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抗真菌製劑（Antifungal Agents）

• 局部性表淺皮癬菌病通常對外用抗真菌劑有反應，這類藥物少有嚴重副作用，部分為非處方產品。
• 毛髮與指甲的真菌感染以及全身性黴菌病一般需要全身性抗真菌藥。
• 免疫功能低下、侵犯範圍廣泛，或對外用治療無反應的真菌性皮膚感染也可能需要全身治療。

作用機轉

• 多數 azoles 為抑菌（fungistatic），部分在高濃度下為殺菌（fungicidal）。
• Allylamines、benzylamines 與 ciclopirox olamine 兼具抑菌與殺菌作用。
• 多烯類（polyene）抗真菌劑——nystatin 與 amphotericin B——低濃度抑菌、高濃度殺菌。
  • Amphotericin B 有三種脂質劑型（liposomal、lipid complex、cholesteryl complex [colloidal dispersion]），腎毒性較低但比傳統劑型昂貴。
• 抗發炎作用：上述各類抗真菌劑皆具抗發炎作用。
  • Naftifine 抑制嗜中性球的趨化與活性氧中間物生成。
  • Azoles 抑制嗜中性球趨化、calmodulin 活性、白三烯與前列腺素合成，以及肥大細胞的組織胺釋放。
  • Ketoconazole 的抗發炎活性與 hydrocortisone 相當。
  • Ciclopirox olamine 因抑制前列腺素與白三烯合成而具抗發炎性。
• Griseofulvin：對 Trichophyton、Microsporum、Epidermophyton spp. 抑菌；對酵母菌（含 Malassezia 與 Cryptococcus spp.）、雙型性真菌或造成著色黴菌病（chromomycosis）的真菌無活性。

適應症

外用抗真菌劑

• 外用 azoles 適用於體癬、足癬、股癬、變色糠疹（tinea versicolor）與皮膚黏膜念珠菌感染。
• Efinaconazole 10% solution 核准外用治療 Trichophyton rubrum 與 T. mentagrophytes 所致甲癬，每日塗用 48 weeks 後臨床加黴菌學合併治癒率 15%–20%。
• 外用 azoles 中，oxiconazole 與 sulconazole 對 Candida spp. 活性相對弱。
• Butoconazole、clotrimazole、econazole、miconazole、terconazole、tioconazole 有陰道劑型治療 Candida 陰道炎。
• Ketoconazole 另適用於脂漏性皮膚炎。
• 局部範圍變色糠疹的外用治療療效可能與口服相當或更佳，且副作用較少。
• Allylamines 與 benzylamines：適用於足癬、股癬、體癬。
  • In vitro，butenafine 與 terbinafine 對常見皮癬菌的效力分別為 azole 類抗真菌劑的 10 到 100 倍與 2 到 30 倍。
  • 臨床試驗顯示 terbinafine、butenafine、naftifine 治療足癬優於 azole 類，停藥一個月後黴菌學治癒率顯著較高、臨床復發率較低。
  • Butenafine 1% cream 每日塗用 2 weeks 治療股癬，治療結束 4 weeks 後臨床加黴菌學合併治癒率 62%。
  • 外用 terbinafine 與 butenafine 亦適用於 Candida 感染，但抗 Candida 作用相對弱於外用 azoles。
  • 某些地區（如印度）因 squalene epoxidase 編碼基因突變，已觀察到 Trichophyton 分離株對 terbinafine 抗藥性上升。
• 多烯類：兩種外用多烯中僅 nystatin 常用，適用於皮膚黏膜 Candida 感染；多烯對皮癬菌無效。
  • Nystatin 口服吸收不佳，但此特性可用於治療肛門生殖器念珠菌感染與念珠菌性尿布皮膚炎。
• Ciclopirox olamine：對皮癬菌、Malassezia spp.、Candida、放線菌、黴菌與革蘭氏陽性及陰性細菌有活性。
  • 適用於體癬、足癬、股癬、甲癬、變色糠疹、皮膚黏膜念珠菌感染與脂漏性皮膚炎。
  • In vitro 對皮癬菌效力弱於 allylamine 與 benzylamine，但強於 azole 類；對 Candida 則比 azoles、allylamines 或 benzylamines 都更有效。
• Tavaborole 5% solution：oxaborole 類，核准治療 T. rubrum 與 T. mentagrophytes 所致趾甲甲癬；每日塗用 48 weeks 後臨床加黴菌學合併治癒率 6%–10%。
• Tolnaftate、undecylenic acid、clioquinol：適用於皮癬菌感染，但療效不如前述外用藥；tolnaftate 對 Malassezia 感染亦有效。

