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臨床特徵 (Clinical Features)

一、蕁麻疹 (Urticaria)

• 表現為暫時性、搔癢、紅斑性水腫丘疹與斑塊，可出現於全身任何部位；大小與數目變化大，可呈環形構形。
• 藥物僅佔所有蕁麻疹病例的 <10%，且較常與急性而非慢性蕁麻疹相關。
• 可立即發生（服藥後 <1 小時）或延遲出現（late urticaria）。
• 慢性蕁麻疹病人應避免 acetylsalicylic acid (ASA, 阿斯匹靈) 與其他 NSAIDs（可致惡化）。
• IgE 媒介型：病灶通常在給藥後數分鐘至 1 小時內出現，尤其先前已致敏者。
  • RAST（偵測專一 IgE）與針刺試驗有助確認診斷；美國市售 RAST 組合只涵蓋有限藥物。
  • 針刺試驗須在適當醫療監督下執行（有過敏性休克風險）。
  • 值得注意：某些系列中，自述有青黴素過敏史者，皮膚試驗證實真正過敏的僅 10%–20%。
• 最常造成免疫性蕁麻疹的藥物：抗生素（尤其 penicillins 與 cephalosporins），較少為 sulfonamides 與 minocycline；單株抗體使用增加，因這些外源蛋白造成的蕁麻疹（與血管炎）也將增加。
• 類過敏 (anaphylactoid) 反應：非 IgE 媒介但臨床類似過敏性休克；因大量釋放組織胺、緩激肽和／或白三烯而血管擴張。
  • ASA 是典型例子——經抑制環氧合酶使白三烯累積。
  • 對放射顯影劑的蕁麻疹反應多數為非免疫性；對 NSAIDs（如 ibuprofen、naproxen）的許多（非全部）反應亦然。
  • 化療輸注（如 taxanes）亦可造成類過敏反應。
• 治療最重要的一步是停用致病藥物；治療主要為 H1 抗組織胺。
• 鑑別診斷包括免疫複合體媒介的蕁麻疹性血管炎與血清病。

二、血管性水腫 (Angioedema)

• 為深層真皮、皮下與黏膜下組織的暫時性水腫。
• 50% 的病例伴隨蕁麻疹，可併發危及生命的過敏性休克。
• ACE 抑制劑新使用者中每 1000 人有 1 至 2 人發生，因緩激肽累積。
• 最嚴重者可在給藥後數分鐘內開始；但 ACE 抑制劑誘發者可在開始用藥後 1 天至數年才出現，多數在第一年內。
• 黑人與女性的 ACE 抑制劑誘發血管性水腫風險增加。
• 最常見表現：急性、不對稱、蒼白或粉紅的皮下腫脹侵犯臉部；侵犯口咽、喉、會厭可致吞嚥障礙與喘鳴；偶有腸壁水腫伴腹痛、噁心、嘔吐、腹瀉。
• 主要涉及藥物：除 penicillins 與 ACE 抑制劑外，還有 NSAIDs、放射顯影劑，以及近來的單株抗體。
• 血管收縮素 II 受體拮抗劑雖不增加緩激肽，仍與血管性水腫相關（但頻率較低）。
• 重要提醒：藥物誘發的血管性水腫實際上可能是揭露了其他病因，例如自體免疫或淋巴增生疾病造成的後天性 C1 抑制劑缺乏。

三、過敏性休克 (Anaphylaxis)

• 急性、危及生命，在給藥（通常為非經口）後數分鐘內發生。
• 約每 5000 次青黴素暴露發生 1 例。
• 合併皮膚徵象（蕁麻疹和／或血管性水腫）與全身表現（低血壓、心搏過速）；偶有無皮膚病灶的低血壓。
• 嚴重時因心血管休克而失去意識。
• 必須立即停用致病藥物，未來嚴格避免。
• 皮下 epinephrine（腎上腺素）是危及生命的血管性水腫與過敏性休克的主要治療，並須密切監測；全身性皮質類固醇與 H1 抗組織胺亦有益。
• 服用 β 阻斷劑者對 epinephrine 的反應可能有限。
• 最常涉及藥物：抗生素（尤其 penicillins/aminopenicillins，亦有 cephalosporins、quinolones）、肌肉鬆弛劑、NSAIDs、釓 (gadolinium) 基顯影劑；乳膠暴露亦可。

四、發疹型藥物疹 (Exanthematous Drug Eruptions)

• 同義詞：麻疹樣 (morbilliform)、斑丘疹型 (maculopapular)、蕁麻疹型藥物疹。
• 是影響皮膚最常見的藥物不良反應。
• 機轉：最可能為免疫性、複雜、細胞媒介；樹突細胞將藥物或藥物－胜肽半抗原呈現給 T 淋巴球（與 MHC 分子共價或非共價結合）→ 招募強烈表現 perforin 與 granzyme 的 CD4+ 與 CD8+ T 細胞 → 角質形成細胞死亡。
• 發生率：多數藥物類別可在約 1% 的治療者引起。
  • 高風險藥物（>3% 治療者）：aminopenicillins、allopurinol、sulfonamides、cephalosporins、抗癲癇藥（芳香族與 lamotrigine）。
• 病毒感染會增加藥物反應發生率：傳染性單核球增多症病人使用 aminopenicillin 誘發發疹型疹的頻率依系列不同為 33% 至 100%。
  • 一種理論：反應性藥物代謝物擾亂細胞毒性與調節性免疫反應的平衡，導致針對受病毒感染角質形成細胞的細胞毒性反應。
• 時序：典型在初次給藥後 4 至 14 天開始；再激發時較早（<2 天）。
• 臨床：對稱分布的紅斑性斑、丘疹和／或蕁麻疹樣病灶，最初出現在軀幹與上肢，可逐漸融合。
  • 有時下肢遠端病灶因姿勢性因素變為瘀點或紫斑。
  • 黏膜通常不受侵犯；常有搔癢與低度發燒。
  • 也可有環狀斑塊或非典型「標靶」病灶，導致誤診為多形性紅斑。
• 停藥後疹子在 1 至 2 週逐漸消退，無併發症或後遺症；但停藥後 1 至 3 天內可能觀察到範圍與強度增加。
• 提示更嚴重藥物疹的徵象與症狀：皮膚疼痛、顏面水腫、膿疱、水疱、紫斑性斑、皮膚脆弱（Nikolsky 徵象）、黏膜受侵犯，和／或明顯周邊血嗜酸性球增多。
• 組織學：非特異性——輕度淺層血管周圍與間質淋巴球浸潤，可含嗜酸性球（高達 70% 的病例），並有交界面變化。
• 鑑別診斷首要為病毒疹（EBV、腸病毒、腺病毒、早期 HIV 感染、HHV-6）。
  • 周邊血嗜酸性球增多與多形性外觀傾向藥物疹；缺乏決定性證據時，成人偏向藥物疹、兒童偏向病毒疹。
  • 「特發性」發疹仍常見。
  • 應依相關臨床特徵排除：毒性休克症候群、猩紅熱、急性 GVHD、川崎病、SCARs。
• 治療為支持性：外用類固醇可緩解搔癢並減少紅斑；停用致病藥物是首要治療介入。
  • 「Treating through」（儘管出疹仍繼續用藥）可在下列情況考慮：無 SCAR 的診斷準則、疑似藥物對病人極為重要、且無滿意替代藥物。
  • HIV 感染者需用 sulfonamides 時可考慮減敏。
  • 體外分析與貼膚試驗臨床效用有限。

