藥物疹較常見原因之一）時疾病惡化。
• 陰唇黏膜 LP vs lichen sclerosus：
  • LP 典型侵犯小陰唇內側，呈釉光樣紅斑（glazed erythema），觸碰易出血。
  • Lichen sclerosus 典型見於小陰唇外側，陰道與口腔黏膜通常不受侵犯。
  • 黏膜型陰唇 LP 影響成年女性，青春期前未曾報告；lichen sclerosus 則常見於兒童。
  • 兩者皆可侵犯肛門周圍皮膚。

治療

一般原則

• 療效評估困難，因多數治療建議來自小型病例系列或個案經驗；且皮膚與口腔 LP 皆可自發緩解。
  • 皮膚 LP 一年後高達三分之二病人自發緩解；口腔 LP 平均病程約 5 年，糜爛型極少自發消退。
• 治療前務必先考慮是否為藥物誘發。苔癬樣藥物疹診斷靠停用可疑藥物後病灶漸消、再暴露後復發確認；但 rechallenge 常不執行。
  • 貼布試驗與體外試驗（如淋巴球刺激試驗、巨噬細胞遷移抑制試驗）曾用於找出致病藥物，但確診價值有限。
• 接著決定停哪一（或哪些）藥；難度取決於能否替換為不相關但同等有效的藥物。
• 須告知病人與開藥醫師：停用致病藥物未必快速消退，仍可能需要治療自體性 LP 的療法。

局部與症狀治療

• 已充分描述的治療：外用、病灶內（intralesional）與全身類固醇、全身性 retinoids、窄波 UVB、PUVA、外用 calcineurin 抑制劑、抗瘧藥；嚴重或抗治療者用口服免疫抑制劑。
• 輕度疾病：外用類固醇＋口服抗組織胺減輕搔癢。外用類固醇在兒童特別常用。
• 增生型 LP：病灶內類固醇，或外用類固醇加封閉（occlusion）。
• Vulvovaginal LP：最佳為外用**超強效（class I）**類固醇與 calcineurin 抑制劑＋陰道內類固醇；若失敗則可能需口服免疫抑制劑（methotrexate、azathioprine、mycophenolate mofetil）及／或低劑量口服 prednisone。
• 吸入型類固醇有時用於口腔 LP。
• 注意：外用類固醇雖全球作為主要療法，其在皮膚 LP 的療效未經系統性評估。
• tacrolimus 0.1% ointment：多項研究顯示對常規療法無效的口腔 LP（含糜爛型）能有效減輕症狀。
  • 多數病人每日兩次塗抹後不到 1 個月症狀改善。
  • 一研究中中位復發時間 5 週（範圍 2 至 20 週），病人常需間歇維持治療以防復發。
  • 灼熱感症狀在持續使用下會消退；迄今未報告長期使用（>1 年）的嚴重不良反應。
  • 但鑑於 FDA 對外用 calcineurin 抑制劑可能增加皮膚癌風險的警告，加上糜爛型口腔與陰唇 LP 本身 SCC 風險增加，建議持續安全性監測。
• 外用 rapamycin（sirolimus）：小型病例系列中，頑固糜爛型口腔 LP 在 3 個月時完全緩解 4/6、部分緩解 2/6。
• 外用 calcipotriene（calcipotriol）與 betamethasone valerate：開放標籤隨機對照試驗中療效相當。
• apremilast 口服懸液：兩顆 30 mg 藥錠壓碎，含漱後吞服（swish and swallow），有改善報告。
• 口腔 LP 病人維持口腔衛生（oral hygiene）至為重要。