全身性抗真菌劑

• Griseofulvin 傳統上是治療兒童對外用治療抗性皮癬菌感染的首選，黴菌學治癒率通常 80% 到 95%。
• Terbinafine、itraconazole、fluconazole 對成人與兒童皮膚、毛髮與指甲的表淺皮癬菌感染亦有效。
• Terbinafine 治療甲癬的黴菌學治癒率趾甲約 70%、指甲 80%，但復發率顯著（尤其趾甲）。
• Itraconazole 連續或脈衝式使用可達相似的黴菌學治癒率。
• 趾甲甲癬連續口服治療 12 weeks 後，terbinafine 的臨床加黴菌學合併治癒率高於 itraconazole（38% vs 23%，p = 0.004）。
• Fluconazole 一般為全身性念珠菌感染的首選；但可能發生 azole 抗藥性 Candida 造成的黴菌血症。
  • 因相對其他全身性 azole 抗真菌藥更親水，fluconazole 可分布至腦脊髓液，可用於治療真菌性腦膜炎。
• Oteseconazole 經 FDA 核准治療無生育能力女性的復發性外陰陰道念珠菌感染。
• Ibrexafungerp 核准用於女性與初經後女孩外陰陰道念珠菌感染的治療與復發預防。

劑量

外用

• 一般每日塗用兩次直到臨床徵象症狀消退，通常 1 到 4 weeks；不需封閉。
• 洗劑（shampoo）典型每 3 到 4 天使用一次，停留 5 分鐘後沖洗。
• Nystatin 口服懸液盡量在口中含久一點再吞下或吐出，每日重複四次；基本上無全身吸收。
• Nystatin 錠劑（pastilles）在口中緩慢溶解，每日四到五次，最多 14 天。
• Ciclopirox olamine 指甲油劑每日塗用 1 week，然後以酒精去除；此循環重複 48 weeks。
• Efinaconazole 與 tavaborole 溶液亦每日塗用 48 weeks，但不需定期去除。
• 上述三種藥物塗在美甲指甲油上仍可有部分療效，ciclopirox olamine 建議增加為每日兩次。

