Wiskott–Aldrich 症候群（Wiskott–Aldrich Syndrome）
- 同義詞：Wiskott–Aldrich–Huntley syndrome、eczema–thrombocytopenia–immunodeficiency syndrome。
重點一覽
- X 性聯隱性免疫缺乏疾病，典型三聯症為：異位性樣皮膚炎、因微小血小板低下（microthrombocytopenia）造成的出血傾向、反覆鼻－肺部感染。
- 細菌感染於生命早期發病，之後發展病毒與 P. jirovecii 感染。
- 病人亦有自體免疫疾病與淋巴瘤風險。
疾病定義
- 特徵為反覆化膿性感染、因血小板低下與血小板功能異常造成的出血，以及頑固的濕疹性皮膚炎。
- 完整三聯症僅在少數病人出現；血小板異常是最恆定的特徵。
流行病學
- 多數病人為男孩，但女孩偶因非隨機 X 染色體去活化或輕度突變的同型合子而受影響。
- 歐洲族群發生率約每 250,000 活產男嬰有 1 例；黑人與亞洲人較少見。
致病機轉
- 由 WASP 功能喪失突變造成；WASP 組成性表現於造血細胞系。
- WAS 蛋白（WASP）控制 actin 絲的組裝，該組裝為微囊泡與前血小板形成，以及 T 細胞活化與朝抗原呈現細胞極化所必需。
- WASP 功能喪失突變亦造成單獨的 X 性聯隱性血小板低下；WASP 功能增益突變則可導致 X 性聯先天性嗜中性球低下。
- T 細胞功能異常為 WAS 免疫缺陷的核心，導致細胞媒介與體液反應皆減弱。
- 病人 T 細胞數目雖隨年齡下降，患病嬰兒亦已有 T 細胞（特別是 naive T 細胞）與 B 細胞數目減少，提示淋巴球成熟與胸腺輸出受損是 WAS 免疫缺乏的核心。
- WASP 功能為調節性 T 細胞活化所必需，有助解釋 WAS 的自體免疫表現。
- B 細胞遷移、分化與組織成生殖中心（germinal centers）的缺陷參與 WAS 體液免疫受損；參與抗原捕捉與呈現的 CD21 與 CD35 補體受體表現減少，亦可能促成自體免疫。
- NK 細胞數目雖未減少，但其細胞溶解活性異常。
- 血小板低下源於小而結構異常、半衰期縮短的血小板（部分因脾臟破壞）。
臨床特徵
- 因血小板低下與血小板功能異常自出生即存在，最初臨床徵象通常是皮膚與口腔黏膜的瘀點與瘀斑。
- 常見口腔自發性出血、流鼻血、吐血、黑便、血尿。
- WAS 的皮膚炎典型於出生後數月內發展，符合異位性皮膚炎的診斷標準。
- 臉部、頭皮與屈曲處受影響最嚴重，但病人常有廣泛受累並逐漸苔癬化；偶發展脫屑性皮膚炎。
- 抓破區常有血清血液性結痂與瘀點。
- 續發細菌感染常見，疱疹性濕疹（eczema herpeticum）與傳染性軟疣亦常見。
- 反覆細菌感染始於出生後前 3 個月，與經胎盤傳遞的母親抗體濃度下降同時。
- 這些感染包括外耳炎與中耳炎、肺炎、鼻竇炎、結膜炎、多發性膿瘤、腦膜炎、菌血症。
- 主要病原為有被膜細菌，如 Str. pneumoniae、H. influenza、Neisseria meningitidis。
- 隨年齡增長，對病毒（如單純疱疹）與 P. jirovecii 感染的易感性增加。
自體免疫與惡性腫瘤
- 多數兒童發展至少一種自體免疫疾病，最常為皮膚小血管血管炎（常伴疼痛性水腫）、自體免疫血球低下、關節炎、發炎性腸道疾病、腦血管炎。
- IgE 媒介的疾病如蕁麻疹、食物過敏與氣喘的發生頻率亦增加。
- 未成功接受 HSCT 的病人中約 15% 在平均 10 歲發展淋巴瘤，特別是有自體免疫疾病病史者。
- 以非何杰金氏淋巴瘤為主，最常為瀰漫性大 B 細胞型併淋巴結外與腦部受累（如 AIDS 相關淋巴瘤）。
預後
- 未接受 HSCT 的病人中位存活約 15 年；最常見死因為感染（50%）、出血（25%）、惡性腫瘤（25%）。
實驗室發現與病理
- 最常見異常：持續血小板低下（血小板數 <70 000/mm³）與平均血小板體積低下（<5.0 fl）。
- 亦可有淋巴球低下與嗜酸性球增多。
- 血清 IgM 與 IgG 典型偏低，而 IgA、IgE、IgD 傾向升高。
- 對多醣抗原的抗體反應明顯減弱。
- 延遲型過敏反應皮膚試驗通常無反應；對 mitogens 的反應常降低，尤其較年長病人。
- 單核球與嗜中性球化學趨向亦可能有缺陷。
- 在突變分析之前，可用流式細胞術檢驗或 immunoblot 分析評估周邊血單核細胞的 WASP 表現。
- 循環細胞完全缺乏 WASP 表現者傾向有較嚴重表現型。
鑑別診斷
- 雖有數種其他免疫缺乏症候群兼具濕疹性皮膚炎與感染易感性（見 HIES 鑑別診斷），WAS 通常可由出血傾向與微小血小板低下的實驗室證據區分。
- 注意：ARPC1B（actin-related protein 2/3 complex subunit 1b，與 WASP 交互作用）缺乏有重疊特徵：濕疹性皮膚炎、血小板低下（血小板大小不一）、反覆感染、自體免疫表現、血管炎、結腸炎。
治療
- HSCT 為首選治療：完全嵌合可使血小板數目與功能正常、免疫狀態恢復、皮膚炎清除。
- 接受 HSCT 的患童整體存活率 >90%；>5 歲且使用非親屬捐贈者移植者存活率較低。
- 使用 lentiviral 轉導、WASP 重建的自體 CD34+ 細胞進行基因治療，可使皮膚炎與感染易感性持續緩解，並改善出血傾向與自體免疫，且無使用反轉錄病毒載體時觀察到的高白血病轉化風險。
- 預防性使用抗生素可降低致命感染風險。
- IVIg 治療亦有助預防感染並可能改善皮膚炎。
- 外用皮質類固醇仍是皮膚炎治療主軸。
- 脾臟切除雖可減少反覆嚴重出血病人的出血併發症，但會進一步增加有被膜微生物感染的風險。
- 手術前與威脅生命的出血情況下可給予血小板輸注。
- 自體免疫疾病可使用全身性皮質類固醇、rituximab 與其他免疫抑制劑。
遺傳諮詢
- 對病人的姊妹與其他女性親屬很重要。
- 女性帶因者可藉基因分析，或偵測淋巴球與血小板中異常 X 染色體的選擇性去活化而發現。
- 可藉突變分析進行產前診斷。
圖 60-15：一名 Wiskott–Aldrich 症候群嬰兒的嚴重異位性皮膚炎。此男孩以骨髓移植成功治療，因 T 細胞嵌合其皮膚炎幾乎完全清除。