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皮膚疾病與屏障功能失常（Cutaneous Diseases and Barrier Dysfunction）

屏障失能的成因

• 皮膚屏障異常見於常見與罕見皮膚疾病。
• 成因包括但不限於：機械性創傷、清潔劑或溶劑曝露、皮脂溢（seborrhea）、長時間水分接觸、紫外線輻射、感染、發炎性皮膚病、某些藥物，以及基因突變與多型性。
• 低濕度下調屏障能力；低溫則損害通透性屏障恆定。
• 許多角化障礙（disorders of cornification，含魚鱗症 ichthyoses）源自編碼皮膚屏障關鍵成分之基因的致病變異，如 keratin 與參與細胞外脂質合成的酵素等。

基因變異與常見疾病

• 屏障相關基因的突變與多型性亦促成較常見皮膚疾病的致病機轉：
  • 異位性皮膚炎（atopic dermatitis）的 filaggrin。
  • 乾癬（psoriasis）的角質化外套膜蛋白 LCE3B 與 LCE3C。
• 老化皮膚亦呈現屏障異常，且對乾燥性濕疹（xerotic eczema）與搔癢的易感性增加；原因為年齡相關的 CE 蛋白與角質層脂質含量下降，以及皮膚表面 pH 上升。

屏障失能引發的細胞反應（由外而內）

• 屏障失能在表皮角質細胞誘發廣泛的細胞反應。
• 除控制屏障修復外，也影響表皮增生（對傷口癒合重要）與發炎（屏障與發炎的 outside-in 連結）。
• 發炎特徵為釋出表皮細胞激素，涉及：
  • 先天免疫：如 TNF、IL-1α。
  • 白血球招募與活化：如 IL-17、IL-22。
• 當表皮發炎大範圍發生時，可經循環中的細胞激素造成局部與全身性影響；這可能部分解釋伴屏障失能的皮膚疾病與心血管疾病等病症之間的關聯。

發炎導致屏障失能（由內而外）

• 發炎亦可透過兩大機制啟動屏障失能（inflammation 與 barrier 的 inside-out 連結）：
  1. 破壞表皮完整性（如海綿樣、水泡大泡性或潰瘍性疾病），造成角質層缺損或喪失。
  2. 透過脂質膜改變使角質層間隙通透化。
• 第一機制相對清楚：角質層的結構缺陷可直接解釋屏障功能受損。
• 第二機制典型涉及角質層脂質板層明顯失序，例如 psoriasis。
  • 乾癬鱗屑含未成熟 CE 與 CLE（以共價結合脂質組成評估），使其較正常角質細胞脆弱且較不疏水；此可解釋為何無法將細胞外脂質正確組織成提供屏障的成熟脂質板層。
• 某些發炎性皮膚病中細胞外脂質組成也改變，特別是 ceramides 與脂肪酸的鏈長，與脂質膜側向堆疊的改變及通透性增加相關。
• 發炎如何誘發這些變化仍是活躍研究領域，因數種發炎細胞激素（如 IL-1、TNF）對表皮恆定與屏障功能的角色仍不明。

心理壓力

• 心理壓力破壞通透性屏障恆定、損害角質層凝聚力，並藉增加內源性糖皮質素（endogenous glucocorticoids）而削弱表皮先天免疫。

圖 124-5：filaggrin 產生減少對角質層各項功能的影響。