全身性

• Terbinafine：典型療程為趾甲甲癬 12 weeks、指甲甲癬 6 weeks、對外用抗真菌劑抗性的表淺癬菌感染 2 weeks；頭癬則連續給予 3–6 weeks。
• Ketoconazole（口服）：因潛在毒性，已不再常規用於皮膚或指甲的真菌感染（含念珠菌與皮癬菌感染）。
  • 使用應限於對其他治療失敗或不耐受病人的地方性黴菌病（如芽生菌病、球黴菌病）。
• Itraconazole
  • 口服溶液應空腹服用；膠囊應與完整一餐併服以增加吸收。
  • 兒童劑量 3 到 5 mg/kg daily；超過 200 mg 的劑量應分成每日兩次。
  • 兒童頭癬可連續給予 2 到 4 weeks，或以 1 到 3 週長的脈衝、每次脈衝間隔 3 週不給藥。
  • 口咽與食道念珠菌感染治療至少 3 weeks，並應在症狀消退後至少再持續 2 weeks。
  • 溶液每次 10 mg 在口中漱數秒後吞下。
• Fluconazole：與 itraconazole 不同，其吸收不依賴低胃 pH。
• Voriconazole：用於 ≥2 years of age 病人的嚴重真菌感染。
  • 成人建議劑量：4 mg/kg 靜脈每 12 小時一次（先給兩次 6 mg/kg 負荷劑量，間隔 12 小時），或 200 mg 口服每 12 小時一次。
  • ≤11 years 兒童，或 12–14 years 且體重 <50 kg 者：一般 8 mg/kg 靜脈每 12 小時（先給兩次 9 mg/kg 負荷劑量，間隔 12 小時），或 8 mg/kg（最多 350 mg）口服每 12 小時。
  • 肝功能異常病人應調整劑量；腎功能受損病人偏好口服途徑，以避免靜脈製劑載體蓄積。
  • 免疫低下病人（如造血幹細胞移植受者）的預防性方案通常為與治療相同的口服劑量、每日兩次。
• Posaconazole：有 100 mg 延遲釋放（DR）錠與 40 mg/ml 懸液，皆與食物併服，核准用於 ≥13 years of age 病人；成人亦核准靜脈給藥。
  • 免疫低下病人侵襲性真菌感染的預防：懸液 200 mg 每日三次；或 DR 錠第一天 300 mg 每日兩次，其後 300 mg 每日一次。
  • 口咽念珠菌感染：口服懸液第一天 100 mg 每日兩次，其後 100 mg 每日一次共 13 天。
  • 對 fluconazole 或 itraconazole 頑固的病例：劑量增至口服 400 mg 每日兩次，治療期間視反應而定。
  • 因皮膚副作用較少，posaconazole 常優於 voriconazole，但成本較高可能限制取得。
• Isavuconazonium sulfate（isavuconazole 的前驅藥）：核准治療成人侵襲性麴菌病與毛黴菌病。
  • 有 74.5 與 186 mg 膠囊及靜脈注射溶液；兩者皆以 372 mg（相當於 isavuconazole 200 mg）每 8 小時一次共 6 劑作為負荷劑量，其後自最後一次負荷劑量後 12–24 小時起 372 mg 每日一次。
• Oteseconazole：150 mg 膠囊，可單獨使用或與初始 fluconazole 治療併用於復發性外陰陰道念珠菌感染。
  • 單用方案：day 1 服 600 mg，day 2 服 450 mg，自 day 14 起每週 150 mg 共 11 weeks。
  • 替代方案：fluconazole 150 mg 於 days 1、4、7 給予，之後 oteseconazole 150 mg 每日一次共 7 天，再自 day 28 起每週一次共 11 weeks。
• Ibrexafungerp：150 mg 膠囊。300 mg 劑量給予兩次、間隔約 12 小時；治療外陰陰道念珠菌感染可執行一次，及／或每月一次持續六個月以預防復發。
• Griseofulvin：在美國，因 Trichophyton tonsurans 所致頭癬所需劑量逐漸增加。
  • 所需療程長為其缺點，並造成順從性不佳。
  • 與含脂食物併服可改善吸收；藥物顆粒微粒化（micronization）與超微粒化（ultra-micronization）也顯著增強口服吸收。
• Amphotericin B（靜脈）：劑量依劑型而異，如傳統 amphotericin B 0.75–1 mg/kg/day，脂質劑型 3–5 mg/kg/day。
• Flucytosine：成人口服 150 mg/kg 每日，分四次；分 15 分鐘服完可減少相關噁心。
  • Amphotericin B 與 flucytosine 兩者在腎功能不全病人皆須調整劑量。
• Caspofungin acetate：以緩慢靜脈輸注 1 小時給予。
  • 治療 Aspergillus 感染：day 1 給 70 mg，其後每日 50–70 mg。
  • 不可與含 dextrose 的溶液混合；中度肝功能不全病人在 70 mg 負荷劑量後應每日 35 mg。
  • 此藥在兒童尚未有充分研究。
• Micafungin：僅有靜脈劑型。食道念珠菌感染每日靜脈 150 mg；造血幹細胞移植病人 Candida 感染預防每日靜脈 50 mg。
• Anidulafungin：亦為靜脈劑型，用於 Candida 感染。
  • 念珠菌血症：負荷劑量 200 mg 後每日靜脈 100 mg；治療應持續至最近一次陽性血液培養後 2 weeks。
  • 食道念珠菌感染：初始負荷劑量 100 mg 後每日 50 mg。

禁忌症

• 對藥物或配方任何成分過敏者禁用（外用與全身性皆然）。
• 因潛在嚴重肝毒性與 QT 延長，ketoconazole 的使用應限於對其他治療失敗或不耐受病人的全身性真菌感染。
• 正在服用可能造成嚴重交互作用藥物者禁用全身性抗真菌劑。
• Itraconazole 於左側心臟疾病病人禁用；孕婦或哺乳病人應避免用於甲癬。
• Ketoconazole 與 itraconazole 在無胃酸（achlorhydria）病人可能無法吸收；fluconazole 的吸收則不依賴低胃 pH。
• Griseofulvin 於急性間歇性紫質症、變異型紫質症、遲發性皮膚紫質症或肝衰竭病人禁用；孕婦不應給予。
• Oteseconazole 與 ibrexafungerp 孕期皆禁用；後者對所有有生育能力女性及哺乳期亦禁用。
• 所有全身性抗真菌劑於肝或腎疾病病人應謹慎使用；flucytosine 於骨髓抑制病人應謹慎使用。