五、DRESS（伴嗜酸性球增多與全身症狀的藥物反應）

• 同義詞：藥物誘發過敏症候群 (DIHS)、藥物誘發延遲多器官過敏症候群 (DIDMOHS)。
• 不尋常、可能致命的多器官藥物不良反應。
• 發生率：暴露於芳香族抗癲癇藥（phenytoin、carbamazepine、phenobarbital）與 sulfonamides 者，約 1/1000 至 1/10,000。
• 因並非所有病人都有周邊血嗜酸性球增多，故有多個別名；已提出兩套公認的評分系統輔助診斷。

致病機轉

• 特定藥物代謝的改變：已在 DRESS 康復者中辨識出影響抗癲癇藥與 sulfonamides 解毒的基因多型性。
• 芳香族抗癲癇藥：無法解毒有毒的 arene oxide 代謝物可能是關鍵因素，也解釋了 phenytoin、carbamazepine、phenobarbital 之間已充分紀錄的交叉反應性（體內與體外皆是）。
• 特定 HLA 對偶基因在某些族群顯著增加藥物專一性 DRESS 的風險。
• IL-5 參與嗜酸性球生成；在皮膚與內臟被活化的藥物專一性 T 細胞媒介此疾病。
• 人類疱疹病毒再活化：主要 HHV-6 與 HHV-7，亦有 CMV 與 EBV。
  • HHV-6 傳遞至皮膚浸潤的 CD4+ T 細胞（並隨後複製）需要 HHV-6+ 周邊單核骨髓細胞被招募至受損皮膚。
  • 40 名 DRESS 病人的研究：76% 有 EBV、HHV-6 或 HHV-7 再活化；帶皮膚歸巢標記的活化循環 CD8+ T 細胞分泌大量 TNF 與 IFN-γ，尤其內臟侵犯最嚴重者。
  • 病人的 EBV 轉化 B 細胞中，致病藥物可觸發 EBV 產生。

臨床特徵

• 開始用藥後 2 至 8 週發生——比多數其他免疫媒介皮膚反應晚；再暴露（並可能視特定藥物而定）發作時間可較短。
• 最常見症狀：發燒 (85%) 與皮膚疹 (75%)。
• 皮膚侵犯通常始於麻疹樣疹，之後變為水腫性、常更廣泛，有時呈紅皮症。
• 較少見表現：水疱、毛囊性或非毛囊性膿疱（約 20% 病人，與 AGEP 重疊）、多形性紅斑樣或紫斑性病灶。
• 初始部位通常為臉、上軀幹、四肢。
• 顏面水腫是常見發現，也是 DRESS 的標誌；黏膜受侵犯若有則輕微。
• 主要內臟表現：淋巴結腫大與肝炎（約 80% 病人）；肝炎罕見可致命。
• 其他：腎侵犯（如間質性腎炎）、心肌炎、間質性肺炎、肌炎、甲狀腺炎，甚至嗜酸性球浸潤腦部。
• DRESS 與噬血細胞淋巴組織球增生症有重疊和／或可能進展至此。
• 皮膚與內臟侵犯可在停藥後持續數週或數月，且新的受侵犯部位（心臟、甲狀腺）可能在數週或數月後才出現，包括在類固醇減量之後。
• 整體死亡率 2% 至 10%。
• 較嚴重疾病的可能預測因子：較高發燒（>38.5°C）、紫斑、多形性紅斑樣病灶，以及組織學上嚴重的角化不良、交界面皮膚炎、伴非典型淋巴球的濃密淋巴球浸潤。

檢驗與病理

• 組織學可見多種發炎型態：濕疹樣、交界面皮膚炎、AGEP 樣、多形性紅斑樣。
• 顯著的周邊血嗜酸性球增多常見且極具特徵性；常伴隨（有時取代）類單核球增多症的非典型淋巴球增多。
• 肝酵素上升是令人擔憂的發現，需連續評估。
• 甲狀腺與心臟功能異常（以 ECG 與心臟超音波偵測）可為延遲併發症，病人應接受縱向評估。

鑑別診斷與致病藥物

• 主要鑑別：其他皮膚藥物疹、病毒感染、高嗜酸性球症候群、淋巴瘤（尤其血管免疫母細胞性 T 細胞淋巴瘤）、假性淋巴瘤（如 HIV 相關 CD8+ 皮膚假性淋巴瘤）。
• 多重內臟器官侵犯是 DRESS 與較常見麻疹樣疹的區別。
• 最常見病因：芳香族抗癲癇藥（phenobarbital、carbamazepine、phenytoin）、lamotrigine（尤其與 valproic acid 併用時）、sulfonamides。
• 其他：vancomycin、minocycline、allopurinol、dapsone，HIV 治療用藥（如 abacavir），癌症標靶治療（如 vemurafenib）。

治療

• 早期停用致病藥物是必要的，但未必能迅速完全康復。
• 治療指引仍缺；全身性皮質類固醇（口服或靜脈）通常為第一線治療，至少在中至重度 DRESS。
• 因減量時可能復發，需在 3 至 6 個月期間緩慢遞減類固醇。
• 較輕微的 DRESS（即使有輕度肝炎），高效價外用類固醇可能有幫助，且可能導致較少的病毒再活化。
• 近期一項 IVIg（不併用類固醇）的試驗顯示併發症風險增加、治療益處很少。
• 亦有以 cyclosporine 或 JAK 抑制劑成功治療的報告。
• 抗病毒策略迄今僅見於個案報告。