全身性治療

• 全身類固醇：嚴重急性 LP 常用。prednisone 最小有效每日劑量通常為 15 到 20 mg，治療持續 2–6 週後於數週內逐漸減量。
  • 可能反彈與復發，但應避免長期全身類固醇維持治療。
  • 一研究：類固醇治療組中位清除時間 18 週，安慰劑組 29 週。
• acitretin：唯一在治療皮膚 LP 有相對良好證據等級的全身性 retinoid。
  • 療程 acitretin 30 mg/day for 8 weeks：治療組 64% 顯著改善或緩解，安慰劑組 13%。
• alitretinoin：個案報告中 up to 25 mg/day for 4 weeks 可清除口腔、食道與皮膚 LP。
• griseofulvin：長期（3 至 6 個月）投予報告 86% LP 病人完全反應；口腔糜爛病灶反應特別良好，故常在此類病人嘗試。
• metronidazole：500 mg twice daily for 20 to 60 days，泛發性 LP（平均病程 3.5 個月）完全反應或顯著改善達 79%。
• hydroxychloroquine（200 mg twice daily）：回溯研究顯示可改善 lichen planopilaris 與前額纖維化脫髮；後者亦以口服 5-α-reductase 抑制劑、tetracyclines、mycophenolate mofetil 治療。
• sulfasalazine：口服自 1.5 to 3 g/day 遞增、至少 4 週，報告對皮膚 LP 有效但對黏膜 LP 無效。
  • 隨機雙盲安慰劑對照試驗使用最高 2.5 g/day：第六週皮膚改善（>50%）82.6% vs 9.6%。
• methotrexate：病例系列顯示每週低劑量可改善口腔 LP；對泛發性 LP 的療效亦有描述。
• cyclosporine（口服）：小型病例系列顯示對抗全身 retinoids 與類固醇的嚴重 LP 有助誘導緩解。
  • 完全反應見於劑量 1 to 6 mg/kg/day。
  • 多數病人在數月追蹤期內復發；停藥後可出現疾病活動反彈。
  • Lichen planopilaris 亦有類似結果：3 至 5 個月內症狀緩解、臨床活動消退、掉髮進展停止。
  • 長期使用可伴腎毒性、高血壓，以及皮膚 SCC 風險增加。
• mycophenolate mofetil：特異且可逆地抑制活化 T 細胞增生，報告對散播型、糜爛型、增生型與水泡型 LP 以及 lichen planopilaris 有效；因副作用較安全，可能優於 cyclosporine 等其他免疫抑制劑。
• thalidomide：亦有有效報告。
• TNF 抑制劑：少數嚴重頑固 LP 病人使用。矛盾地，TNF 抑制劑也可誘發類 LP 疹（通常在初次投藥後兩個月內）；然而少數病人在繼續用藥下仍消退。
• apremilast（口服 phosphodiesterase IV 抑制劑）：10 名中重度 LP 病人的開放標籤試驗性研究，12 週後所有病人皆有統計顯著臨床改善。
• IVIg：一名類固醇頑固口腔 LP 病人在 2 個週期 IVIg（0.4 g/kg/day for 5 days）併用口服 prednisolone（20 mg/day）後改善。
• JAK 抑制劑（Janus kinase inhibitors）：外用與全身皆為新興工具。口服 JAK 抑制劑（tofacitinib、upadacitinib、baricitinib）已在糜爛型 LP、指甲 LP、lichen planopilaris 與增生型 LP 取得顯著改善。

光療

• 頑固長期 LP 病人接受浴療（bath）或全身性 PUVA 後有顯著改善；但須權衡致癌風險（尤其膚色型 I 與 II）與益處。
• 體外光化學療法（extracorporeal photopheresis, ECP）：一病例系列中 7 名糜爛型口腔 LP 病人在平均 24 次 ECP（每月連續兩天）後全部清除，24 個月追蹤無復發。
• 窄波 UVB（NB-UVB）：10 名頑固 LP 病人的開放前瞻試驗中，5 名在 30 次照射後完全清除（平均累積劑量 17.7 J/cm），其餘為部分反應。
• Excimer laser（308 nm）：治療常規療法無效的口腔 LP，報告成效極佳；緩解時間 2 至 17 個月。研究中唯一反應不佳者有慢性活動性 HCV 感染。

圖 11-4：扁平苔癬——足背可見紫羅蘭色丘疹與斑塊，覆白色鱗屑與 Wickham striae；病灶顏色可從粉紅到深紫黑，但紫羅蘭色最常見。

表 11-2：與苔癬樣藥物疹相關的藥物（較常相關者以粗體標示）。外用藥如 imiquimod 可使 LP 惡化。

表 11-4：區分苔癬樣藥物疹與扁平苔癬的特徵。

表 11-5：扁平苔癬的治療階梯。全身治療通常保留給較嚴重疾病；近期口服 minoxidil 已用於增加 lichen planopilaris（LPP）殘存頭髮的粗度。證據等級：(1) 前瞻性對照試驗；(2) 回溯性研究或大型病例系列；(3) 小型病例系列或個案報告。