Dapsone（DAPSONE）
歷史
- Dapsone 屬 sulfone 類藥物，sulfones 與 sulfonamide 家族相關。
- Sulfonamides 最初於 1900 年代初自煤焦油衍生，用作織物染料；醫學上首先被證實可對抗鏈球菌感染。
- Dapsone 1908 年合成，被證實對結核與韓森病（漢生病／痲瘋）有效。
- 20 世紀前半，相關藥物 sulfapyridine 與 sulfoxone 用於治療疱性皮膚炎（dermatitis herpetiformis, DH）；1953 年起 dapsone（sulfoxone 的母化合物）成為 DH 治療的主力。
- 因對嗜中性球媒介皮膚病有活性，dapsone 亦證實對數種自體免疫水泡病與血管炎症候群有用。
藥物動力學與代謝
- 口服生體可用率 80%，血中濃度在給藥後 2 至 6 小時達峰值，半衰期 24–30 小時。
- 高度親脂，細胞穿透性極佳。
- Dapsone 與其主要代謝物 monoacetyldapsone 皆與蛋白強力結合，並進行腸肝循環；因此單次劑量後最多 1 個月仍可在血中測得。
- 在肝臟經 N-acetylation 與 N-hydroxylation 代謝：
- 乙醯化產生 monoacetyldapsone，再去乙醯化回 dapsone，形成兩者間的平衡。
- 經 CYP 酵素的羥化產生 N-hydroxy-dapsone，此代謝物被認為造成大多數 dapsone 副作用。
- Dapsone 與 N-hydroxy-dapsone 在肝臟皆進行葡萄醛酸化，形成水溶性較高的化合物並迅速由尿液排出。
機轉
- 臨床上對涉及嗜中性球浸潤的皮膚病最有用。
- 抑制嗜中性球 myeloperoxidase，減少該酵素媒介之嗜中性球呼吸爆發（respiratory burst）造成的損傷。
- 抑制嗜中性球對 N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine（fMLP）的化學趨向性；干擾 CD11b/CD18 媒介的嗜中性球結合（該結合會誘發化學吸引訊息傳導）。
- 亦抑制 IgA 附著。
- 臨床上值得注意：亦抑制嗜性球（eosinophil）myeloperoxidase 活性，因此對嗜酸性球在致病機轉中扮演核心角色的疾病（如嗜酸性球性蜂窩組織炎）可能有效。
劑量
- 劑型：25 與 100 mg 錠。
- 起始劑量常為 50 mg/day 單次給藥。
- 多數情況需 50–200 mg/day 才能適當控制症狀；很少需要高至 300 mg/day。
- DH 有反應者症狀通常在 48 小時內迅速緩解；反之，停藥後症狀也相對快速爆發。
- 必須嚴格警告病人不可自行調整劑量，因副作用與劑量相關。
用藥前評估與監測
- 因潛在不良作用，治療前應評估任何心肺或神經症狀。
- 治療前或治療期間有時需記錄周邊運動神經功能。
- 監測指引見 Table 130.3。
- 臨床醫師必須熟知變性血紅素症（methemoglobinemia）與周邊神經病變的所有徵象與症狀，以確保適當監測。
主要副作用
- 嚴重全身性副作用可分為特異體質性（idiosyncratic）與藥理性。
- 藥理性、劑量相關者：變性血紅素症、溶血性貧血（見 Table 130.5）。
- 特異體質性：顆粒性白血球缺乏（agranulocytosis）、周邊運動神經病變、dapsone 過敏反應；但較高每日劑量或長期治療者較可能發生周邊運動神經病變。
- Dapsone hypersensitivity syndrome：雖罕見但可能致命。
- 表現：發燒、肝炎、泛發性皮膚疹。
- 皮膚反應範圍從發疹性藥疹到毒性表皮壞死症（TEN）。
- 曾發生肝衰竭；急性疹消退後可能出現甲狀腺功能低下。
- 因此與 DRESS/DIHS 有明顯重疊。
- HLA-B*13:01 在華人族群與 dapsone 相關 DRESS 有關，治療前篩檢可降低其發生率。
適應症
- 對多種嗜中性球性皮膚病與免疫性水泡病效果良好。
- FDA 核准僅限 DH；但對線狀 IgA 水泡性皮膚病、SLE 的水泡疹、erythema elevatum diutinum、黏膜（瘢痕性）類天疱瘡，或許還有皮膚小血管血管炎，都非常有用。
- 亦為韓森病合併治療的關鍵成分。
禁忌
- 絕對禁忌：先前對 dapsone 過敏。
- 相對禁忌：glucose-6-phosphate dehydrogenase（G6PD）濃度低下、顯著心肺疾病、對 sulfonamide 抗生素過敏（可能交叉反應）。
- G6PD 低下者：dapsone 代謝物對紅血球的氧化壓力風險增加。
- 顯著心肺疾病者：可能無法耐受 dapsone 誘發的變性血紅素症與溶血。
懷孕與哺乳
- 似不對胎兒構成主要風險；但懷孕期僅在效益明顯大於風險時才使用。
- 已有用於韓森病孕婦的發表報告。
- 會出現在乳汁中並可造成哺乳嬰兒溶血性貧血；但在必要時（如韓森病病人）經美國小兒科學會核可可於哺乳期使用。
藥物交互作用
- 可能提高 dapsone 濃度（與副作用）者：probenecid（經降低腎清除率）、trimethoprim，以及其他葉酸拮抗劑如 methotrexate。
- Sulfonamides 與 hydroxychloroquine 增加紅血球的氧化壓力，可能惡化溶血。
- 可能降低 dapsone 濃度者：活性碳（activated charcoal）、para-aminobenzoic acid（PABA）、rifampin。
- Cimetidine 雖可提高 dapsone 的絕對濃度，但會減少毒性較高的 hydroxylamine 代謝物，因此最終結果是變性血紅素濃度較低。
表 130-5：皮膚科使用之全身用藥的副作用。G6PD，glucose-6-phosphate dehydrogenase；TEN，毒性表皮壞死症；SCC，鱗狀細胞癌。