蕈狀肉芽腫 (Mycosis Fungoides)
定義
- 蕈狀肉芽腫 (mycosis fungoides, MF) 是最常見的 CTCL，佔所有原發皮膚淋巴瘤的 ~50%。
- MF 一詞應限用於典型「Alibert–Bazin 型」——即斑片 (patches)、斑塊 (plaques)、腫瘤 (tumors) 的典型演變——或臨床病程相似的臨床病理變異型。
流行病學
- 美國發生率約每年每 10 萬人 0.4 例。
- 典型影響年長成人（診斷年齡中位數 55–60 歲），但兒童與青少年亦可發生。
- 男性多於女性，男女比 1.6–2.0 : 1。
致病機轉
- 病因與逐步進展的機轉大致不明；遺傳、環境與免疫因子皆被考慮。
遺傳因子
- 淋巴瘤生成被視為多因子過程，遺傳異常逐步累積可導致株性增生、惡性轉化，最終進展並廣泛散播。
- 早期 MF 的基因表現研究觀察到轉錄因子 TOX 與 PDCD1 (PD-1) 過度表現，可作為有用的診斷標記。
- 進展期 MF 通常有複雜核型，體細胞複本數變異 (somatic copy-number variants) 構成絕大多數驅動突變。
- 腫瘤期 MF 的整合式全基因體與 RNA 定序顯示多個涉及轉錄調控與訊息傳遞基因的重組。
- 繼 CDKN2A 缺失之後，最常見的遺傳改變是 HNRNPK 與 SOCS1 缺失（兩者編碼 JAK-STAT 路徑的訊息抑制因子）。
- CDKN2A 缺失或失活與腫瘤期 MF 存活較短相關；HNRNPK 與 SOCS1 缺失可能促成 STAT3 的組成性活化。
- Staphylococcus aureus 及其毒素亦可活化 STAT3 訊息，並增加腫瘤細胞與非惡性 T 細胞的 IL-2 受體 (IL-2R) 表現，從而刺激 CTCL 腫瘤細胞增生。積極抗生素治療可有效根除此刺激、使腫瘤微環境正常化、抑制病灶皮膚內 STAT3 訊息與細胞增生，並讓 MF 與 Sézary 症候群顯著臨床改善。
- S. aureus α-toxin 亦阻斷 CD8+ T 細胞對惡性 T 細胞的殺傷，使其得以免疫逃脫並持續增生。
環境因子
- 持續抗原刺激已被證實在多種惡性淋巴瘤發生中扮演關鍵角色：MALT 淋巴瘤（H. pylori 感染）、CBCL（Borrelia burgdorferi 感染）、腸病型 T 細胞淋巴瘤（celiac disease）。
- MF 亦被提出以持續抗原刺激為初始事件，但涉及抗原的性質未知。
- 大型病例對照研究提示與工業或環境暴露有關，但其角色仍有爭議。
- HTLV-1 在成人 T 細胞白血病／淋巴瘤、EBV 在鼻型 NK/T 細胞淋巴瘤的病因角色已明確確立，但這些與其他病毒在 MF 中扮演原發病因角色的確切證據仍缺乏。
免疫因子
- CD8+ 細胞毒性 T 細胞 (CTL) 被認為在 MF 抗腫瘤反應中扮演關鍵角色；真皮浸潤中 CD8+ CTL 高比例與存活改善相關。
- CD8+ T 細胞的抗腫瘤效應來自直接細胞毒性以及細胞素（特別是 interferon (IFN)-γ）的產生。
- 可藉由外釋含 perforin、granzymes、TIA-1 (T cell-restricted intracellular antigen) 的細胞毒性顆粒，以及表現 Fas ligand (FasL) 與腫瘤 T 細胞上的 Fas (CD95; APO-1) 交互作用來介導腫瘤細胞溶解；兩條路徑最終皆活化 caspase 3 導致腫瘤細胞死亡。
- 腫瘤 T 細胞喪失 Fas 表現或功能，是腫瘤細胞逃脫有效抗腫瘤反應的許多機制之一。
