皮膚鑲嵌現象 (Cutaneous Mosaicism)
定義
- 現行醫學定義：源自單一受精卵的個體，在出生時體內至少共存兩種基因型，且會產生疾病表現型。
- 皮膚是獨特可及的器官，提供觀察與研究鑲嵌現象的極佳機會。
鑲嵌造成的皮膚型態
- Blaschko 線 (lines of Blaschko)
- 葉狀 (phylloid)
- 節段性 (segmental) 伴四邊形形狀
- 非節段性 (non-segmental) 伴圓形形狀
影響訊息傳遞的鑲嵌突變與胎記
- RAS-MAPK 訊息或 G 蛋白 α 次單元活化型突變的鑲嵌，是多種胎記的成因：先天性黑色素細胞痣、表皮痣、皮脂腺痣、酒色斑胎記 (port-wine birthmarks)、真皮黑色素細胞增生 (dermal melanocytosis)。
- 多潛能前驅細胞 (multipotent progenitor cell) 的單一異型合子突變，可造成涉及不同皮膚細胞系的多型胎記：
- 色素角化性斑痣性錯構瘤病 (phakomatosis pigmentokeratotica)：斑點狀痣（黑色素細胞）＋皮脂腺痣（HRAS）。
- 色素血管性斑痣性錯構瘤病 (phakomatosis pigmentovascularis)：酒色斑胎記（血管）＋真皮黑色素細胞增生（GNAQ 或 GNA11）。
- 若突變涉及腦、眼、骨等其他器官，可出現皮膚外表現。
自體顯性遺傳性皮膚病的鑲嵌型
- 第 1 型 (type 1)：受精後 (postzygotic) 異型合子突變發生於野生型（「正常」）背景上。
- 第 2 型 (type 2)：在異型合子體質性突變的背景下，發生受精後**「第二次打擊」**造成異型合子性喪失。
- 臨床上表現為在全身性疾病背景上疊加一區發病較早或較嚴重的病灶。
- 例：散播性淺表性日光性汗孔角化症 (disseminated superficial actinic porokeratosis) 病人身上出現線狀汗孔角化症 (linear porokeratosis)。
已在分子層次確認的例子
- 第 1 型鑲嵌：
- 表皮鬆解性表皮痣（K1 或 K10）——這些基因的體質性突變造成表皮鬆解性魚鱗病。
- 非表皮鬆解性表皮痣（FGFR3, fibroblast growth factor receptor 3）——體質性 FGFR3 突變造成伴嚴重黑色棘皮症的顱縫早閉 (craniosynostosis) 症候群。
- 第 1 型與第 2 型皆有記載：Darier 病 (ATP2A2)、Hailey–Hailey 病 (ATP2C1)。
- 第 2 型鑲嵌已確認於數種因腫瘤抑制基因缺陷的遺傳性皮膚病：NF1、基底細胞痣症候群 (PTCH1)、PTEN 錯構瘤腫瘤症候群。
功能性 X 染色體鑲嵌
- 所有女性都是功能性鑲嵌者：早期胚胎發育時每個細胞中兩條 X 染色體之一發生隨機、不可逆、穩定遺傳的去活化（lyonization）。
- 但人類 X 染色體上有 15% 的基因逃脫 lyonization，10% 為變異性去活化。
- X 連鎖疾病的異型合子女性，功能性鑲嵌可使皮膚病灶沿 Blaschko 線或呈其他鑲嵌分布型態。
- X 連鎖顯性、男性致死疾病的女性病人：
- 色素失調症 (incontinentia pigmenti)：IKBKG/NEMO
- CHILD 症候群（congenital hemidysplasia with ichthyosiform nevus and limb defects）：NSDHL
- Conradi–Hünermann–Happle 症候群：EBP
- Goltz 症候群：PORCN
- X 連鎖皮膚病的女性「帶因者」：
- 少汗性外胚層發育不良：EDA
- IFAP 症候群（ichthyosis follicularis–atrichia–photophobia）：MBTPS2
- 例外：編碼 steroid sulfatase 的基因逃脫 lyonization，這解釋了為何 X 連鎖隱性魚鱗病的女性帶因者不會出現鑲嵌型皮膚病灶。
圖 55-9：第 2 型節段性 Hailey–Hailey 病。這名 7 歲女孩自嬰兒期起右側腹部、腹股溝與大腿即有反覆起泡病史。
圖 55-10：X 連鎖少汗性外胚層發育不良的女性「帶因者」。