六、血清病樣疹 (Serum Sickness-Like Eruption)

• 兒童較常見；典型包含發燒、關節痛、關節炎、疹（蕁麻疹型、麻疹樣）、淋巴結腫大。
• 發生於藥物暴露後 1 至 3 週。
• 與「真正的」血清病（由非人類蛋白引起，如 antithymocyte globulin、tositumomab、infliximab）不同：無低補體血症、無循環免疫複合體、無血管炎、無腎臟疾病。
• 給予 cefaclor 的兒童約每 2000 人有 1 例。
• 其他相關藥物：penicillins、NSAIDs、bupropion、phenytoin、sulfonamides、minocycline、propranolol。

七、血管炎 (Vasculitis)

• 藥物誘發的皮膚小血管血管炎 (CSVV) 佔所有 CSVV 病例的約 10%，典型侵犯小血管、部分病人亦侵犯中型血管。
• 可為第 II 型（細胞毒性）或第 III 型（免疫複合體）藥物反應。
• 臨床：紫斑性丘疹，主要在下肢；亦可見蕁麻疹樣病灶、出血性水疱、膿疱、指趾壞死、潰瘍。
• 全身侵犯不常見，但提示性症狀為發燒、肌痛、關節痛和／或頭痛；內臟表現包括關節炎、腎炎、周邊神經病變、腸胃道出血。
• 組織病理呈白血球破碎性血管炎。
• 時序：給藥後 7 至 21 天；再激發則在 3 天內。
• 治療：有全身侵犯者可用全身性皮質類固醇；否則停用致病藥物通常已足夠。
• 主要藥物：penicillins、NSAIDs（口服與外用）、sulfonamides、cephalosporins；其他包括 propylthiouracil、thiazide 利尿劑、furosemide、allopurinol、quinolones、levamisole、bortezomib、全身性免疫調節劑（G-CSF、GM-CSF、干擾素、TNF 抑制劑）。
• ANCA 陽性血管炎伴抗髓過氧化酶抗體與 propylthiouracil、hydralazine、levamisole、minocycline 相關；結節性多動脈炎曾見於 B 型肝炎疫苗接種後與接受 minocycline 者。

八、嗜中性球性藥物疹

急性廣泛性發疹性膿疱症 (AGEP)

• 同義詞：膿疱型藥物疹、toxic pustuloderma。
• 急性發熱性藥物疹，特徵為在大片水腫性紅斑上出現眾多小的、主要為非毛囊性的無菌膿疱。
• 超過 90% 的 AGEP 為藥物誘發；偶因其他原因（腸病毒感染、汞暴露）。
• HLA-B5、-DR11、-DQ3 在 AGEP 病人較常見；IL36RN 突變也可能是危險因子。
• 先前致敏（含接觸致敏）可解釋給藥與發疹之間的短間隔（<4 天），提示免疫回憶現象。
• 對涉嫌藥物的貼膚試驗陽性率相對高（50%–60%）。
• 血中嗜中性球增多與病灶內嗜中性球聚積，提示藥物專一性 T 淋巴球釋放嗜中性球活化細胞激素（IL-3、IL-8、IL-17、G-CSF），但確切機轉仍未知。
• 臨床：高燒；皮膚病灶始於臉部或主要間擦部位（腋下、腹股溝），數小時內播散；眾多小於 5 mm、主要非毛囊性的無菌膿疱出現在大片水腫性紅斑上；可伴灼熱和／或搔癢。
• 病灶典型持續 1 至 2 週，之後淺表脫屑。
• 58 名病人系列中，少數 (17%) 有全身侵犯，主要部位為肝與腎，其次為肺（急性呼吸窘迫）。
• EuroSCAR 研究群發展的驗證分數可將病例分類為確定、可能、或許、非 AGEP。
• 罕見的局部型變異：急性局部性發疹性膿疱症 (ALEP)——侵犯單一部位（最常為臉、頸或軀幹），最常由 β-lactam 抗生素引起，伴發燒與周邊嗜中性球增多。
• 組織學：表皮淺層的海綿樣膿疱；通常有乳頭層真皮水腫與含嗜中性球及部分嗜酸性球的血管周圍混合浸潤。全血球計數典型顯示明顯白血球增多伴嗜中性球數上升。
• 鑑別診斷：
  • von Zumbusch 型急性膿疱性乾癬——無乾癬個人史、快速出現、近期藥物暴露皆傾向 AGEP。
  • 嚴重型 AGEP 膿疱融合與後續淺表表皮剝離可能與 TEN 混淆，但切片中的角層下膿疱可區分兩者。
  • DRESS 亦可有顏面水腫與膿疱，但其病程較長、非典型淋巴球增多、顯著高嗜酸性球血症與常見內臟侵犯通常可區分；惟真正兼具 AGEP 與 DRESS 特徵的重疊藥物反應確實可見。
• 最常誘發藥物：(1) 抗生素——aminopenicillins、cephalosporins、clindamycin，美國以外的 pristinamycin；(2) 鈣離子通道阻斷劑，如 diltiazem。
• 治療：停用責任藥物為主要介入，併用外用皮質類固醇與退燒藥。

Sweet 症候群（急性發熱性嗜中性球性皮膚病）

• 藥物誘發者日益被辨識，但仍相對少見。
• 特徵：發燒、周邊血嗜中性球增多、好發於臉與上肢的疼痛性紅斑性斑塊，含濃密嗜中性球真皮浸潤；嗜中性球浸潤亦可見於他處（含肌肉與肺）。
• 藥物誘發者：病灶通常在初次給藥後約一週發展，且常無嗜中性球增多——很可能因藥物誘發的 Sweet 症候群常源自用來逆轉化療誘發嗜中性球減少的顆粒球生長因子。
• 相關藥物：G-CSF、GM-CSF、pegfilgrastim、全反式視黃酸 (ATRA)、其他抗腫瘤藥（bortezomib、FLT3 抑制劑、免疫檢查點抑制劑、imatinib、decitabine、azacitidine）、抗生素（TMP-SMX、minocycline、quinolones）、abacavir、azathioprine、furosemide、hydralazine、interferon-α、NSAIDs。
• 停用責任藥物後，發燒在 1 至 3 天內消退，病灶在 3 至 30 天內消失。
• 嚴重時可能需要全身性皮質類固醇。