- 多數病人在 SS 與腫瘤期 MF 的腫瘤 T 細胞源自帶 **Th2 細胞素輪廓（產生 IL-4、IL-5、IL-10）**的 CD4+ T 細胞；而細胞毒性 T 細胞是 IFN-γ 的主要產生者，IFN-γ 在增強 T 細胞與 NK 細胞介導的殺傷中扮演重要角色。
- 據此提出：從 MF 斑片與斑塊以 type 1 細胞素為主，逐漸轉為 MF 腫瘤以 type 2 細胞素為主。Th2 細胞素上升可能損害 Th1 細胞介導的抗腫瘤反應，並促成進展期 MF 病人的免疫抑制。
臨床特徵
- 典型 MF 病人從斑片期 → 斑塊期 → 腫瘤期進展，病程可延續數年甚至數十年。
- 確診前病人通常已有多年非特異性濕疹樣或乾癬樣皮膚病灶與無診斷性的切片。從皮膚病灶出現到 MF 診斷的中位時間為 4–6 年，但可從數月至超過五十年不等。
- 早期斑片期：大小不一的紅色細碎鱗屑病灶，可輕度搔癢；可有程度不一的萎縮。
- 異色症樣變異型 (poikilodermatous variant)：色素斑駁的過度與缺乏色素、萎縮與微血管擴張（過去稱 poikiloderma vasculare atrophicans）。
- 深色皮膚病人可見全身性色素減少病灶，這也是幼年起病 MF 的常見表現。
- 初始病灶偏好臀部及軀幹與四肢的其他遮蔽部位。
- 進展時出現更浸潤的紅棕色鱗屑性斑塊，逐漸擴大，可呈環狀、多環狀或典型馬蹄形 (horseshoe-shaped) 型態。
- 需強調許多病人從未進展超過斑塊期；少數可發展結節或腫瘤。腫瘤期 MF 特徵為斑片、斑塊與腫瘤並存，腫瘤常有潰瘍。
- 若僅有皮膚腫瘤而無先前或同時的斑片或斑塊，MF 的診斷極不可能，應考慮其他型 CTCL。
- 發展皮膚外疾病的風險與皮膚病灶的範圍與型別相關：侷限斑片／斑塊期極為罕見，全身性斑塊相對不常見，皮膚腫瘤或紅皮症者最可能。
- 皮膚外散播初期最常侵犯排流廣泛皮膚受累區的區域淋巴結；其後可發生內臟侵犯（任何器官）。骨髓極少受侵犯。
病理
斑片期
- 淺層帶狀或苔癬樣浸潤，主要由淋巴細胞構成。
- 異型細胞（小至中型、高度曲折 [腦回狀]、有時深染的核）數目少，多侷限於表皮（表皮趨向性 epidermotropism）。
- 這些淋巴細胞特徵性地以單一細胞、周圍有空泡狀暈的形式殖民表皮基底層，常呈線狀排列。
斑塊期
- 表皮趨向性一般更明顯。
- 表皮內異型細胞巢（Pautrier 微膿瘍，雖最初描述者為 Darier**）** 是高度特徵性的表現，但僅少數病例可見。
- 表皮可呈棘層增厚與網脊延長，但海綿樣變化一般輕微或缺乏。
- 真皮浸潤亦更明顯，可含較多帶腦回狀核的異型細胞與偶見的胚細胞，混雜嗜伊紅細胞與漿細胞。
- 罕見以間質浸潤為主而類似硬皮症 (morphea) 者（間質型 MF, interstitial MF）。
腫瘤期
- 真皮浸潤可涉及整個真皮並延伸至皮下組織；表皮趨向性可能已不存在。
- 腫瘤細胞數目與大小增加，呈比例不一的小、中或大型腦回狀核細胞、核仁明顯的胚細胞與中間型。
- 大細胞轉化 (large cell transformation)：定義為 CD30 陰性或陽性的大細胞超過浸潤的 25% 或形成顯微結節，一般與預後不良相關。但此群中 CD30 陽性者預後遠優於 CD30 陰性者。
免疫表型
- MF 腫瘤細胞為成熟記憶型 T 細胞表型：CD3+、CD4+、CD45RO+、CD8−。
- 少數典型 MF 病人可見 CD3+、CD4−、CD8+ 成熟 T 細胞表型，或更罕見的 γ/δ T 細胞表型 (βF1−、TCRγ/δ+、CD3+、CD4−、CD8+)；這些病人的臨床行為與預後與 CD4+ 病例相同，不應另行分類。
- 證實異常表型（如喪失 CD2、CD3、CD5 等泛 T 細胞抗原）是 MF 診斷的重要輔助，但在早期 MF 不常見。