主要副作用

• 外用：最常見為局部皮膚刺激，封閉時可能更嚴重；表現包括燒灼、刺痛、搔癢、紅斑、水腫、脫屑、起水疱與過敏性接觸性皮膚炎。
  • Clioquinol 可造成衣物、皮膚、毛髮與指甲變色。
• 口服 terbinafine：可造成麻疹樣疹，較少見蕁麻疹、搔癢、脫髮或皮膚炎。
  • 其他皮膚反應：SJS、TEN、AGEP、膿疱型或其他型乾癬爆發、亞急性皮膚型紅斑性狼瘡。
  • 非皮膚副作用：腸胃障礙、肝酵素上升、頭痛、味覺與視覺障礙、絕對淋巴球數暫時下降，罕見免疫抑制病人的嗜中性球低下。
  • 肝或腎疾病病人應謹慎使用；建議治療前做肝酵素檢查，但治療中對無症狀病人監測的效用已受質疑。
• Ibrexafungerp：腹瀉、噁心／嘔吐、腹痛、頭痛、頭暈。
• Griseofulvin：不良反應不常見，最常見為頭痛與腸胃障礙。
  • 較少見皮膚副作用：固定型藥疹、光敏感、瘀點、搔癢、脫屑性皮膚炎、蕁麻疹／血管性水腫、血清病樣反應。
  • 可誘發或惡化紅斑性狼瘡或紫質症。
  • 偶與遺尿、蛋白尿、頻尿、關節痛、發燒、神經副作用（意識混亂、視力模糊、眩暈、憂鬱、噩夢、失眠、共濟失調、感覺異常）、昏厥、流鼻血、類雌激素作用、喉嚨痛、肝毒性與白血球低下相關。
• Amphotericin B：常見發燒、寒顫、噁心與嘔吐。
  • 較少見：食慾不振、腹瀉、姿勢性低血壓、高血壓、心搏過速、呼吸困難、頭痛與皮膚疹（發疹型疹、脫屑性皮膚炎、固定型藥疹、潮紅、蕁麻疹、輸注部位反應）。
  • 亦可造成低血鉀、血小板低下與腎毒性（BUN 與 creatinine 上升）；少見副作用有癲癇、心律不整、顆粒球缺乏症、肝衰竭與過敏性休克。
• Flucytosine：神經副作用（頭痛、疲倦、眩暈、共濟失調、感覺異常、意識混亂、幻覺）、腸胃障礙（噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉）、低血鉀、低血糖。
  • 嚴重潛在副作用：心跳與呼吸停止、腎衰竭、血球低下、腸胃道出血、結腸炎。
• Caspofungin acetate：頭痛、噁心、嘔吐、發燒、靜脈炎、潮紅、顏面腫脹、蕁麻疹、其他皮疹、搔癢、輸注反應、過敏性休克。
  • 實驗室異常：alkaline phosphatase 上升、低血鉀、嗜酸性球增多、蛋白尿、血尿。
• Micafungin：不常見過敏性休克、肝或腎功能異常、血栓性靜脈炎、溶血性貧血；亦可造成頭痛、噁心、寒顫、白血球低下、皮疹與注射部位反應。
• Anidulafungin：肝毒性、腹瀉、低血鉀、輸注反應。

交互作用

• Terbinafine（全身性）：抑制 cytochrome P450 同型 CYP2D6，可能提高經此路徑代謝藥物的血中濃度與毒性，包括 β-blockers、三環抗憂鬱劑、SSRIs、MAO 抑制劑，以及 type B 與 class IC 抗心律不整藥。
  • 使 cyclosporine 清除率增加 15%，caffeine 清除率下降 19%；並降低 codeine 效力。
  • 與 thioridazine 併用可能造成 QT 間期延長與心律不整。
  • Cimetidine 提高 terbinafine 濃度；rifampin 使其清除速率加倍而降低濃度。
• Azole 類：其治療作用即來自抑制 cytochrome P450 酵素。該酵素家族在將親脂性藥物轉為較易排出的代謝物上扮演要角，抑制此家族即為許多 azole 藥物交互作用的成因；部分交互作用已導致美國 FDA 黑框警告。
• Ibrexafungerp：為 CYP3A 的受質。CYP3A 抑制劑（如 azole 抗真菌劑）增加其暴露量；CYP3A 誘導劑（如 rifampin、phenytoin）降低其暴露量。
• Griseofulvin：可能降低 warfarin 與水楊酸類的濃度與效力。
  • Barbiturates 可能經降低吸收而降低 griseofulvin 效力。
  • 增強酒精作用或誘發 disulfiram 樣反應。
  • 增加代謝雌激素的肝酵素，可能使口服避孕藥效力下降或造成月經不規則。
• Amphotericin B：全身性皮質類固醇、環利尿劑與 thiazide 類利尿劑增加低血鉀風險。
  • 併用抗精神病藥可能造成 QT 延長與心律不整。
  • 腎毒性藥物（cisplatin、flucytosine、gentamicin、vancomycin）會加乘其腎毒性。
  • Amphotericin 可能提高 digoxin 濃度。
  • Cisplatin 與 flucytosine 併用增加腎毒性與骨髓抑制風險。
• Caspofungin acetate：不影響 cytochrome P450 系統。會降低 tacrolimus 濃度；cyclosporine 會提高 caspofungin 濃度。
  • Phenytoin、rifampin、dexamethasone、carbamazepine 與數種抗反轉錄病毒藥（efavirenz、nelfinavir、nevirapine）可降低 caspofungin 濃度。