鹵素皮膚病 (Halogenoderma)

• 溴皮症 (bromoderma)、氟皮症 (fluoroderma)、碘皮症 (iododerma)：暴露於溴化物、氟化物、碘化物與含碘化合物後發生的罕見皮膚病。
• 來源：放射防護劑、甲狀腺機能亢進的合併治療、祛痰劑（飽和碘化鉀溶液 SSKI）、含碘顯影劑的全身暴露、以優碘沖洗傷口、攝取含碘補充品、使用 amiodarone。
• 重要危險因子：急性或慢性腎衰竭。
• 典型誘發痤瘡樣疹與膿疱，但也可見肉芽腫性或增生性斑塊、潰瘍甚至大疱。
• 皮膚病灶常在長期暴露後出現，但也可快至數天內。
• 組織學：真皮內嗜中性球聚積；嗜中性球外滲入表皮可形成表皮內膿瘍；病程較久者出現乳頭瘤樣增生。
• 診斷輔助：組織學評估與血中碘與溴濃度測定。
• 因碘化物與溴化物排除速率慢，停藥後可持續數週。
• 治療：外用與全身性皮質類固醇加上利尿劑可加速消退；嚴重者可給予 cyclosporine。

其他嗜中性球性疹

• 嗜中性球性汗腺炎 (neutrophilic eccrine hidradenitis, NEH)：紅斑性、常疼痛的丘疹與斑塊，因嗜中性球浸潤於小汗腺周圍與腺內。
  • 常見部位：臉、上軀幹、手背。
  • 最常見於開始化療後 7–14 天，尤其治療急性骨髓性白血病的 cytarabine 加 anthracycline（idarubicin、mitoxantrone）；其他致病藥物包括 bleomycin、imatinib、G-CSF。
• 顏面膿疱性嗜中性球疹可見於接種 SARS-CoV-2 疫苗後。

九、對稱性藥物相關間擦與屈側疹 (SDRIFE)

• 全身性給藥後在肛門生殖器區出現界線分明、對稱的紅斑區，最常由 amoxicillin 或其他 β-lactam 抗生素引起。
• 常有至少一處其他屈側部位受侵犯。
• 亦與其他抗微生物藥、放射顯影劑、H2 阻斷劑相關（多依個案報告）。
• 混淆點：部分全身性接觸性皮膚炎病人可有臀部與大腿內上側紅斑；此臨床表現與 SDRIFE 皆有時被稱為 baboon syndrome。
• 鑑別診斷還包括固定型藥物疹與化療的毒性紅斑（但2–4 週前接受化療的病史可資區分）。

十、水疱性疹

固定型藥物疹 (Fixed Drug Eruption, FDE)

• 時序：初次暴露後數天至兩週發生；後續暴露通常在 24 小時內出現。因首次發作常未被診斷，故臨床最常見的是短間隔。
• 臨床：一個或少數圓形至橢圓形、界線分明的紅斑至暗紫色斑塊；水腫程度不一，中央可出現水疱大疱（大疱型 FDE），隨後因表皮剝離而糜爛。
• 可出現於全身任何部位與黏膜，常見部位為唇、臉、手、足、生殖器。
• 數天內病灶消退，常（但非總是）留下殘餘的發炎後褐色色素沉著。
• 再次給予致病藥物時，病灶在完全相同的部位復發；每次復發可能新增部位，或數目維持不變。
• 廣泛型大疱性 FDE (GBFDE)：病灶眾多、侵犯超過兩三個解剖部位。
  • 可能難以與 TEN 區分（尤其口腔黏膜也受侵犯時），但不對稱的分布型態與大片跳躍區傾向 GBFDE。
  • 較常見於年長病人，預後與皮膚剝離範圍相關。
• 非色素性變異型：大片紅斑性水腫斑塊，主要見於使用 pseudoephedrine 後，亦見於 NSAIDs、acetaminophen、tetrahydrozoline（眼藥水）。
• 線狀 FDE 為罕見變異，可能與線狀扁平苔癬混淆。
• 組織病理：苔癬樣浸潤，由淋巴球混雜嗜酸性球（有時嗜中性球）組成；表皮通常有散在壞死角質形成細胞，罕見廣泛表皮壞死而與 SJS/TEN 無法區分——浸潤延伸較深與較明顯的黑色素失禁指向 FDE。無發炎的病灶中，真皮黑色素噬細胞常是唯一的組織學發現。
• 最常相關藥物：抗生素（sulfonamides、tetracyclines > β-lactams、fluoroquinolones、macrolides）、NSAIDs、acetaminophen、阿斯匹靈、barbiturates、dapsone、質子幫浦抑制劑、azole 抗黴菌藥。
• 部分病人再給藥不會誘發惡化，且固定型疹發生後可能有不反應期 (refractory period)。
• 在先前受侵犯部位以貼膚試驗激發可能有助於判定責任藥物（只要不在不反應期進行）。
• 鑑別診斷：單一病灶時考慮蜘蛛或節肢動物叮咬反應；多發病灶時考慮多形性紅斑與 TEN。生殖器與甲周病灶可能被誤診為復發性 HSV 感染或甲溝炎。

線狀 IgA 大疱性皮膚病 (LABD)

• 自體抗體媒介的表皮下水疱性疾病，可為藥物誘發。
• 緊繃的水疱與大疱在開始致病藥物後 24 小時至 15 天出現。
• 水疱常呈環狀構形（如特發型），但也可有TEN 樣臨床表現，尤其 vancomycin 所致。
• 組織學：表皮下大疱伴真皮嗜中性球。
• 直接免疫螢光：基底膜區線狀 IgA 沉積（±IgG、C3）；多數病人缺乏循環 IgA 自體抗體。
• 停用責任藥物後 2 至 5 週消退。
• Vancomycin 是藥物誘發 LABD 最常見的原因；較少見者為 β-lactam 抗生素、captopril、NSAIDs、phenytoin、sulfonamide 抗生素、amiodarone、furosemide、lithium、rifampin、G-CSF。
• 藥物暴露來源可能起初不明顯，例如含 vancomycin 的骨水泥間隔器。

藥物誘發大疱性類天疱瘡 (BP)

