色素失調症（Incontinentia Pigmenti）
同義詞：▪ Bloch–Sulzberger syndrome
重點特徵（Key features）
一種 X 染色體連鎖顯性疾病，其皮膚病灶沿 Blaschko 線分布
四個皮膚期別：(1) 發炎／水疱期；(2) 疣狀期；(3)
色素沉著期；以及 (4) 色素減少／萎縮期
可能出現其他外胚層異常，例如落髮、指甲失養、釘狀齒或缺牙
亦可能有眼部（約 20–40%）與神經學（約 30%）的
侵犯
由 IKBKG（NEMO）的突變所引起
緒論（Introduction）
色素失調症（incontinentia pigmenti, IP）是一種多系統疾病，估計出生盛行率為 1 : 140 000，女性與男性比約為 20 : 1。病人可能就診於新生兒科、神經科、眼科或牙科醫師，也可能就診於皮膚科醫師。然而，診斷通常仰賴對皮膚表現的辨識17b。此病名源自於疾病第三期的病理發現 — 色素失禁（pigmentary incontinence），即真皮內的噬黑色素細胞（melanophages）。線狀皮膚病灶反映的是繼發於 X 染色體去活化（lyonization）的功能性鑲嵌現象。
歷史（History）
雖然 Garrod 可能於 1906 年最早描述了 IP，但被冠以人名紀念的是 Bloch 於 1926 年關於一種「先前未曾報告的色素疾病」的報告，以及 2 年後 Sulzberger 的報告。2000 年，International Incontinentia Pigmenti Consortium 確立 IP 是由 IKBKG 的突變所引起；該基因編碼 inhibitor of nuclear factor κB kinase regulatory subunit γ，亦稱為 NEMO（NF-κB essential modulator）。
遺傳學（Genetics）
IP 是一種 X 染色體連鎖顯性疾病，在男孩通常於產前即為致死，由位於 Xq28 的 IKBKG 突變所引起。約 80% 的病人具有一個常見的 exons 4–10 大片段缺失，此缺失傾向於在父系減數分裂（男性配子生成）期間發生。男孩偶爾出現臨床上典型的 IP，可歸因於 Klinefelter syndrome（約占男性病人的 10%），或歸因於半染色分體或合子後 NEMO 突變所致的基因體鑲嵌現象（表 62.4）。在後者這類病人中，
皮膚病灶的分布可能相對局限。已建立一個大型基因生物資料庫以促進 IP 的研究19a。
致病機轉（Pathogenesis）
NEMO 蛋白是一種激酶的次單元，該激酶可活化 NF-κB — 一種可防範 TNF-α 誘發之細胞凋亡的轉錄因子（圖 62.4）。已有描述指出，線性泛素化（linear ubiquitination）缺陷與截短的 NEMO 蛋白有關19b。將 IP 視為一種促細胞凋亡狀態的概念，可解釋男性致死性、表皮細胞的破壞，以及表現突變型 X 染色體的細胞逐漸被表現正常對偶基因的細胞所取代。在一份報告中，一名母親患有典型 IP 的活產男嬰，在出生數小時後因致死性造血與免疫學障礙而死亡。較輕微的低效型（hypomorphic）NEMO 突變則導致男孩罹患少汗性外胚層發育不良合併免疫缺乏（hypohidrotic ectodermal dysplasia with immune deficiency, HED-ID），這些男孩的母親常具有相對細微的 IP 特徵（見表 62.4 與第 63 章）。
臨床特徵（Clinical features）
IP 典型上在其他方面健康的女嬰於出生後最初數週至數月間，以線狀紅斑與水疱（第 1 期）表現（見圖 34.13）。水疱大疱性病灶最常見於四肢與頭皮，於軀幹常見，而臉部罕見（圖 62.5A）。這些病灶在數日至數週內消退，並常被偏好出現於四肢的疣狀線狀斑塊（第 2 期）所取代（圖 62.5B），且通常在嬰兒期較晚時消失。接著出現網狀灰褐色色素沉著的條紋與渦紋（第 3 期），好發於軀幹與間擦部位，其扇貝狀邊緣被認為反映了正常角質形成細胞向受影響皮膚內生長（圖 62.5B, C）。呈線狀排列的灰褐色點狀構造，是第 3 期 IP 具特徵性的皮膚鏡（dermoscopic）發現。此發炎序列有時會在嬰兒期較晚或兒童期於色素沉著區域內復發，並伴隨間發性的發熱性疾病。此外，肢端角化性結節（包括甲下病灶）偶爾在青春期後出現（圖 62.5D）。色素沉著條紋傾向於在青春期時褪去，但少數石板灰色的色素沉著區域可能終生持續存在。自青春期起，缺乏毛髮與汗腺的線狀色素減少帶（第 4 期）出現於四肢後側（尤其是小腿肚；圖 62.5E），並可能是成年期唯一的疾病表徵。IP 的個別期別可能缺如或彼此重疊。此疾病的皮膚外表現列於表 62.5。
病理學（Pathology）
IP 的早期發炎期呈現嗜酸性球性海綿樣水腫（eosinophilic spongiosis）與散在的角化不良角質形成細胞。疣狀病灶的表皮呈棘層肥厚（acanthotic），並伴有過度角化與
角化不良灶。第 3 期可見色素失禁以及基底層角質形成細胞程度不一的空泡化，而第 4 期的特徵則為表皮變薄與真皮內缺乏附屬器。
鑑別診斷（Differential diagnosis）
新生兒 IP 通常可藉由孩童的良好一般狀況與皮膚病灶的特徵性分布模式，與感染性疾病（例如帶狀疱疹、水痘、單純疱疹病毒感染）區分。IP 新生兒常見週邊嗜酸性球增多與白血球增多，且組織學檢查可確立診斷。在因色素性鑲嵌現象（pigmentary mosaicism）所致的 Blaschko 線狀色素沉著或減少中，並無先行的發炎期，色素沉著位於表皮，且附屬器通常正常。
治療（Treatment）