妊娠與哺乳

外用

• 外用 imidazoles、nystatin、ciclopirox olamine、tolnaftate 與 undecylenic acid 於孕期使用未顯示造成胎兒不良影響。
• Ciclopirox olamine 雖有少量經皮吸收，但小鼠、大鼠、兔與猴的動物研究在人類外用劑量 10 倍下未顯示對胎兒有害。
• 一般認為外用抗真菌劑與哺乳相容。外用 oxiconazole 會分泌至母乳；其他外用 imidazoles、nystatin 與 ciclopirox olamine 是否進入母乳則未知。

全身性

• 若病人懷孕或計畫懷孕，不應以全身性抗真菌藥治療甲癬。
• 孕期應保留給嚴重真菌感染，且僅在效益大於風險時使用。
• 口服 terbinafine 的動物研究於孕期未顯示不良反應，但缺乏孕婦的充分研究；口服 terbinafine 會分泌至母乳，不建議用於哺乳母親。
• Azole 類於孕期或哺乳期的影響缺乏充分的人體研究。
  • 第一孕期暴露於 fluconazole、ketoconazole、itraconazole、voriconazole 會增加胎兒異常風險。
  • 單次 150 mg 劑量的 fluconazole 未與胎兒畸形相關，但可能增加流產風險。
  • Itraconazole 分泌至人乳，哺乳病人應避免使用。
  • Fluconazole 分泌至母乳，但暴露量遠低於已安全給予新生兒的劑量。
  • 因暴露動物胎兒出現眼部異常，oteseconazole 於有生育能力女性以及妊娠與哺乳期禁用。
• Ibrexafungerp 因動物研究的胎兒畸形而孕期禁用；有生育能力女性應於治療期間及最後一劑後四天採取有效避孕。人與動物皆無 ibrexafungerp 存在於乳汁或哺乳期影響的資料。
• Griseofulvin 在大鼠與狗與胎兒異常相關；曾有孕婦於第一孕期服用 griseofulvin 而生連體嬰的罕見病例報告。
  • 病人應在 griseofulvin 治療期間及停藥後至少 1 month 避免懷孕。

圖 127-9：麥角固醇（ergosterol）合成路徑。Squalene 由 squalene epoxidase 轉為 lanosterol，此酵素被 allylamine 與 benzylamine 類抗真菌劑抑制。14-α demethylase 將 lanosterol 轉為 ergosterol，此轉換被 imidazole 與 triazole 類抗真菌劑抑制。

圖 127-10：長期 voriconazole 治療造成的加速光老化。注意這位慢性肉芽腫病年輕男性身上的日光性小痣。

表 127-13：抗真菌藥物的作用機轉。除抗真菌作用外，這些製劑亦具抗發炎特性。

表 127-20：全身性 azole 類抗真菌劑的重要藥物交互作用。Oteseconazole 為 breast cancer resistance protein（BCRP）抑制劑，可提高 BCRP 受質的濃度，包括 mitoxantrone、methotrexate、topotecan、irinotecan、酪胺酸激酶抑制劑（如 imatinib、gefitinib）、statins、prazosin、glyburide、nitrofurantoin、dipyridamole、cimetidine。K，ketoconazole；It，itraconazole；F，fluconazole；V，voriconazole；P，posaconazole；Is，isavuconazonium sulfate (isavuconazole)；O，oteseconazole。