• 可在初次給新藥後達數月才發生；臨床表現類似自發型。
• 三大類誘發者：利尿劑（furosemide、spironolactone）、抗精神病藥（phenothiazine），以及近來作為降血糖藥的 DPP-4 抑制劑（「gliptins」）。
• 抗 PD-1/PD-L1 抗體亦被認定為 BP 的觸發因子。
• 組織學與直接免疫螢光所見與 BP 相似，應始終考慮藥物誘發的可能性。

SJS 與 TEN

• 罕見、危及生命的藥物誘發皮膚反應，屬同一臨床光譜，早期偵測至關重要。
• 急性期平均死亡率約 15%，取決於侵犯的體表面積與支持性照護的水準。

十一、光敏感 (Photosensitivity)

光毒性 (Phototoxicity)

• 通常可預測；在暴露紫外線輻射 (UVR) 後立即發生，常依藥物劑量和／或 UVR 劑量而定。
• 機轉：UVR 與皮膚內藥物（或其代謝物）直接交互作用 → 產生不穩定的單重態或三重態 → 生成活性氧 → 細胞損傷。
• 臨床：類似誇大的曬傷且侷限於曝曬部位，常續發發炎後色素沉著。
• 組織學：壞死角質形成細胞，加上程度不等的水腫與血管擴張、真皮稀疏淋巴球浸潤。
• 較少見表現：
  • 光甲剝離 (photo-onycholysis)：數指的甲板與甲床分離，甲床變化極少。
  • 假性紫質症 (pseudoporphyria)：手背與臉的脆弱、糜爛與水疱，但血漿紫質正常。
• 最常造成光毒反應的藥物含環狀化學結構：doxycycline、quinolones、NSAIDs、thiazide 利尿劑、amiodarone、voriconazole、chlorpromazine、vemurafenib。
• 假性紫質症最常與 naproxen 相關。
• 短半衰期藥物於傍晚給藥可將風險降至光毒性臨床閾值以下。

光過敏 (Photoallergy)

• 對「光作用於藥物（或其代謝物）而活化或產生的過敏原」之細胞媒介過敏反應。
• **需要 UVR 將藥物轉化為具免疫活性的化合物（光過敏原）**才能誘發免疫反應。
• 屬特異體質反應，且可在無過度日曬下持續。
• 臨床：搔癢，類似濕疹或扁平苔癬；主要在曝曬部位，但可延伸至未曝曬區。
• 慢性暴露於光過敏藥物，偶有病人發展為極端光敏感，在停藥後持續數月甚至數年——這些病人落入慢性光化性皮膚炎的光譜。
• 光貼膚試驗在臨床評估中有用。
• 常見相關藥物類別：thiazide 利尿劑、sulfonamide 抗生素、sulfonylureas、phenothiazines——皆含硫部分。
• 其他報告過的光過敏原：quinine、quinidine、三環抗憂鬱劑、griseofulvin、口服與外用 NSAIDs（外用 ketoprofen 是光過敏性接觸性皮膚炎的常見原因）。
• 治療：建議停藥（即使相對低劑量 UVR 也有惡化風險，且有慢性化風險）；外用皮質類固醇為治療主軸，並配合物理性防護、減少日曬、廣效防曬。

十二、抗腫瘤藥物的反應

化學治療

• 落髮：因生長期脫髮 (anagen effluvium)——有絲分裂活動突然停止。
  • 主要影響頭皮毛髮，其他部位（眉毛、腋下、陰部）亦可。
  • 典型可逆，嚴重度主要取決於所用藥物；但 taxanes 與 busulfan 可造成不可逆的瀰漫性頭髮稀疏。
  • 偶爾直髮病人重新長出時變成捲髮。
  • 頭皮冷卻可減輕落髮：可能機轉包括局部血管收縮、毛囊細胞代謝率下降、化療輸送減少、細胞藥物攝取減少。
    • 化療給藥前 30 分鐘開始，並於化療輸注結束後持續至少 90 分鐘。
    • 一般耐受良好，可能副作用：不適（覺得冷）、頭痛。
    • 頭頸部、中樞神經系統或血液惡性腫瘤病人應避免。
• 黏膜炎：口腔與腸胃道黏膜炎是化療主要且常為劑量限制的毒性，併用放療時可特別嚴重。
  • 口腔炎發生於超過 40% 接受化療的病人，原因為：
    • 藥物對有絲分裂指數高的口腔上皮細胞的直接細胞毒性。
    • 間接效應：疊加感染（Candida、HSV）和／或出血（骨髓抑制的表現），典型發生於白血球數的治療最低點。
  • 預防性使用抗病毒藥（acyclovir）、抗黴菌藥（fluconazole）與群落刺激因子（縮短嗜中性球減少期）已降低第二種機轉的衝擊。
  • 化療前的牙科評估與治療可降低口腔感染風險。
  • 預防措施：以軟毛牙刷維持口腔衛生、以水與碳酸氫鈉漱口。
  • 除特定抗微生物藥外，外用麻醉劑與抗發炎藥可能有幫助；部分病人需全身性止痛。偶爾開立 palifermin，但可導致舌面白色被覆與暫時性角化。
• 其他皮膚黏膜反應：靜脈藥物外滲部位的潰瘍；皮膚、口腔與甲的色素沉著；肢端紅斑 (acral erythema)，亦稱紅斑性感覺異常 (erythrodysesthesia)。
  • 「永久性」中央靜脈導管的使用已顯著降低外滲頻率；而長時間藥物輸注與長期口服多重激酶抑制劑則使肢端紅斑發生率增加。
• 化療的毒性紅斑 (toxic erythema of chemotherapy, TEC)：
  • 過去用過多種名稱造成混淆：「掌蹠紅斑性感覺異常」、「手足症候群」、「小汗腺鱗狀汗管化生」、「化療的間擦疹」、「惡性間擦疹」、「表皮成熟障礙」。
  • 不論好發肢端、間擦部位、陰囊或肘膝，其對稱的紅斑至暗紫色斑片外觀有相當大的重疊，可發展出水腫、脫屑和／或紫斑（視血小板數而定）。
  • 建議以「toxic erythema of chemotherapy」作為涵蓋性用語以簡化。
  • 治療選項：減少化療劑量、止痛、外用藥（如皮質類固醇）、高劑量維生素 D、低劑量 acitretin（用於角化過度），或許還有局部冷卻作為預防措施。
• 其他化療反應：放射線回憶或增強；光敏感；既有光化性或脂漏性角化的發炎；乾癬斑塊或蕈狀肉芽腫的壞死；雷諾現象伴指趾壞死；鞭狀 (flagellate) 紅斑或色素沉著；嗜中性球性汗腺炎。
• 長期給予 hydroxyurea 與下肢踝部區域的疼痛性潰瘍及皮膚惡性腫瘤的發生相關；除非停用 hydroxyurea，否則潰瘍可能難以癒合。