- CD8+ T 細胞表型在兒童 MF 與部分 MF 變異型（色素減少型、色素增加型、異色症型）較常見。
鑑別診斷
第一類：早期 MF 臨床上相似的良性皮膚病
- 多種濕疹、乾癬、淺表真菌感染、藥物反應；一般可經組織學與標準皮膚科檢查排除。
- 大斑塊型副乾癬 (large plaque parapsoriasis / parapsoriasis en plaque)：略帶鱗屑、有時萎縮的紅色斑片或斑塊，常位於軀幹與臀部。臨床上無法與早期斑片或斑塊期 MF 區分，但組織學特徵常與 MF 不符。
- 長期追蹤研究記錄約 10% 的大斑塊型副乾癬進展為明顯 MF。一種主流意見認為大斑塊型副乾癬應視為 MF 的一種形式而非潛在前驅，但本章作者認為尚無共識。
- 小斑塊型副乾癬不代表 MF 的共識程度較高。
第二類：組織學高度提示 MF 的良性疾病
- 淋巴瘤樣接觸性皮膚炎 (lymphomatoid contact dermatitis)、淋巴瘤樣藥物反應、光化網狀細胞增生 (actinic reticuloid)。
- 除細微組織學差異（如異型 T 細胞以真皮浸潤為主而非表皮）外，仔細評估與 MF 一般不符的臨床特徵，常可得正確診斷。
第三類
- 其他（表皮趨向型）CTCL，組織學上可與 MF 相似。
分期系統與分期程序
- MF 與 SS 的分期重要，決定處置與治療並具預後意義。
- 2007 年提出修訂版臨床分期系統，基於 TNM (tumor–node–metastasis) 分類系統，納入皮膚病灶的型別與範圍 (T1–4)，以及淋巴結 (N0–3)、內臟 (M0–1) 與周邊血侵犯 (B0–2) 的有無。
- 疑似 MF 病人的評估應包含：詳盡體檢（特別注意皮膚病灶型別與範圍及可觸及淋巴結）、皮膚切片、全血計數、血清生化。
- 腫大的淋巴結應切片。組織學可區分：
- N1：dermatopathic lymphadenopathy 而無 MF 侵犯。
- N2：dermatopathic lymphadenopathy 併早期 MF 侵犯。
- N3：淋巴結正常架構被腫瘤性 T 細胞消除 (effacement)。
- 此細分的預後意義已充分確立。
- stage IA–B 病人不建議進一步檢查。
- 疑有皮膚外疾病者建議胸腹部 CT 或 PET-CT；但對僅有侷限斑片與／或斑塊且無淋巴結腫大者用處較低。
- 其他器官（含骨髓）檢查僅在臨床指示時施行。
治療
總則
- 初始治療的選擇取決於疾病分期、病人一般狀況與年齡。
- 因 MF 為慢性且反覆的疾病，治療目標應為改善症狀同時限制毒性。
- 依傳統「分期導向 (stage-based)」取徑：早期 MF (stages IA–IIA)，甚至侷限腫瘤期 MF (IIB) 都以皮膚導向治療 (skin-directed therapies) 為優先，包括外用或病灶內類固醇、外用細胞毒性藥物（如 mechlorethamine [nitrogen mustard]）、光療與放射治療。
- stage IA 病人甚至可考慮觀察性期待處置 (expectant management with active surveillance)。
- 皮膚導向治療有效是因腫瘤性皮膚趨向 T 細胞優先定位於表皮與淺層真皮。
- 早期不宜用全身性多藥化療，因不改善存活且伴相當多的併發症。
- 皮膚疾病頑抗或進展者，皮膚導向治療可與 IFN-α 或全身性 retinoids 併用；或在考慮全身化療前使用新型藥物如 denileukin diftitox、mogamulizumab，或 histone deacetylase 抑制劑 (HDACi) 如 vorinostat、romidepsin。
