色素失調症 (Incontinentia Pigmenti)
- 同義詞：Bloch–Sulzberger syndrome。
重點特徵
- X 性聯顯性疾病，皮膚病灶沿 Blaschko 線分布。
- 四個皮膚期：(1) 發炎／水泡期；(2) 疣狀期；(3) 色素增加期；(4) 色素減退／萎縮期。
- 可有其他表皮衍生組織異常：禿髮、甲變形、栓狀或缺牙。
- 可有眼部（約 20–40%）與神經（約 30%）侵犯。
- 由 IKBKG (NEMO) 突變引起。
疾病定義與流行病學
- 多系統疾病，估計出生盛行率 1:140 000，女:男約 20:1。
- 病人可能先就診於新生兒科、神經科、眼科、牙科；但診斷通常靠辨識皮膚表現。
- 病名源自第三期的病理表現「色素失禁 (pigmentary incontinence)」，即真皮內帶色素巨噬細胞 (melanophages)。
- 線狀皮膚病灶反映 X 去活化 (lyonization) 造成的功能性鑲嵌。
歷史
- Garrod 可能於 1906 年首次描述；但 Bloch 1926 年「未曾報告的色素疾病」與 2 年後 Sulzberger 的報告成為病名來源。
- 2000 年國際 IP 聯盟確立本病由 IKBKG 突變造成，該基因編碼 inhibitor of nuclear factor κB kinase regulatory subunit γ，又稱 NEMO (NF-κB essential modulator)。
遺傳學
- X 性聯顯性，男嬰通常產前致死；致病基因 IKBKG 位於 Xq28。
- 約 80% 病人帶有 exon 4–10 的共同大片段缺失，多在父系減數分裂（男性配子生成）時產生。
- 偶見男性有典型 IP，歸因於 Klinefelter syndrome（約占男性病人 10%）或 half-chromatid／受精後 NEMO 突變造成的基因體鑲嵌；後者皮膚病灶分布可能相對侷限。
- 已建立大型基因生物資料庫以促進 IP 研究。
致病機轉
- NEMO 蛋白是活化 NF-κB 的 kinase 之次單元；NF-κB 為保護細胞免於 TNF-α 誘發凋亡的轉錄因子。
- 截斷型 NEMO 蛋白伴有線性泛素化 (linear ubiquitination) 缺陷。
- IP 屬「促細胞凋亡狀態」的概念可解釋：男性致死、表皮細胞破壞、表現突變 X 染色體的細胞被表現正常 allele 的細胞漸進取代。
- 一報告中，母親有典型 IP 的活產男嬰因致命的造血與免疫障礙在出生數小時後死亡。
- 較輕的 hypomorphic NEMO 突變在男孩造成少汗性表皮發育不良併免疫缺陷 (hypohidrotic ectodermal dysplasia with immune deficiency, HED-ID)，其母親常有相對輕微的 IP 表現。
臨床表現
- 典型在健康女嬰生後數週至數月出現線狀紅斑與水泡（第一期）。
- 水泡性病灶最常見於四肢與頭皮，軀幹常見，顏面罕見；數日至數週內消退。
- 之後常被第二期疣狀線狀斑塊取代，好發四肢，通常在嬰兒期後期消失。
- 接著出現第三期網狀灰棕色色素增加的條紋與漩渦，好發軀幹與間擦部位；邊緣呈扇貝狀，被認為反映正常角質細胞長入受影響皮膚。
- 第三期的特徵性皮膚鏡表現：呈線狀排列的灰棕色點。
- 發炎序列有時在嬰兒後期或兒童期於色素區內復發，並伴隨間發的發燒性疾病。
- 青春期後偶出現肢端角化性結節（含甲下病灶）。
- 色素增加條紋通常在青春期前後褪去，少數石板灰色素區可終身持續。
- 第四期：青春期起，四肢後側（尤其小腿）出現缺乏毛髮與汗腺的線狀色素減退帶，可能是成年期唯一的病徵。
- 各期可缺少或互相重疊。
病理
- 早期發炎期：嗜異白血球性海綿樣變 (eosinophilic spongiosis) 與散在的異常角化角質細胞。
- 疣狀病灶：表皮棘層增厚 (acanthotic)、過度角化，並有異常角化病灶。
- 第三期：色素失禁，基底層角質細胞不等程度空泡化。
- 第四期：表皮變薄、真皮缺乏附屬器。
鑑別診斷
- 新生兒 IP 與感染性疾病（帶狀疹、水痘、單純疹病毒感染）的區分：孩童一般狀況良好、皮膚病灶具特徵性排列。
- 新生兒 IP 常有周邊嗜異白血球增多與白血球增多；組織學檢查可確診。
- 色素鑲嵌造成的 Blaschko 線狀色素增加／減退：無前導發炎期、色素增加位於表皮、附屬器典型正常。
治療與追蹤
- 生命早期最重要的照護：基線與長期的眼科（尤其嬰兒期）與神經學評估。
- 有視網膜血管病變者，及時雷射治療可降低視力後遺症機率。
- 有神經症狀的嬰兒需做 MRI 與腦波；歐洲共識指引另建議無神經表現的兒童在約 2 歲時做腦部 MRI。
- 建議 2–3 歲進行初次牙科評估，之後依需要由專科介入。
- 應檢查母親是否有細微的萎縮性條紋（通常在小腿最明顯）；基因檢測有助家庭計畫。
- 已有罕見由鑲嵌型父親傳給女兒的病例報告。
圖 62-5：色素失調症——A 第一期，新生兒的線狀紅斑與水泡；B 第二期（疣狀）與第三期（色素增加），注意腳趾的角化性病灶；C 幼女腋下的第三期殘留病灶，色素條紋的扇貝狀邊緣被認為反映正常角質細胞長入凋亡區域；D 青少女腿部的過度角化性結節；E 第四期（萎縮與色素減退），注意小腿條紋內無毛髮。
表 62-4：帶 NEMO 突變的女孩與男孩的表現（HED-ID：少汗性表皮發育不良併免疫缺陷；IP：色素失調症）。