標靶治療

• 作用於細胞表面受體與細胞內訊息路徑，如 VEGFR 與 EGFR 專一抑制劑、標的 KIT 受體與 MAP 激酶路徑的多重激酶抑制劑。
• 手足皮膚反應 (hand–foot skin reaction, HFSR)：呈肢端角化過度、紅斑，偶爾水疱；在某些多重激酶抑制劑（sorafenib、regorafenib）特別盛行。
  • 治療：外用皮質類固醇與角質溶解劑、避免熱／外傷／刺激物，嚴重時暫停用藥後減量。

免疫治療

• 免疫檢查點抑制劑 (ICIs) 用於非小細胞肺癌與轉移性黑色素瘤等常見惡性腫瘤。
• 藥物類別：抗 CTLA-4（ipilimumab）、抗 PD-1（nivolumab）、抗 PD-L1（atezolizumab）。
• 皮膚是免疫相關不良事件 (irAEs) 最常見的部位，常也是最初的部位，發作在 6 週內。
  • 但皮膚副作用的出現可能延遲，甚至在停用免疫治療後才出現。
• 最常見：搔癢，以及麻疹樣、乾癬樣、濕疹樣、苔癬樣皮膚病——通常以外用治療處置並繼續免疫治療。
• 較少見：大疱性類天疱瘡或 SCARs（SJS/TEN、DRESS）。
• irAEs 的出現，尤其黑色素瘤病人的類白斑性脫色，與較佳的腫瘤反應率與存活相關。

十三、毛髮與黏膜的藥物不良反應

毛髮

• 兩大機轉：
  • 生長期脫髮 (anagen effluvium)：活躍生長期突然中斷；給藥後 2 至 3 週掉髮，如細胞毒性化療。
  • 休止期脫髮 (telogen effluvium)：休止期毛髮數目增加；通常延遲 2 至 4 個月。
• 兩者臨床皆為瀰漫性非疤痕性落髮，停藥後通常可逆。
• 藥物誘發休止期脫髮的診斷困難，需觀察停用可疑藥物後是否改善。
• 相關藥物包括 β 阻斷劑、lithium、retinoids、heparin。
• 藥物誘發毛髮生長須區分多毛症 (hypertrichosis) 與男性型多毛 (hirsutism)。

黏膜潰瘍

• 伴糜爛與潰瘍的口腔炎可為藥物誘發皮膚黏膜症候群（FDE、SJS/TEN）的一部分，或化療副作用。
• 除細胞毒性藥物（如 methotrexate）外，可造成口腔潰瘍者包括：鈣調磷酸酶抑制劑、抗膽鹼支氣管擴張劑、NSAIDs（含 ASA）、抗高血壓藥（β 阻斷劑）、抗反轉錄病毒藥（蛋白酶抑制劑）、雙磷酸鹽、血小板凝集抑制劑、血管擴張劑（如 nicorandil）。
• 過去較常開立的 metamizole、phenylbutazone、D-penicillamine、金鹽亦可。
• 牙科材料的過敏反應與汞化物或硫酸銅等金屬暴露亦可造成口腔炎。
• 經尿液排泄的藥物（如 foscarnet）造成的刺激可導致陰莖潰瘍。

十四、其他藥物誘發皮膚反應

痤瘡樣疹（含毛囊炎）

• 佔藥物誘發皮膚疹的約 1%。
• 臨床：丘疹和／或膿疱，主要在臉與上軀幹（痤瘡好發部位）；除非病因為雄性素，否則通常沒有粉刺。
• 主要涉及藥物：皮質類固醇、雄性素、hydantoins、lithium、鹵化物、口服避孕藥（更常是含類雄性素作用黃體素者）。
  • 較少見：JAK 抑制劑、azathioprine、quinidine、促腎上腺皮質激素。
• EGFR 與 MEK 抑制劑引入後，藥物誘發毛囊性疹增加：丘疹膿疱疹可發生於高達 80% 接受這些藥物的病人，尤其第一與第二代 EGFR 抑制劑。
  • 病灶常在給藥後數週內出現，但也可能數月後才發生。
  • 好發皮脂腺豐富區：中臉部、頭皮、軀幹。
  • 症狀：刺痛、搔癢、疼痛。
  • 初期膿疱為無菌，但可續發金黃色葡萄球菌、HSV、皮癬菌感染，以及蠕形蟎 (Demodex folliculorum) 密度增加。
  • 治療數月後可出現偏好下肢的遲發型丘疹膿疱痤瘡樣疹，以及非毛囊性紫斑性丘疹膿疱疹。
• 丘疹膿疱疹被認為是 EGFR 抑制劑療效的替代指標（數項研究報告與整體反應率或存活增加相關）。
• 預防性處方：部分臨床醫師在開始 EGFR 或 MEK 抑制劑治療時，開立口服 doxycycline 或 minocycline 加低至中效價外用皮質類固醇。
• 嚴重或頑固的丘疹膿疱疾病可用較高效價外用類固醇、口服類固醇，或低劑量口服 isotretinoin。

抗凝血劑誘發的皮膚壞死

• 由 warfarin 或 heparin 誘發的罕見、可能致命反應。
• Warfarin 誘發壞死：
  • 典型在開始治療後 2 至 5 天發生，與預期的蛋白 C 功能早期下降時間吻合。
  • 每 10,000 名接受 warfarin 者有 1 人發生；中年肥胖女性與遺傳性蛋白 C 缺乏者風險最高。
  • 臨床：紅斑性疼痛斑塊演變為出血性水疱與壞死性潰瘍（缺血性梗塞所致，源自皮膚與皮下組織血管內的阻塞性血栓）。
  • 最常見部位為皮下脂肪較多處：乳房、大腿、腹部、臀部。
  • 治療：停用 warfarin，給予維生素 K、heparin（作為抗凝血劑）、靜脈輸注蛋白 C 濃縮製劑。
  • 不可與抗凝血劑誘發的膽固醇栓塞混淆——後者雖名為「warfarin blue toe syndrome」，並不限於此藥。
• Heparin 誘發的皮膚壞死：
  • 因抗體結合 heparin 與血小板因子 4 的複合體，誘導血小板凝集與消耗。
  • 血小板數通常下降，但若不知道基礎血小板數可能不易察覺。
  • 除相對血小板減少外，heparin 可誘發血栓與皮膚壞死——注射部位與遠端部位皆可，也可發生於內臟（如中樞神經系統）；有時稱為 HIT 症候群。
  • 治療：停用 heparin，給予 argatroban 或 bivalirudin 等抗凝血劑。