- HDACi 與 denileukin diftitox 已獲 FDA 核准用於復發與頑抗性 CTCL，但在歐洲未註冊。denileukin diftitox 於 2014 年退出市場，改版正在研究中。
- 一般而言全身化療僅在進展期有淋巴結或內臟侵犯，或腫瘤快速進展且對較不侵襲治療無反應時才適用。
皮膚導向治療
- 外用類固醇：許多僅有斑片與薄斑塊者可有效控制疾病活性。侷限斑片／斑塊期（主要斑片）病人報告完全緩解率達 60%。進展期仍為重要輔助治療。
- 外用 mechlorethamine：早期 MF 的有效治療。溶於水或製成藥膏／凝膠劑型，在 stage IA–B 病人達完全緩解約 60%–80%。副作用：皮膚刺激、過敏性接觸皮膚炎，長期使用增加皮膚癌風險。
- 全皮膚電子束照射 (total skin electron beam, TSEB)：能量 4–6 MeV，對皮膚侷限型 MF 高度有效。
- 傳統總劑量 36 Gy，以每次 1.5–2 Gy 分次於 8 至 10 週期間給予。
- 近期採用較低總劑量 (10–12 Gy)，優點為療程較短、副作用較少、可再次治療。
- 對 stage IA–B 最有效，完全反應率 >80%；但多數中心此類病人採光療或外用化療。
- 對腫瘤期 MF 特別有用，完全反應率約 40%。
- 副作用一般輕微：紅斑、脫屑、暫時性毛髮與指甲脫落及汗腺功能喪失。
- 局部放射治療（X 光或以電子束為佳）：可用於斑塊期病人的單一腫瘤，可與其他方式（如 PUVA）併用作為 TSEB 的替代，或用於 TSEB 後新生腫瘤。劑量 ≥8 Gy 即足夠。單一病灶 MF (unilesional MF) 局部放射治療可能治癒。
- 光療：PUVA 與窄波 UVB。紅皮症型 MF 可考慮體外光電療法 (extracorporeal photopheresis, ECP)。
- PUVA 已成為早期 MF 的標準治療；stages IA–IIA 完全反應率 80%–90%。許多中心給維持性 PUVA（每 2 至 4 週）以延長緩解。雖有持續完全緩解報告，多數病人在停止 PUVA 後或維持治療期間復發。復發或持續病灶特別偏好 UV 遮蔽區，如大腿內側與臀溝。
- 腫瘤期 MF 單用 PUVA 不易達完全反應，但與全身性 retinoids、IFN-α 或放射治療併用可獲較佳結果。
- 僅有斑片者：窄波 UVB (311 nm) 為第一線治療。
全身性治療（非化療）
- IFN-α：最常處方的生物反應調節劑。多數中心以皮下 3 至 9 百萬單位、每週三次給予。
- 副作用：類流感症狀、脫髮、噁心、憂鬱、骨髓抑制；一般輕微可逆，但減量常見。
- 單獨使用整體反應率約 50%，其中 17% 為完全緩解。
- PUVA 加 IFN-α 反應率似高於單獨 PUVA，單獨 PUVA 不足時，早期腫瘤期病人亦可考慮此組合。
- 口服 retinoids：第一與第二代 (isotretinoin、acitretin) 及新型 RXR 選擇性 retinoid (bexarotene) 單獨使用時，整體與完全反應率與 IFN-α 大致相似。
- RePUVA（retinoids 含 bexarotene 加 PUVA）反應率與單獨 PUVA 相似，但需較少次治療與較低累積 UVA 劑量。
- 許多中心已以 bexarotene 取代較早世代 retinoids，但從未進行比較研究。
- 斑片或薄斑塊病人可考慮外用 retinoids：bexarotene 1% gel（FDA 核准用於 CTCL）、tazarotene 0.1% gel、alitretinoin 0.1% gel；皮膚刺激為限制因素。