基準點與縱貫性的眼科（尤其在嬰兒期）與神經學評估，是 IP 生命早期處置中最重要的面向17b。對於視網膜血管病變的病人，及時的雷射治療可降低視覺後遺症的可能性23a。對有神經學症狀的嬰兒應進行 MRI 與腦電圖檢查；歐洲共識指引亦建議對無神經學表現的兒童在約 2 歲時進行腦部 MRI17b。建議在 2-3 歲時進行初次牙科評估，並依需要由專科醫師進行進一步介入。應檢查母親是否有細微的萎縮性條紋（通常在小腿肚最為明顯），基因檢測則有助於家庭計畫。已有罕見由鑲嵌型父親傳給女兒的病例報告23b。
圖 62-3：可沿 Blaschko 線分布的疾病。這些疾病大多如圖 62.2A-E 所示呈窄帶狀出現；然而，以斜體標示者通常具有如圖 62.2G 所示、具四邊形形狀的節段型模式，其中包含沿 Blaschko 線分布的寬帶。
Fig. 62.3 Conditions that can follow the lines of Blaschko. Most of these conditions occur in narrow bands as shown in Fig. 62.2A-E. However, those in italics typically have the segmental pattern with quadrilateral shapes shown in Fig. 62.2G, which includes broad bands along the lines of Blaschko.
圖 62-4：NEMO 的功能。在色素失調症中，NEMO（NF-κB essential modulator；亦稱為 IKBKG [inhibitor of nuclear factor κB kinase regulatory subunit γ]）的缺乏導致無法活化 NF-κB，而 NF-κB 正常時可防範腫瘤壞死因子（TNF）誘發的細胞凋亡。
Fig. 62.4 Function of NEMO. In incontinentia pigmenti, lack of NEMO (NF-κB essential modulator; also known as IKBKG [inhibitor of nuclear factor κB kinase regulatory subunit γ]) results in failure to activate NF-κB, which normally protects against tumor necrosis factor (TNF)-induced apoptosis.
圖 62-5：色素失調症。A 新生兒的第 1 期，可見紅斑與水疱的條紋。B 第 2 期（疣狀）與第 3 期（色素沉著）。注意腳趾上的角化性病灶 (B)。C 一名年幼女孩腋窩殘留的第 3 期侵犯；色素沉著條紋的扇貝狀邊緣被認為反映正常角質形成細胞向細胞凋亡區域內生長。D 一名青少女腿部的過度角化性結節。E 第 4 期（萎縮與色素減少）；注意小腿肚條紋內毛髮的缺如。A，由 Robert A. Silverman, MD 提供；B, E，由 Celia Moss, MBBS, MA, DM 提供。
Fig. 62.5 Incontinentia pigmenti.A Stage 1 with streaks of erythema and vesicles in a neonate. B Stages 2 (verrucous) and 3 (hyperpigmented). Note the keratotic lesions on the toes (B). C Residual stage 3 involvement in the axilla of a young girl. The scalloped edges of the hyperpigmented streaks are thought to reflect growth of normal keratinocytes into areas of apoptosis. D Hyperkeratotic nodules on the leg of a teenage girl. E Stage 4 (atrophic and hypopigmented). Note absence of hairs within the streaks on the calf. A, Courtesy Robert A. Silverman, MD; B, E, Courtesy Celia Moss, MBBS, MA, DM.
表 62-4：帶有 NEMO 突變之女孩與男孩的表現。HED-ED，少汗性外胚層發育不良合併免疫缺乏；IP，色素失調症；NA，不適用；IKBKG，inhibitor of nuclear factor κB kinase regulatory subunit γ。
Table 62.4 Findings in girls and boys with NEMO mutations. HED-ED, hypohidrotic ectodermal dysplasia with immune deficiency; IP, incontinentia pigmenti; NA, not applicable; IKBKG, inhibitor of nuclear factor κB kinase regulatory subunit γ.
表 62-5：色素失調症的其他表現。
Table 62.5 Additional manifestations of incontinentia pigmenti.