肉芽腫性反應

• 可模仿間質性肉芽腫性皮膚炎與環狀肉芽腫。
• 類肉瘤樣反應曾見於接受 interferon-α 加 ribavirin 的 C 型肝炎病毒感染者，以及接受免疫檢查點抑制劑者。

HIV 感染者的藥物反應

• HIV 感染者藥物疹風險增加，尤其 CD4+ 數介於 100 至 400/mm³ 時。
• HIV 感染者的 SJS/TEN 發生率為每年 1/1000（一般人口為每年 1/1,000,000）。
• 可能解釋：失去皮膚保護性的 CD4+/CD25+ 調節 T 細胞——HIV 感染者的 TEN 病灶內 CD8+ : CD4+ T 細胞比值增加，且皮膚導向的 CD4+ T 細胞數目減少。
• 主要致病藥物：TMP-SMX、aminopenicillins、dapsone、abacavir、nevirapine、抗結核藥、抗癲癇藥。
  • 高達 40% 的 HIV 感染者在 TMP-SMX 治療期間可能出「疹」。
• 嚴重時須停藥；輕微反應可「treating through」，之後疹子可能消失。
• 皮質類固醇可能降低 AIDS 病人對 sulfonamides 的反應率；減敏療法在這些病人的結果不一。

藥物誘發紅斑性狼瘡 (LE)

• 多種藥物可誘發全身性 LE (SLE) 與皮膚型 LE，最常見為亞急性皮膚型 LE (SCLE)，偶為盤狀 LE (DLE)。
• 藥物誘發 SLE：可有發燒、倦怠、多關節炎、漿膜炎（藥物如 hydralazine、minocycline、procainamide），但伴隨的急性皮膚型 LE 罕見。
  • 症狀典型在開始用藥至少一個月後出現，並在停藥後數天至數週消退；但 SCLE 的皮膚病灶有時較持久。
• 機轉未完全了解；一種可能是反應性藥物代謝物與核組蛋白交互作用而作為半抗原並活化補體級聯。
  • 例：procainamide 誘發的 SLE 在慢乙醯化者較快乙醯化者更常發生。
• 血清學：
  • 藥物誘發 SLE 的特徵是高達 95% 的病例有抗組蛋白抗體，但此抗體不具專一性，也可見於特發性 SLE。
  • 抗雙股 DNA 抗體典型缺如，例外為 TNF 抑制劑誘發的 SLE。
  • 僅有 ANA 由陰轉陽並不足以構成停藥理由；但若出現症狀則應停用致病藥物。ANA 可能持續 6 至 12 個月。
• 藥物誘發 SCLE：常出現 anti-SSA/Ro 與 anti-SSB/La 抗體，皮膚與組織學所見與特發型無法區分。
  • 因此醫師應仔細檢視 SCLE 病人的所有用藥，尤其 terbinafine、thiazide 利尿劑、質子幫浦抑制劑、鈣離子通道阻斷劑、taxanes。
• 接受 TNF 抑制劑者可能出現慢性（盤狀）、亞急性或急性皮膚型 LE 病灶，以及抗核與抗 DNA 抗體。

淋巴瘤樣藥物反應

• 同義詞：假性淋巴瘤性藥物反應、藥物誘發皮膚淋巴樣增生。
• 生物行為良性，不符合非何杰金氏淋巴瘤的準則。
• 目前證據顯示責任藥物可能抑制免疫功能並損害免疫監視，導致 B 細胞或 T 細胞的異常株性或非株性增生。
• 在初次給藥後數月甚至數年間潛隱發展。
• 皮膚病灶可為單發或多發、局部或廣泛，呈紅斑至紫色丘疹、斑塊或結節；廣泛多發腫瘤罕見，模仿 Sézary 症候群的紅皮症亦罕見。
• 常伴淋巴結腫大，也可能是唯一的發現。
• 組織學：真皮內濃密淋巴球浸潤，可模仿 T 或 B 細胞淋巴瘤；有的呈帶狀浸潤類似蕈狀肉芽腫，有的呈帶反應性生發中心的 B 細胞型態。
• 停用責任藥物後數週至數月內消退。
• 多數報告與抗癲癇藥（phenytoin、phenobarbital、carbamazepine、lamotrigine）、抗精神病藥（如 chlorpromazine）與 imatinib 相關。

色素變化

• 色素沉著過度的機轉：(1) 黑色素生成增加；(2) 藥物或其代謝物沉積（有時與黑色素或鐵形成複合體，有些情況下更適合稱為變色）；(3) 單純的發炎後變化。
  • 曝曬部位可能更明顯。
  • 最常涉及藥物：minocycline、抗瘧藥、amiodarone、口服避孕藥、imipramine、化療藥、clofazimine、zidovudine，較少為 fluoroquinolones。
  • 銀、金、砷等重金屬暴露亦可造成皮膚變黑；bleomycin 可造成線狀「鞭狀」色素沉著。
• 色素減少可因長期使用某些外用藥（retinoic acid、皮質類固醇）。
• 脫色主要與 monobenzyl ether of hydroquinone 與 imiquimod 的使用，或暴露於兒茶酚、酚類、醌類（即接觸性或職業性白斑）相關。
• 口服酪胺酸激酶抑制劑（尤其 imatinib 與 cabozantinib）可造成皮膚色素減少。
• 毛髮顏色改變：chloroquine、imatinib、dasatinib、sunitinib 可導致毛髮變淡甚至脫色；imatinib 也可導致毛髮變深。