- Denileukin diftitox：融合蛋白，diphtheria toxin 連結 IL-2，結合 MF 腫瘤 T 細胞表現的高親和力 IL-2 受體，毒素內吞後抑制蛋白合成並導致細胞死亡。整體與完全反應率分別約 30% 與 10%。副作用可相當顯著：微血管滲漏症候群 (capillary leak syndrome)、發燒、體液滯留。
- HDACi (vorinostat、romidepsin)：抑制 HDAC 酵素會影響許多涉及細胞增生、分化、遷移與凋亡的基因（及其蛋白產物）表現。
- 兩者在 MF 與 SS 病人的整體反應率約 35%，但完全反應罕見。
- 最常見副作用：疲倦、胃腸症狀、可逆性血小板低下。
- 哪些病人最可能受益仍待確定。
全身化學治療
- 進展且頑抗性疾病可考慮 gemcitabine 或 liposomal doxorubicin，但反應通常短暫。
- 近期brentuximab vedotin（抗 CD30 單株抗體結合抗微管藥物 monomethyl auristatin E）在進展期、表現 CD30 的 MF/SS 病人報告高反應率。
- 全身性多藥化療僅應用於明確淋巴結或內臟侵犯者，或皮膚腫瘤進展且對其他治療無反應者。
- 許多中心此類病例的標準治療曾是 6 個週期的 CHOP (cyclophosphamide, hydroxydaunomycin [doxorubicin], Oncovin® [vincristine], prednisone)。此類與其他合併方案對皮膚外侵犯可達高反應率，但如同單藥化療反應通常短暫；且並存的斑片與斑塊常反應較差，可能需加用 PUVA 或 mechlorethamine。
- 年輕、頑抗且進展的 MF 與 SS 病人可考慮異體造血幹細胞移植 (allogeneic HSCT)。使用減低強度前置處理方案已報告持久反應，但最佳前置方案與移植時機仍有爭論。移植前病人可先以 TSEB 或 brentuximab vedotin 做腫瘤減量。自體 HSCT 在 MF 與 SS 結果令人失望，提示需要移植物抗腫瘤反應。
預後
- 預後取決於分期，特別是皮膚病灶的型別與範圍及有無皮膚外疾病。
- 侷限斑片／斑塊期 MF 病人的長期預期壽命與年齡、性別、種族配對的對照族群相似。
- 疾病相關 10 年存活率：stage IA 96%、stage IB 77%–83%、stage IIB 42%、stage IV 僅 20%。
- 病人通常死於全身侵犯或感染。
圖 120-5：蕈狀肉芽腫，腫瘤期。A 多發皮膚腫瘤與典型斑片、斑塊並存。B 中至大型腫瘤性 T 細胞的瀰漫真皮浸潤。
表 120-3：蕈狀肉芽腫與 Sézary 症候群的 TNMB 分類。
表 120-4：蕈狀肉芽腫與 Sézary 症候群的臨床分期系統。網底方格標示第四期三個亞分類的必要條件。
表 120-5：蕈狀肉芽腫的治療。外用 bis-chloronitrosourea (BCNU; carmustine) 現已少用。抗 PD-1 抗體曾用於 PD-1 陽性的 Sézary 症候群，抗葡萄球菌抗生素可帶來改善。使用 dupilumab 曾被報告導致疾病惡化。CHOP = cyclophosphamide、hydroxydaunomycin (doxorubicin)、Oncovin® (vincristine)、prednisone；ECP = 體外光電療法；HDACi = histone deacetylase 抑制劑；HN2 = 外用 mechlorethamine (nitrogen mustard)；IFN = interferon；TSEB = 全皮膚電子束。