藥物誘發乾癬

• 藥物可誘發或加重乾癬，臨床表現涵蓋乾癬的整個光譜：從侷限或廣泛斑塊到紅皮症與掌蹠膿疱症；亦可見甲變化、頭皮侵犯，以及注射部位（如干擾素）的斑塊。
• 因果關係最強的藥物：lithium、β 阻斷劑、NSAIDs（口服與外用）、TNF 抑制劑（尤其 infliximab）、干擾素。
  • 與其他藥物（抗瘧藥、GM-CSF、碘化鉀）的關聯仍有爭議。
• 停用誘發藥物後病灶通常在數週至數月內消退。
• 但接受 TNF 抑制劑者的乾癬樣疹（含掌蹠膿疱症）可能較持久；且不只發生在乾癬或類風濕性關節炎病人，也可發生在因 GVHD 或發炎性腸道疾病等其他疾病接受治療、且無乾癬個人或家族史者。
• 組織學所見類似傳統乾癬或膿疱性乾癬；但藥物可誘發不只一種皮膚病灶（如接受 TNF 抑制劑者兼有濕疹樣與乾癬樣），組織學亦反映此點。
• 治療主軸是辨識並在可能時停用致病藥物；若停藥後乾癬病灶未改善，則開始常規乾癬治療。
  • 輕度 TNF 抑制劑誘發疾病可考慮「treat through」途徑，並加上其他抗乾癬治療（如 methotrexate）。
  • 中至重度 TNF 抑制劑誘發的矛盾性乾癬：建議換用不同的 TNF 抑制劑（中度）或完全不同類別的免疫調節劑（生物製劑）。

十五、疫苗與注射藥物的皮膚副作用

疫苗誘發反應

• 天花疫苗在一般人口停用後，疫苗顯著皮膚副作用的發生率大幅下降；但脂質奈米顆粒包裹的 mRNA SARS-CoV-2 疫苗引入後再度增加。
• 局部發炎反應：紅斑、腫脹、壓痛；亦可見蕁麻疹、血管性水腫、過敏性休克（過去後者主要見於活性麻疹疫苗）。
• 過度肢體腫脹（模仿蜂窩性組織炎）曾被描述，尤其含百日咳成分的疫苗。
• 苔癬樣疹、多形性紅斑，偶有自體免疫反應（結節性多動脈炎、大疱性類天疱瘡）。
• SARS-CoV-2 疫苗後報告的反應範圍廣泛，從瘀點性發疹到對玻尿酸軟組織填充物的發炎反應。
• 流感疫苗與血清病樣反應、急性發熱性嗜中性球性皮膚病、線狀 IgA 大疱性皮膚病相關。
• BCG 接種可造成良性自限的局部反應（斑塊、膿疱甚至潰瘍）；偶爾在強反應個體、大量疫苗給予或深部注射後形成局部膿瘍。
• 對疫苗鋁佐劑的延遲型過敏可在接種後數週至數月出現，表現為持續紅斑、無菌膿瘍或皮下結節。

注射部位局部反應

• 全身性免疫調節劑（ustekinumab、secukinumab、ixekizumab、risankizumab、dupilumab）可造成由紅斑性斑塊與硬結組成的局部注射部位反應。

十六、治療（總則）

• 只有少數藥物疹危及生命或造成失能性後遺症。
• 處置始於盡快停用可疑藥物。
• 但常有數種藥物被懷疑；因無臨床或實驗室檢驗能確定辨識致病藥物，通常決定停用所有非必要藥物以及「高可能性」藥物。
• 應避免以同一化學家族的藥物作為替代。
• 可再做評估（貼膚試驗、針刺與皮內試驗），但結果常在停藥決策做出後才回報。
• 輕度藥物疹：外用皮質類固醇與口服抗組織胺可能有幫助。
• 「急性皮膚衰竭」如 TEN：必須在專門加護單位處置；支持性介入包括提高環境溫度、矯正電解質異常、高熱量補充、預防敗血症。
• 全身性皮質類固醇：對最常見型態的藥物反應（如發疹型）或 SJS/TEN，作為預防或治療藥物的證據都很少；但外用或全身性皮質類固醇是 DRESS 治療的基石。
• 「Treat through」：在治療嚴重疾病期間出現輕度發疹型藥物疹時有時可行；惟對此臨床途徑尚無共識，且在嚴重反應的情況下，重新使用致病藥物（含化學相似者）為禁忌。
• 應給病人過敏卡與一份需永久避免的藥物詳細清單，並依後續檢測結果修改。

公共衛生與藥物政策

• 應著重族群層次的 SCARs 避免與預防：
  1. 藥物基因檢測：辨識特定亞族群中有 SCARs 風險的病人。
  2. 藥物警戒 (pharmacovigilance)：系統性向衛生主管機關、藥廠與獨立登錄通報致病藥物。
• 開立藥物（尤其 allopurinol 與 TMP-SMX）時應遵循指引。
• 藥廠與政府機構應避免允許可能導致調劑錯誤的外觀相似與名稱相似的藥物。

圖 21-4：發疹型藥物反應的鑑別診斷途徑。除少數例外（如玫瑰糠疹、藥物誘發自體免疫水疱性疾病），這些疾病的病人可能發燒。斜體者主要發生於兒童，最常見者以粗體標示。毒性休克症候群可為葡萄球菌性或鏈球菌性。SCoRCH（TMP-SMX 相關的突發性結膜炎、淋巴球減少與疹合併血流動力學變化）是罕見疾病，表現為全身性曬傷樣紅斑、發燒、低血壓與輕度顏面及肢端水腫，並有腎和／或肝侵犯；有先前暴露者可於一天內出現，無先前暴露者於 4 至 11 天。

圖 21-10：固定型藥物疹。A 橢圓形、界線分明的紅褐色斑塊，邊緣較紅。B 多發圓形紫色病灶伴中央大疱。C 陰莖因表皮剝離而糜爛的病灶，此表現有時被誤診為復發性 HSV 感染。D、E 廣泛型大疱性 FDE 侵犯生殖器與間擦部位，大疱破裂後見糜爛；因分布較廣，此變異型可能與 TEN 混淆。F 口腔黏膜剝離導致糜爛。G 發炎消退後病灶轉為褐色調。H 發炎完全消退後常見圓形或橢圓形色素沉著區。

表 21-9：DRESS（伴嗜酸性球增多與全身症狀的藥物反應）的評分／診斷準則之一。

表 21-13：與急性廣泛性發疹性膿疱症 (AGEP) 相關的藥物。

表 21-18：抗 CTLA-4（如 ipilimumab）、抗 PD-1（如 nivolumab）與抗 PD-L1（如 atezolizumab）抗體的副作用。